Screening för hepatit B hos patienter med reumatisk sjukdom inför start av behandling med biologiska läkemedel Rekommendation från Svensk Reumatologisk Förening 2015- Arbetsgrupp: Katarina Almehed*, Eva Baecklund, Meliha C.Kapetanovic, Marika Kvarnström *huvudansvarig för denna rekommendation Syftet med dessa rekommendationer är att vara ett stöd vid screening för hepatit hos patienter med reumatisk sjukdom inför behandling med biologiskt läkemedel. Rekommendationerna bygger på kunskapsläge och genomgång av de riktlinjer som finns publicerade november 2014 samt värdering av rapporter om hepatit i samband med biologiska läkemedel inkomna till Läkemedelsverket och ARTIS. Vid tveksamheter och svårtolkade utredningsresultat rekommenderas samverkan med hepatitspecialist. Sammanfattning av rekommendationer o Tillhör patienten en riskgrupp för hepatit B? Är det svårt att fastställa om så är fallet? o Om någon av föregående frågor besvaras med ja, ta och. o Besvaras frågorna med nej är risken för hepatit B liten och provtagning ej alltid nödvändig. o Är och/eller krävs utvidgad provtagning. o Vid kronisk hepatit B-infektion och vid immunitet efter hepatit B-infektion (även kallad utläkt hepatit B) föreligger risk för försämring respektive reaktivering vid behandling med biologiska läkemedel. Behandling med biologiska läkemedel kan ibland ges, men en individuell plan för behandling och kontroll rekommenderas. o Vid akut hepatit bör behandling med biologiska läkemedel undvikas och kontakt tas med infektionsklinik för behandling av hepatiten. Hepatit B Bakgrund Det finns beskrivet att patienter med kronisk hepatit B försämrats och i vissa fall utvecklat fulminant leversvikt vid behandling med biologiska läkemedel (1-3). Det finns också studier som visar att en utläkt hepatit B under vissa omständigheter kan reaktiveras (4,5). Speciellt bekymmersamt är detta vid kraftig immundämpande behandling. Hepatit B-reaktivering finns framför allt rapporterat vid rituximabbehandling av lymfom och i samband med TNFhämmarbehandling av reumatisk sjukdom. Erfarenheten från behandling med övriga biologiska preparat är fortfarande begränsad och i de kliniska studierna har patienterna oftast screenats för hepatit och vid positiv serologi exkluderats innan studiestart varför kunskapsläget om risk för hepatit B-reaktivering är osäkert för dessa preparat (6). Den samlade erfarenhet av behandling med 1
biologiska immunmodulerande läkemedel vid reumatisk sjukdom och samtidig kronisk hepatit eller utläkt hepatit ökar successivt (7-11), men föranleder i nuläget ingen ändring av nuvarande screeningrekommendationer. Förekomst Hepatit B-virus sprids via blod eller sexuellt. Globalt är smittämnet mycket spritt. Prevalensen av personer som genomgått hepatit B eller är kroniska bärare skiljer sig kraftigt åt mellan olika områden i välden. I nordvästra och centrala Europa, Nordamerika och Australien har 4-6 % haft hepatit, 0,2-0,5% är kroniska bärare. I östra Europa, Medelhavsområdet, Ryssland, sydöstra Asien, Central och Sydamerika, Grönland, och arktiska Kanada har 20-55% haft hepatit medan 2-7% är kroniska bärare. I Kina, Sydostasien och Tropiska Afrika har 70-95% haft hepatit och 8-20% är kroniska bärare. Under 2013 rapporterades 78 fall (125 fall år 2010 och 82 fall år 2012) av nyförvärvad akut hepatit B-infektion i Sverige. Under samma år rapporterades 1601 fall (1382 fall år 2010) av kronisk hepatit B och 100 fall där akut eller kronisk ej angavs. 96 % av alla var smittade utomlands. Det är framförallt utlandsfödda som smittats innan de kommit till Sverige. De flesta angavs vara smittade i Afrika (34%). Under 2013 kom flest smittade från Syrien och Somalia (12). Vaccination mot hepatit B finns tillgänglig. Den skyddande effekten efter tre doser anges till mer än 90% (12). En antikroppstiter (-antikroppstiter) > 10 IE/L efter grundvaccination (tre injektioner) skyddar mot klinisk infektion under lång tid (10-15 år). Hepatitscreening inför behandling med biologiskt immunmodulerande läkemedel A. Vilka patienter ska screenas? Alla patienter med reumatisk sjukdom som skall starta sitt första biologiska