rekommendationer om postoperativ behandling dr Gabriella Palmer, Stockholm.

Handläggning av appendixtumörer Appendixtumörer är en sällsynt och svårklassificerad grupp av tumörer. Trots detta är det ändå inte helt ovanligt fynd vid en akut eller elektiv operation. Alternativt som ett överraskningsfynd vid undersökning med DT. Ämnet var föremål för ett mer än välbesökt symposium under Kirurgveckan i Karlstad där platserna inte räckte till för alla intresserade åhörare. För att fler kollegor ska få en aktuell uppdatering följer här ett referat från symposiet av Catarina Tiselius, kirurgkliniken Västerås sjukhus. CATARINA TISELIUS catarina.tiselius@ltv.se Västerås Appendektomi är ofta den första operation som man lär sig utföra som ung kirurg. Det kan vara en mycket enkel operation, men i vissa fall kan den sammantagna bilden vara komplex och man kan ställas inför svåra och viktiga avväganden vid upptäckt av en oklar tumörförändring i appendix. Den här artikeln ämnar bringa lite klarhet i, och ge stöd för hur man både i en akut och elektiv situation, kan handlägga dessa tumörer på ett adekvat sätt. Utgångspunkten för rekommendationerna är de synpunkter som framfördes på mötet i Karlstad. Deltagande kollegor vid symposiet var dr Alkwin Wanders, Uppsala, för genomgång av histologin, dr Ingvar Syk, Malmö, för råd om preoperativ utredning och dr Helgi Birgisson, Uppsala, för riktlinjer angående peroperativ handläggning och till sist för rekommendationer om postoperativ behandling dr Gabriella Palmer, Stockholm. Ovanlig tumörtyp Till skillnad från appendicit med en livstidsincidens på sju procent så är olika typer av tumörer i appendix ovanliga, med en incidens på ca en procent av alla appendektomier 1,2. Cirka 50 procent av dessa utgörs av carcinoider 1,3 och andelen adenocarcinom är 0,08-0,2 procent av alla appendektomier enligt äldre studier 4. Med ökande ålder på patienten ökar risken för att det rör sig om en malign förändring. Klassificering Histologiskt så kan de, enligt WHO:s klassificering, delas in i epiteliala och mesenchymala appendix tumörer samt lymfom. Epiteliala neoplasier inbegriper adenom, olika typer av carcinom och carcinoider (Fig. 1 5 ). Det finns oklarheter både i klassificeringen och handläggningen av dessa tumörer. Detta beror dels på att tumörerna är sällsynta och att det därmed finns relativt få studier publicerade. Dessutom beror det också på det växtsätt som vissa av dessa tumörer har, fr.a. de mucinösa typerna 6. Emedan adenocarcinom i magtarmkanalen sprider sig via lymfbanor och kärl, kan vissa till synes väldifferentierade appendixtumörer, som inte går att skilja ifrån adenom, sprida sig via perforation av tumören, med spridning av mucinproducerande epitelceller och slem ut i fri bukhåla som konsekvens. Symtom Många av dessa patienter insjuknar med appendicitliknande symtom. Andra upptäcks på grund av en palpabel resistens i höger fossa. Hos ytterligare en grupp upptäcks en cystliknande förändring (mucocele) 304 SVENSK KIRURGI VOLYM 72 NR 6 2014

en passant preoperativt på röntgen alternativt peroperativt. Patienter med maligna tumörer är i genomsnitt äldre och har i större utsträckning symtom 7. Vid spridning av tumörväxt till bukhålan kan ett ökat bukomfång och tyngdkänsla vara ett första symtom. Preoperativ utredning Förstahandsval i en preoperativ utredning är DT buk. Ultraljud är användarberoende och används inte i lika stor utsträckning. De röntgenologiska fynd som kan inge misstanke på tumörväxt är om appendix är cystiskt omvandlad; ett så kallat mucocele (Fig. 2). Genesen är då ofta benign. Är appendix förtjockad och det samtidigt finns ascites i buken, omentförtjockning och tumörväxt i eller utanpå levern, så kallad liver scallopping, tyder detta på avancerad sjukdom (Fig. 3). Vid oklarheter och diffusa förändringar bör man gå vidare med DT kolon eller koloskopi. Man får inte låta sig luras av en normal koloskopi då basen av appendix kan vara frisk trots malignitet i appendix. Koloskopi