Gastrointestinala stromacellstumörer (GIST)

Transkript

1 Page 1 of 6 Startsidan Gastrointestinala stromacellstumörer (GIST) Behandling med tyrosinkinashämmare har på senare år förbättrat överlevnaden för patienter med GIST. Jan Åhlén och Harald Blegen har ett av Nordens största material av GIST och ger oss här en överblick över utredning och behandling av denna sällsynta tumörsjukdom. Intresset för GIST har ökat på senare år, mycket tack vare upptäckten av mutationer i KIT- och PDGFRAgenerna samt de goda behandlingsresultaten med tyrosinkinashämmaren Imatinib (Glivec ). I GIST är KITgenen konstant påslagen och utvecklingen av Imatinib, som är en specifik hämmare av tyrosinkinas-receptorn i KIT har dramatiskt förbättrat överlevnaden hos patienter med avancerad GIST. Kirurgi har dock fortfarande en central roll vid behandling. Bakgrund GIST tillhör gruppen mjukdelssarkom och är den vanligaste mesenkymala tumören i buken. GIST är trots detta en sällsynt tumör med en incidens på ungefär 15 fall per en miljoner inv/år (Nilsson et. al.). De utgår från magtarmkanalens pacemakerceller, interstitial cells of Cajal. Dessa celler fungerar normalt som koordinatorer för peristaltiska rörelser i det komplexa cellulära nätverket mellan autonoma nerver och glatt muskulatur. GIST förkommer därför i hela magtarmkanalen från esophagus till rektum och den vanligaste lokalisationen är ventrikeln (60 %) följt av tunntarmen (30 %). Medianålder för diagnos är cirka 60 år, men de förekommer i alla åldrar. GIST bland barn har på sista tiden tilldragit sig ett visst intresse då de tycks ha ett annat förlopp och bättre prognos än hos vuxna. Det har också beskrivits ett samband med neurofibromatos och familjära former har rapporterats. GIST har historiskt sett haft en dålig prognos där kirurgi har varit den enda egentliga behandlingsformen. Med kirurgin har man inte kommit upp i en femårsöverlevnad på mycket mer än 50 procent totalt och bara strax över 30 procent hos högriskpatienter. Malignitetsgraden har morfologiskt varit svårbedömd vid GIST och därför används idag en riskgradering, där man istället för en morfologisk bedömning delat upp patienterna efter risk baserat på storlek och mitosfrekvens (Tabell 1). Ett observandum är att alla tumörer, oberoende av storlek men med en mitosfrekvens >10 mitoser/50 synfält (HPF) tillhör högriskgruppen och de med sex tio mitoser/50 HPF tillhör gruppen med intermediär eller hög risk. Det gör att det är i det närmaste omöjligt att preoperativt med säkerhet avgöra malignitetsgraden hos en specifik tumör även om det är liten risk att en liten tumör har hög mitosfrekvens. GIST i ventrikelvägg.