preparat ska screenas för virushepatit B. Det finns inte stöd för att patienter med viss reumatologisk sjukdom skall undantas från screening. B. Hur sker screening? Screening görs med hjälp av anamnes, för att bedöma om patienten tillhör någon känd riskgrupp för hepatit B, och om det är motiverat med serologiska tester. De kända riskgrupper som Socialstyrelsen har preciserat för hepatit anges nedan (13). De serologiska test som i första hand skall användas är och. Utfaller något av dessa görs utvidgade analyser. Riskgrupper för hepatit B: intravenösa narkotikamissbrukare män som har sex med män interner på fängelse sexualpartner till person med akut eller kronisk hepatit B familjemedlemmar i familj med kronisk bärare patienter från länder utanför Skandinavien/nordvästra Europa patienter som kommer att vara i eller är i hemodialys (om serologi ej är tagen) patienter som arbetar inom vård, tandvård, omsorg, kriminalvård, polis eller barnomsorg, som ej är vaccinerade. 2
1. Om patienten tillhör någon riskgrupp bör hepatit B-serologi ( och ) kontrolleras. 2. Då det kan vara svårt att identifiera några av de angivna riskgrupperna föreslås att screening med serologiskt test görs frikostigt och vid tveksamhet regelmässigt. C. Tolkning av positiv hepatit B-serologi (se även appendix). Här följer några av de vanligare serologiska utfallen. Uppföljning och behandlingsmöjlighet med biologiska läkemedel kan variera med HBV-DNA förekomst eller mängd samt titer av, varför kontakt med specialist på hepatitbehandling rekommenderas. Lokala varianter kan finnas avseende uppföljning och behandling, men varje patient med positiv hepatitserologi bör ha en individuell plan för kontroll. Se även appendix. 1. Utläkt hepatit B (immunitet efter hepatit B-infektion) (-, +, +): Trots att tillståndet kallas för utläkt hepatit B finns viss risk för reaktivering vid behandling med immundämpande läkemedel. Behandlingen bör ske i samråd med specialist på virushepatit/hepatitbehandling. Vinsten av behandling med biologiskt läkemedel får vägas mot risken för hepatitreaktivering. Fortlöpande värdering av och HBV-DNA bör göras varannan till var tredje månad för att upptäcka stigande HBV-DNA nivåer innan klinisk reaktivering uppkommit (14-16). Om patienten är HBV-DNA negativ och behandlingen avser TNF-hämmare, kan patienten eventuellt följas regelbundet med enbart ALAT. Om ALAT stiger kontrolleras HBV-DNA (4). 2. Kronisk hepatit B-infektion (+, -, +): Behandling under samtidig antiviral behandling kan eventuellt genomföras och bör då ske i samråd med specialist på hepatitbehandling. Fortlöpande värdering av och HBV- DNA och ALAT (4,14,17). Den antivirala behandlingen bör troligen pågå 6-12 månader efter avslutad behandling med biologiskt immunmodulerande läkemedel (18, 19). 3. Akut hepatit B-infektion (+, -, +, IgM +): Kontakta infektionsklinik för behandling av hepatiten. Behandling med biologiska läkemedel bör undvikas. D. Ska upprepad screening göras av patienter med negativ hepatit B-serologi? Det finns för närvarande inget stöd för fortsatt regelbunden, rutinmässig screening av patienter som behandlas med biologiska läkemedel. Däremot görs ny utredning om misstanke finns att patienten utsatts för ny hepatitsmitta. E. Vaccination Överväg hepatit B-vaccination inför start av biologiskt läkemedel om patienten tillhör en riskgrupp för hepatit B men har negativ serologi. (Se SRF- rekommendationer för vaccination hos patienter med inflammatoriska reumatiska sjukdomar.) 3
Referenser 1 Calabrese LH, Zein NN, Vassilopoulos. Hepatitis B (HBV) reactivation with immunosuppressive therapy in rheumatic diseases: assessment and preventive strategies. Ann Rheum Dis 2006;65:983-9 2 Carrol MB. Forgione MA. Use of tumor necrosis factor alfa inhibitors in hepatitis B surface antigen-positive patients: a literature review and potential mechanisms of action. Clin Rheumatol 2010 29:1021-1029 3 Roux CH, Brocq O, Breul V, et al. Safety of anti-tnf alfa therapy in rheumatoid arthritis and spondylarthropathies with concurrent B or C chronic hepatitis. Rheumatology 2006;45:1294-7 4 Joung-Liang Lan, Yi-Ming Chen, Tsu-Yi Hsieh