med biopsitagning får man således betrakta som en undersökning för att utesluta cekaltumör, men undersökningen kan förstås inte utesluta sjukdom i appendix. En cystisk tumör i appendix kan misstolkas som appendicit med abscess. Om då perkutant dränage WHO histological classification of tumors of the appendix Epithelial tumours Adenoma Tubular Villous Tubulovillous Serrated Carcinoma Adenocarcinoma Mucinous adenocarcinoma Signet-ring cell carcinoma Small cell carcinoma Unidentified carcinoma Carcinoid (well diff. endocrine neoplasm) EC-cell, serotonin-prod. neoplasm L-cell, glucagon-like peptide and PP/PYY producing tumour Tubular carcinoid Goblet cell carcinoid (mucinous carcinoid) Mixed carcinoid-adenocarcinoma Figur 1. WHO klassificering av appendixtumörer. ger utbyte av serös vätska eller slem så får man omvärdera diagnosen och utreda patienten vidare enligt ovan. Labprover kan ge stöd för malign genes om patienten har anemi. Misstänker man neuroendokrin tumör (NET) får man komplettera labprover med Chromogranin A, B och 5-HIA. Tumörmarkörer kan också bidra till att driva diagnostiken vidare och de som är aktuella är: CEA, CA 19-9 och CA 125. I vissa fall kan även CA 72-4 och CA 15-3 inkluderas. Dessa tumörmarkörer används även Non-epithelial tumours Neuroma Lipoma Leiomyoma Gastrointestinal stromal tumour Leiomyosarcoma Kaposi sarcoma Malignant lymphoma Secondary tumours Hyperplastic (metaplastic) polyp vid uppföljning efter operation för att upptäcka recidiv. Peroperativ handläggning Inte så sällan hittar man en konstig appendix vid en akut eller elektiv operation. Dr Brendan Moran et. al. 8 har skrivit en utmärkt review-artikel om hur man kan handlägga peroperativa fynd av appendixtumör och jag hänvisar direkt till denna artikel för mer detaljerad information (Fig. 4). En ileocekalresektion jämfört med en högersidig hemikolektomi är dock att föredra om inte PAD är känt. Figur 2. Röntgenologiskt fynd av mucocele appendix höger fossa. Figur 3. Röntgenologiska fynd vid Pseudomyxoma Peritonei med bland annat så kallad liver scalloping. SVENSK KIRURGI VOLYM 72 NR 6 2014 305

Dr Helgi Birgisson beskrev peroperativ handläggning vid tre olika typfall: 1. Om man påträffar en tumör i appendix utan perforation eller serosagenombrott så räcker det med att göra en appendektomi, eller ileocekalresektion om tumören växer över på cekum (Fig. 5). 2. Om det finns tecken till perforation eller slem i buken behöver man noga gå igenom bukens alla fyra kvadranter, för att se om det finns tecken till ytterligare tumörväxt. Om man inte hittar några ytterligare förändringar kan man göra appendektomi eller ileocekalresektion, som i första exemplet. 3. Om det finns tecken till spridd sjukdom i form av carcinos i bukhålan (Fig. 6) så är det viktigt att ta biopsi för PAD samt dokumentera utbredningen. Man kan med fördel använda sig av Peritoneal Cancer Index (PCI)-score (Fig. 7). Om ingreppet görs laparoskopiskt är det mest optimalt att sätta portarna i medellinjen, med tanke på risk för portmetastasering. Det är också viktigt att bläddra igenom tunntarmen för att se hur mycket frisk tunntarm som patienten har. Är kvarvarande frisk tunntarmslängd mer än 1,5 2 meter kan patienten bli föremål för kurativ kirurgi. Man ska inte göra en högersidig hemikolektomi med central ligatur då detta nästintill omöjliggör efterföljande kurativt syftande kirurgi med peritonealektomi och HIPEC (Hypertherm Intraperitoneal Chemotherapy) -behandling på grund av tumörinväxt på råa sårytor. Flera studier har dessutom kunnat visa att överlevnaden inte förlängs med en högersidig hemikolektomi jämfört med en appendektomi 9,10,11. PAD Det är viktigt att man skickar alla appendixpreparat ouppklippta för analys, då det annars kan vara svårt för patologen att bedöma tumörutbredning. För att få en klarare bild kan man av patologen be att få utförlig information. Tumör upptäcks vid kirurgi Tumör < 2 cm Appendixbas och mesoappendix fria Synlig perforation Synlig mucinös ascites Appendektomi om möjligt Annars vävnadsbiopsi Periotoneallavage Analys av tumörmarkörer DT buk Kontakt med specialistcentra Koloskopi Ileocekalresektion/ *Högersidig hemikolektomi Ileocekalresektion/ *Högersidig hemikolektomi Appendektomi Appendektomi *Om PAD känt Figur 4. Algoritm vid peroperativ upptäckt av tumör i appendix. Modifierad ifrån Moran et. al 8. Fig 5. Peroperativt fynd av LAMN. Patienten opererades med ileocekalresektion. 306 SVENSK KIRURGI VOLYM 72 NR 6 2014