2 Page 2 of 6 GIST i ventrikelväggen med nekrotiska partier. Utredning Vid GIST söker patienten vanligen för en palpabel knöl eller för GI-blödning. Patienter som söker för att hon eller han känt en knöl är oftast relativt opåverkade och utan så mycket andra symptom trots ibland mycket stora tumörer. Buksmärtor ses bara hos knappt hälften av patienterna. Denna brist på symptom anses vara huvudorsaken till att tumörerna i många fall är mycket stora vid diagnos. Gastrointestinal blödning relaterad till GIST leder vanligen till tidigare diagnos och därmed är dessa tumörer oftast mindre. Patienterna kan även söka för andra sekundära symptom beroende på läge av tumören. Vid misstanke om GIST bör patienten utredas dels med syfte att säkerställa diagnosen och dels för att ge bästa möjliga kartläggning av läge och förhållande till andra organ och strukturer. GIST kan liksom andra sarkom i buken lätt förväxlas med till exempel lymfom, schwannom och andra benigna tumörer. Det finns därför i de flesta fall ett behov av att säkerställa eller förkasta diagnosen. Cytologi från finnål är förstahandsval. Det finns inga data på risken för seeding vid GIST, men för att minimera risken bör transabdominell väg om möjligt undvikas. Dessutom bör inget annat än finnålsbiopsi användas. I de fall där finnål inte ger tillräcklig information och det har avgörande betydelse för den fortsatta handläggningen kan mellannålsbiopsi bli aktuell. Öppen biopsi däremot är detsamma som intralesionell kirurgi och sprider obönhörligt ett stort antal celler i bukhålan och skall därför aldrig utföras annat än som sista hands val för diagnostik på patienter med primärt spridd icke resektabel sjukdom. Vid tumörer i ventrikeln kan endoskopiskt ultraljud rekommenderas, vilket ger möjligheten till finnålsbiopsi utan att passera fri bukhåla. Dessutom tycks ultraljud vara diagnostiskt i sig då det kan bedöma från vilket lager i ventrikelväggen tumören utgår. Tabell 1. Riskgradering av GIST (Fletcher et. Al.) Risk Storlek Mitosfrekvens / 50 HPF Hög risk Intermediär risk Oberoende av storlek >10 cm >5 cm 5-10 cm <5 cm >10 mitoser Oberoende av mitosfrekv >5 mitoser <5 mitoser 6-10 mitoser Låg 2-5 cm <5 mitoser Mycket låg Storlek <2 cm <5 mitoser I de fall där resultatet från cytologi inte skulle påverka kirurgin och resektionen inte skulle ge patienten något handikapp, kan man ge avkall på den preoperativa diagnostiken. Man skall dock komma ihåg att ett lymfom inte skall opereras, att en benign tumör ska opereras utan stora marginaler och om ett schwannom opereras på det sätt som en GIST bör göras, kan det ge patienten irreversibla nervskador. Om å andra sidan en GIST opereras som en benign tumör innebär detta en oacceptabelt ökad risk för intraabdominellt recidiv och död i sjukdom. Många av patienterna avlider i intraabdominella recidiv utan att utveckla fjärrmetastaser. Den preoperativa radiologiska utredningen är viktig och syftar till att kartlägga de anatomiska förhållandena kring tumören vad gäller läge och eventuell infiltration i omgivande organ och strukturer. Den är också väsentlig för att kunna ge patienten information om vad som kommer att bli resultatet av kirurgin, framför allt

3 Page 3 of 6 vad gäller eventuella handikapp. För detta ändamål kan både MR, CT, ultraljud, endoskopi, endoskopiskt ultraljud vara aktuella. Lungröntgen alternativt CT thorax bör dessutom ingå som del i den radiologiska utredningen. Den slutgiltiga bedömningen kan däremot inte göras förrän under operation. (Publicerat med tillstånd från John Wiley & Sons, Inc: Cancer 2005:103, Nilsson et al.) Diagnos Att det fanns ett morfologiskt och immunhistokemiskt samband mellan GIST och interstitial cells of Cajal beskrevs 1998 av Kindblom et al. i Göteborg. Båda kan detekteras via en antikropp (CD 117) riktad mot tyrosinkinas-receptorn KIT och som uttrycks i nästan alla tumörer. Även andra immunhistokemiska markörer är karakteristiska för GIST och då framför allt CD 34, som uttrycks i procent av fallen. KIT, som är en produkt av proto-onkogenen c-kit, är en ytreceptor för tillväxtfaktorn STF (stem cell factor). Senare forskning har visat mutationer hos GIST i c-kit genen och ytterligare en receptor, PDGFR?. Mutationerna har visat sig ha betydelse både till att styra behandlingen och för prognosen, varför mutationsanalyser idag ingår som en del i den postoperativa evalueringen av dessa tumörer. Diagnosen ställs därför på den morfologiska bilden kompletterad med en immunohistokemisk bedömning och postoperativt utförs mutationsanalys på samtliga tumörer. GIST i pylorusområdet. Duodenum delas med minst 3 cm marginal till tumören och den skall omges av ett lager frisk vävnad vid operation. Här har colon transversum delats för att erhålla erforderliga marginaler. Handläggning Behandlingen vid GIST har i grunden ännu inte förändrats sedan vi fick tillgång till tyrosinkinashämmare. De initiala förhoppningarna om att dessa hämmare skulle möjliggöra mindre radikal kirurgi har inte införlivats, tvärtom har det rapporterats ett flertal fall med recidiv efter adjuvant behandling med Glivec. Det finns dock ännu bara ett fåtal patienter med lång postoperativ behandlingsperiod på tre år eller mer. Det pågår för närvarande en skandinavisk/tysk studie (SSG XVIII där patienter med hög risk för recidiv (tabell 1) randomiseras till ett eller tre års postoperativ behandling med Glivec 400 mg. Ett annat problem är resistensutveckling vid behandling av GIST med Glivec. Patienter som behandlas med Glivec återinsjuknar i sin tumörsjukdom efter varierande tid och slår man ut det över tid, har inte kurvan hos behandlade patienter planat ut till något steady state än så länge. Om denna tendens fortsätter betyder det att alla patienter så småningom kommer att utveckla resistens, även om överlevnaden