et al. Kinetics of viral loads and risk of hepatitis B virus reactivation in hepatitis B core antibody- positive rheumatoid arthritis patients undergoing anti-tumour necrosis factor alpha therapy. Ann Rheum Dis 2011; 70 : 1719-1725 5 Tan J, Zhou J, Zhao P, et al. Prospective study of HBV reactivation risk in rheumatoid arthritis patientes who received conventional disease-modifying antirheumatic drugs. Clin Rheumatol 2012;31: 1169-75 6 www.fass.se 7 Jansen TL, Mulder CJ. Rheumathology meets hepatology in 2012: a clinician s guideline for TNF inhibitors in hepatitis B/C virus carriers. Expert Opin Biol Ther 2012; 12(4):291-3 8 Ryu HH, Lee EY, Shin K, et al. Hepatitis B virus reactivation in rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis patients treated with anti-tnfa agents: a retrospecyive analysis of 49 cases. Clin Rheumatol 2012;31:931-936 9 Carrol MB. The impact of biologic response modifiers on hepatitis B virus infection. Expert Opin Biol Ther. 2011; 11(4):533-44 10 Mitroulis I, Hatzara C, Kandili A, et al. Long-term safety of rituximab in patients with rheumatic disease and chronic or resolved hepatitis B virus infection. Ann Rheum Dis.2012 Aug 28. [Epub ahead of print] 11 Ye H, Zang XW, Mu R, et al. Anti-TNF therapy in patients with HBV infection-analysis of 87 patients with inflammatory arthritis. Clin Rheumatol 2013 Sep 29. [Epub ahead of print] 12 www.folkhalsomyndigheten.se 13 www.socialstyrelsen.se/publikationer2005/2005-130-6 14 The British Society for Rheumatology: RA guidelines on safety of anti-tnf therapies, September 2010. http://www.rheumatology.org.uk/resources/guidelines/bsr_guidelines.aspx 15 Läkemedelsverket 5:2007. Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos vuxna och barn uppdatering. 16 Lunel_Fabiani F, et al. Systemic diseases and biotherapies: Understanding, evaluating, and preventing the risk of hepatitis B reactivation. Joint Bone Spine (2014), doi: 10.1016/j.jbspin.2014.01.015 17 Singh J A, Furst D E, Bharat A. 2012 Update of the 2008 American College of Rheumatology Recommendations for the Use of Disease-Modifying Antirheumatic Drugs and Biologic Agents in the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Care Res 2012; 64:625-639 18 EASL Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009;50:227-105 19 Lok ASF, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology. 2007;45:507-39 Appendix (surface = ytantigen) Förekommer är man smittsam. HBcAg (core = kärnantigen) HBeAg (ett kärnantigen som indikerar stark smittsamhet, kontrolleras ej initialt i serologin) Anti-HBs (antikroppar mot hepatit B surface antigen) Anti-HBc (antikroppar mot hepatit B core antigen) IgM indikerar ny smitta ( 6 mån) HBV-DNA (mäts med PCR teknik, en säker markör för virusreplikation och smittsamhet) 4
Akut hepatit B-infektion positiv och/eller IgM. försvinner normalt inom 3-4 månader. Utläkt hepatit B-infektion positiv, (tecken på immunitet), negativ. Trots att infektionen anses vara utläkt finns virus-dna i hepatocyter och reaktivering kan ske. Den sammantagna immundämpande effekten av givna läkemedel spelar här roll. Positiv > 6 månader definieras som kroniskt bärarskap. Risken för bärarskap är < 5% hos friska individer, risken varierar över världen och anses större om man insjuknar under pågående immunomodulerande behandling. Tolkning av hepatit B-serologier åskådliggjorda på två sätt, variant a och b. Variant a. Infektionsform Anti-HBs Anti-HBc IgG Anti-HBc IgM Hepatit B i inkubationsfas + - - - Akut hepatit B + - + + Subakut hepatit B - - + + Kronisk hepatit B + - + - Utläkt hepatit B (kan reaktiveras) - + + - Vaccinerad mot hepatit B - + - - (Tabell: Internetmedicin, Professor Ola Weiland, Infektionskliniken/Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge) Variant b. IgM IgM Osmittad, ingen immunitet Immunitet efter Hepatit B-infektion(= utläkt hepatit B), kan reaktiveras Immunitet efter vaccination Akut infektion Kronisk infektion Olika fall möjliga: 1. Utläkt infektion (vanligast) 2. Falskt positiv ; osmittad utan immunitet 3. Kronisk infektion men låga nivåer av 4. Akut infektion som håller på att läka ut. 5