Foto: Wilhelm Graf Figur 6. Peritoneal carcinos. - Är hela appendix analyserad? Är den inte det så kan små cancerhärdar missas. - Finns radikalitet mot cekum? - Finns det mucin och/eller epitelceller i resektionsranden eller utanför preparatet? - Finns perforation av tumören eller på annan plats i preparatet? - Vilken storlek har tumören? Epiteliala appendixtumörer inbegriper allt ifrån benigna adenom, som om de är begränsade till appendix har en utmärkt prognos, till tumörer som när de perforerat ut i bukhålan ger ett långdraget sjukdomsförlopp till de högmaligna adenocarcinomen där patienterna endast har några månaders överlevnad 12. Mucinös appendixneoplasm PMP Det är framför allt de mucinösa appendixtumörerna som har olika klassificeringssystem. Svensk förening för patologi har skrivit rekommendationer för bedömning och klassificering (KVAST dokument) 13. WHO delar in dessa tumörer i adenom, lågmaligna mucinösa appendixneoplasier (LAMN) och adenocarcinom. Förenklat sagt har man föreslagit att klassificera högt differentierade (låggradig dysplasi) slembildande tumörer som inte uppfyller de strikta kriterierna för ett adenom som LAMN 14. Allt fler studier pekar på att det är dessa tumörer som kan ge upphov till pseudomyxoma peritonei (PMP) 15. PMP är en sällsynt sjukdom med incidens på en två/milj invånare. Sjukdomen karaktäriseras bland annat av rikligt med mucinös ascites i buken, omentförtjockning och tumörväxt utanpå lever och mjälte. Hos kvinnor är ofta båda ovarierna cystiskt tumöromvandlade vid peroperativ upptäckt, vilket har gjort att man tidigare haft uppfattningen att PMP har ett gynekologiskt ursprung 16. Enligt WHO delas dessa tumörer histo logiskt in i hög- och lågdifferentierade typer, men även här finns 1 2 3 8 0 7 6 4 5 Peritoneal Cancer Index Regions Lesion size 0 Central 1 Right upper 2 Epigastrium 3 Left upper 4 Left flank 5 Left lower 6 Pelvis 7 Right lower 8 Right flank 9 Upper jejunum 10 Lower jejunum 11 Upper ileum 12 Lower ileumn PCI olika klassificeringssystem. Prognosen hos dessa patienter är generellt sett ofta bättre än hos patienter med vanlig peritoneal carcinos. Mucinösa adenocarcinom i appendix definieras av att de har ett tydligt invasivt växtsätt med tumörväxt genom lamina muscularis mucosa och morfologiskt över 50 procent mucin. Då det finns en ökad risk för synkrona tumörer 17 behöver man komplettera utredningen med koloskopi vid fynd av malignitet i appendix. Postoperativ behandling Om PAD visar att det rör sig om en lågmalign mucinös appendixneoplasm (LAMN), radikalt opererad, utan slem och epitelceller utanför appendix kan man betrakta patienten som färdigbehandlad efter en appendektomi. Skulle PAD visa perforation, icke-radikalitet, slem och epitelceller utanför appendix bör man ta kontakt med ett specialistcentra (se nedan) för att diskutera uppföljning och eventuell ytterligare behandling. Det är inte självklart att patienten skall reopereras då studier visar att LAMN även kan följas med röntgen och tumörmarkörer under ett antal år 18. Visar PAD NET får man ta kontakt med endokrinkirurg och endokrinonkologiskt centra för vidare handläggning. 12 11 Lesion size score LS 0 No tumor seen LS 1 Tumor up to 0,5 cm LS 2 Tumor up to 5,0 cm LS 3 Tumor >5,0 cm or confluence Figur 7. Peritonealt Cancer Index används för att beräkna sannolikhet för att patienten kan genomgå cytoreduktiv kirurgi. Poängen blir en summering av utbredningen av implantationsmetastaser. Ref. Sugarbaker, Cancer Therapeutics, 1998. 9 10 SVENSK KIRURGI VOLYM 72 NR 6 2014 307