4 Page 4 of 6 förlängts avsevärt för den enskilda patienten. Endoskopiskt ultraljud av GIST i ventrikeln vilket ger möjlighet till diagnostik med finnål. Man kan också se att tumören utgår från muscularis vilket tycks diagnostiskt i sig. Sammantaget gör detta att kirurgin fortfarande har en central roll vid behandlingen av GIST. Som tidigare nämnts tillhör GIST gruppen sarkom och skall därför opereras enligt gängse principer för sarkom. När det gäller buksarkom finns dessa principer beskrivna bland annat i SSG XVII, som finns att tillgå via Scandinavian Sarcoma Group:s hemsida: GIST växer som andra sarkom vanligtvis infiltrativt i sin omgivning trots ett många gånger beskedligt intryck av en väl definierad kapsel. Detta medför att man vid resektion av tumören skall ta med en kappa av frisk vävnad och resecera all vävnad som sitter adherent mot tumören. Det innebär i de flesta fall resektion av hela eller delar av angränsande organ och strukturer. Många GIST tumörer har en yta fri mot bukhålan och här utgör peritoneum det enda skyddet. Denna yta bör hanteras så varsamt att peritoneum förblir hel. Skador i den täckande peritonealytan måste betraktas på samma sätt som rupturerad tumör, vilket för patienten innebär samma prognos som vid metastaserande sjukdom. Detta bör särskilt beaktas i de fall tumören är cystisk och skör, vilket inte är ovanligt. Det är viktigt att komma ihåg att det är vid första operationen man har en reell möjlighet till kurativt syftande kirurgi. Tabell undersökta patienter med Glivec 400mg respektive 600mg/dygn. Ingen signifikant skillnad i biverkningar mellan doserna. Biverkningar Totalt Allvarliga Någon biverkan 98% 21% Ödem 74% 1,5% Periorbitala ödem 48% 0 Illamående 52% 1,5% Diarré 45% 2% Myalgi 40% 0 Svaghet 35% 0 Dermatit 31% 3% Huvudvärk 26% 0 Buksmärtor 26% 1% Blödning 12% 5% Neutropeni 7% 5% Anemi 9% 2% Vid metastaserande sjukdom har införandet av tyrosinkinashämmare dramatiskt förändrat överlevnaden och givit patienterna flera års förlängd överlevnad, i de flesta fall med god livskvalitet. Detta har också förändrat indikationen för kirurgi. I selekterade fall kan det vara aktuellt med kirurgi hos patienter med metastaserande

5 Page 5 of 6 sjukdom till exempel vid blödning från primärtumören eller tillväxt av någon av metastaserna. Den onkologiska behandlingen måste samtidigt utvärderas, men Glivec skall ej sättas ut. Vid resektion i denna situation skall man sträva efter samma radikalitet som vid kirurgi av primär tumör eftersom metastastillväxt avspeglar resistens mot Glivec hos denna specifika tumörpopulation. Bland patienter med få metastaser finns långtidsöverlevare beskrivna, varför kirurgi av metastaser alltid bör övervägas om man kan erhålla makroskopisk radikalitet. När det gäller neoadjuvant behandling av primärt icke resektabla tumörer finns än så länge inga data som stödjer att det skulle öka överlevnaden. Trots detta utnyttjas neoadjuvant behandling på de flesta centra vid primärt inoperabla GIST eftersom många minskar i storlek vilket kan möjliggöra kirurgi vid en senare tidpunkt. Glivecbehandling har lett till att denna levermetastas blivit mer cystisk men däremot inte mindre. Den onkologiska behandlingen inleds med Tablett Glivec 400 mg som vid behandlingssvikt kan ökas till 800 mg. Majoriteten av patienter (98%) får biverkningar, (tabell 2), och det har även föreslagits att biverkningar kan ses som ett mått på läkemedelseffekten, varför man kan överväga att höja dosen om patienten inte har biverkningar. Laboratorieprover bör följas regelbundet. Vid behandlingssvikt eller utebliven effekt på Imatinib skall i första hand Suntinib övervägas. Andra kombinationsbehandlingar kan vara aktuella i selekterade fall. Uppföljning Patienterna bör följas regelbundet under tio års tid postoperativt eftersom patienterna fortsätter att recidivera under många år, även om majoriteten (70 %) får sina recidiv inom de två första åren. Fortsatt utveckling Det pågår en intensiv forskning kring nya tyrosinkinashämmare och även försök med andra droger att användas ensamt eller i kombination med tyrosinkinashämmare. Imatinib var först men nu finns ytterligare en registrerad, Sunitinib. Sunitinib är idag aktuell vid resistensutveckling mot Imatinib. Centralisering En så sällsynt tumörsjukdom som GIST med en så specifik behandling och förlopp kräver, för att patienten skall erhålla optimal behandling, ett samarbetande team av specialintresserade kirurger, onkologer, patologer, cytologer och radiologer, som erhåller ett tillräckligt stort antal patienter för att kunna få erfarenhet och kunskap. Centralisering är därför en förutsättning för utveckling av behandlingsmetoder och forskning kring denna sjukdom. Tidigare studier på sarkom från buk och retroperitoneum visar en bättre överlevnad för patienter som omhändertas på dedicerade centra. Under hösten 2005 bildades Skandinavisk arbetsgrupp för viscerala och retroperitoneala sarkom, där intresserade från universitetssjukhus i hela Skandinavien träffats. Syftet är att verka för en ökad centralisering. Samarbete mellan olika centra ger sedan möjlighet till att utnyttja varandras kunskap, lägga upp och utveckla en standardiserad behandlingspolicy och inte minst kunna genomföra gemensamma forskningsprojekt. I grunden bör ingen patient behandlas med tyrosinkinashämmare utan att delta i någon studie. På Karolinska Universitetssjukhuset har vi sedan 1998 handlagt 260 patienter med viscerala och retroperitoneala sarkom varav cirka hälften är patienter med GIST. I Södra sjukvårdregionen har övergripande beslut tagits om att alla dessa patienter skall handläggas vid Lunds Universitetssjukhus. I Norge har centraliseringen nått längst där majoriteten (cirka 65 %) av alla patienter med viscerala och retroperitoneala sarkom omhändertas på Radiumhospitalet i Oslo. Sammanfattning GIST är en sällsynt tumör tillhörande gruppen sarkom. Den utgår från pacemakerceller i tarmväggens

6 Page 6 of 6 muskellager och kan således uppkomma i hela magtarmkanalen. Den viktigaste behandlingen är att uppnå mikroskopiskt radikal kirurgi, som också är enda behandlingen vid tumörer med upp till intermediär risk (Tabell1). Kirurgin bör ske enligt gängse principer för sarkom. Patienter med hög risk, primärt icke operabla eller metastaser vid diagnos, skall behandlas med tyrosinkinashämmare adjuvant eller neoadjuvant, oftast i kombination med kirurgi. Patienter med GIST bör alltid remitteras till ett centra med specialkunskap om dessa tumörer. För referenslista v.g. kontakta Svensk Kirurgi HARALD BLEGEN Stockholm Harald.blegen@karolinska.se JAN ÅHLEN Stockholm Jan.ahlen@karolinska.se Svensk kirurgisk förening