Patienter med peritoneal spridning Patienter med peritoneal spridning av tumör i buken kan remitteras till specialistcentra för bedömning och ställningstagande till kompletterande operation och HIPEC-behandling. Det finns fyra specialistcentra i Sverige som handlägger patienter i behov av cytoreduktiv kirurgi med HIPEC, och det är: Uppsala, Stockholm (KS), Göteborg och Malmö. Dessa centra ställer även gärna upp med råd kring handläggning, och om man behöver hjälp med eftergranskning av röntgenbilder eller PAD. Take home message 1. Vid appendektomi eller ileocekalresektion och fynd av appendixtumör ska operatören inte klippa upp appendixdelen av preparatet det försvårar patologens bedömning betydligt. 2. Vid fynd av appendixtumör och tecken på carcinos och/ eller slemsjöar i buken operera inte med högersidig hemikolektomi med centrala kärlligaturer! Kan omöjliggöra senare radikal kirurgi med HIPEC. 3. Om det finns oklarheter kring PAD-utlåtandet, begär att få en eftergranskning enligt ovan. Referenser 1. Socialstyrelsens databas. 2. Appendiceal tumors: retrospective clinicopathologic analysis of appendiceal tumors from 7,970 appendectomies. Connor SJ1, Hanna GB, Frizelle FA. Dis Colon Rectum. 1998 n;41(1):75-80. 3. Carcinoid tumour of the appendix. Goede AC, Caplin ME, Winslet MC. Br J Surg. 2003 Nov;90(11):1317-22. Review. 4. Malignant neoplasms of the appendix. O'Donnell ME1, Badger SA, Beattie GC, Carson J, Garstin WI. Int J Colorectal Dis. 2007 Oct;22(10):1239-48. 5. http://www.iarc.fr/en/publications/pdfsonline/pat-gen/bb2/bb2-chap5.pdf 6. Appendiceal mucinous neoplasms: controversial issues. Misdraji J. Arch Pathol Lab Med. 2010 Jun;134(6):864-70. doi: 10.1043/1543-2165-134.6.864. Review. 7. Surgical management of primary appendiceal malignancy. Whitfield CG1, Amin SN, Garner JP. Colorectal Dis. 2012 Dec;14(12):1507-11. doi: 10.1111/j.1463-1318.2012.03052.x. 8. Management of an unexpected appendiceal neoplasm. Murphy EM1, Farquharson SM, Moran BJ. Br J Surg. 2006 Jul;93(7):783-92. 9. Right hemicolectomy does not confer a survival advantage in patients with mucinous carcinoma of the appendix and peritoneal seeding. González-Moreno S, Sugarbaker PH. Br J Surg. 2004 Mar;91(3):304-11. 10. Right hemicolectomy is not routinely indicated in pseudomyxoma peritonei. Foster JM, Gupta PK, Carreau JH, Grotz TE, Blas JV, Gatalica Z, Nath S, Loggie BW. Am Surg. 2012 Feb;78(2):171-7. 11. Right hemicolectomy for mucinous adenocarcinoma of the appendix: just right or too much? Turaga KK, Pappas S, Gamblin TC. Ann Surg Oncol. 2013 Apr;20(4):1063-7. doi: 10.1245/s10434-012-2783-7. 12. Importance of histologic subtype in the staging of appendiceal tumors. Turaga KK1, Pappas SG, Gamblin T. Ann Surg Oncol. 2012 May;19(5):1379-85. doi: 10.1245/s10434-012-2238-1. 13. http://svfp.se/files/docs/kvast/gastrointestinal_patologi/appendix%20 130323%20ny.pdf 14. Appendiceal mucinous neoplasms: a clinicopathologic analysis of 107 cases. Misdraji J, Yantiss RK, Graeme-Cook FM, Balis UJ, Young RH. Am J Surg Pathol. 2003 Aug;27(8):1089-103. 15. Appendiceal neoplasms and pseudomyxoma peritonei: a population based study. Smeenk RM, van Velthuysen ML, Verwaal VJ, Zoetmulder FA. Eur J Surg Oncol. 2008 Feb;34(2):196-201. 16. Pathologic diagnosis, origin, and natural history of pseudomyxoma peritonei. Buell-Gutbrod R1, Gwin K. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2013:221-5. doi: 10.1200/EdBook_AM.2013.33.221. 17. Four percent of patients undergoing colorectal cancer surgery may have synchronous appendiceal neoplasia. Khan MN, Moran BJ. Dis Colon Rectum. 2007 Nov;50(11):1856-9. 18. Classification of and cytoreductive surgery for low-grade appendiceal mucinous neoplasms. McDonald JR1, O'Dwyer ST, Rout S, Chakrabarty B, Sikand K, Fulford PE, Wilson MS, Renehan AG. Br J Surg. 2012 Jul;99(7):987-92. doi: 10.1002/ bjs.8739. Epub 2012 Apr 20. 308 SVENSK KIRURGI VOLYM 72 NR 6 2014