Könsskillnader smärta och åldrande

Könsskillnader smärta och åldrande Iréne Lund Inst för fysiologi och farmakologi Karolinska Institutet Varför har kvinnor mer ont än män? ELLER Är det så att stora pojkar inte gråter? 2008 1

SEX biological construct (animals, humans) reproductive organs, sex chromosomes, gonadal hormones as well as genetic differences. There is no body without a sex. GENDER socio-cultural construct (humans) spectrum of femaleness or maleness determined by socio-environmental factors all bodies are influenced by culture and by expectations THE CONCECEPT OF SEX AND GENDER ARE INTERTWINED we are biological, social and cultural beings in complicated and changing combinations and power relations Alex et al. 12 Beyond a Dichotomous View of the Concepts of Sex and Gender Focus Group Discussions among Gender Researchers at a Medical Faculty. PLoS One. 2012;7(11):e50275. Epidemiologi Gifta kvinnor har mer ont än ogifta - + Män Övervikt Jogging Arbetslöshet Hög utbildad Långtids sjukskrivning Kvinnor Övervikt Hårt arbete Halvtids arbete Singel, skild Långtids sjukskrivning Bingefors. Epidemiology, co-morbidity, and impact on health-related quality of life of self-reported headache and musculoskeletal pain--a gender perspective. Eur J Pain. 2004;8:435-450. 2

Analgetika konsumption Kvinnor vs Män > yngre > äldre Isacson. Epidemiology of analgesic use: a gender perspective. Eur J Anaesthesiol Suppl. 2002;26:5-15 Hargreave et al. Factors associated with a continuous regular analgesic use a population-based study of more than 45 000 Danish women and men 18 45 years of age. Pharmacoepidemiology and drug safety 2010; 19: 65 74. Kvinnor nyttjar komplementär och alternativ medicin, CAM, inklusive akupunktur oftare än män. Klingberg et al. The use of complementary and alternative medicine in outpatients with inflammatory rheumatic diseases in Sweden. Scand J Rheumatol 2009;38:472480 Ben-Arye E et al. GENDER MEDICINE/VOL. 6, No.2, 2009 Förekomst kvinnor och män i forskningsrappporter. Manliga könet har varit/är norm! Hammarström A. Genusperspektiv på medicinen, Högskoleverket, 2005 Miaskowski C. Gender differences in pain, fatigue, and depression in patients with cancer. J Natl Cancer Inst Monogr 2004;(32):139-43 Chen W, Woods SL, Puntillo KA. Gender differences in symptoms associated with acute myocardial infarction: a review of the research. Heart Lung 2005;34(4):240-7. 3

Sex/Gender gap females/women are still underrepresented in animal and human studies Berry, Zucker. Sex bias in neuroscience and biomedical research. Neurosci Biobehav Res 2001;35:565-572. Zucker I, Beery AK. Nature. 2010 Jun 10;465(7299):690 Raz L, Miller VM. Considerations of sex and gender differences in preclinical and clinical trials. Handb Exp Pharmacol. 2012;(214):127-147. Klinisk smärta > Högre nivåer av upplevd smärta Smärta från fler kroppsregioner Längre duration av smärta Mer representerade i tillstånd med smärta och stress t.ex. Knäledsartros, fibromyalgi, TMD, migrän, RA, IBS, depression, ångest, post traumatiskt stress syndrom (PTSD) Fillingim RB. Sex, Gender and Pain. Progress in pain research and management, vol 17. IASP press 2000 Bekker MHJ, vn Mens-Vershulst J. Anxiety disorders: Sex differences in prevalence, degree, and background but gender-neutral treatment. Gend Med 2007;4:S178-S193. Kajantie e, Philips DIW. The effects of sex and hormonal status on the physiological response to acute psychosocial stress. Psychoneuroendocrinol 2006;31:151-178. Accortt et al. Women and major depressive disorder: Clinical perspectives on causal pathways. J Womens Health 2008;17:1583-4

Experimentell smärta Smärt tröskel < Smärt tolerans < Elektrisk Lund et al. Gender differences in electrical pain threshold responses to transcutaneous electrical nerve stimulation (TENS) Neuroscience Letters 2005;375:75 80. Cold pressor Ischemia Cold pressor Schmitz et al. Pain tolerance in children and adolescents: Sex differences and psychosocial influences on pain threshold and endurance. Eur J Pain2013;17:124-131 Värme stimulering Klatzkin RR et al. Menstrual cycle phase does not influence gender differences in experimental pain sensitivity. Eur J Pain. 2009 Feb 11. Fysiologiska stress reaktioner slagvolym vakulär resistans (adrenerg sensitivitet) frisättning av cortisol Corticotropin-Releasing Factor, CRF Girdler and Light, 1994 Hinojosa-Laborde et al., 1999 Zimmer, 2003 Bangasser et al. Biology of Sex Differences 2013, 4:2. Sex differences in CRF1 trafficking in LC dendrites. Bangasser et al. Molecular Psychiatry (2013) 18, 166 173. Increased vulnerability of the brain norepinephrine system of females to corticotropin-releasing factor overexpression. 5

Mechanisms for gender differences complicated interactions Social Psychological Cultural Bodyorgan Genetic Physiological Molecular CONCEPTION Cellular DEATH Puberty Parterning Childbearing Menopause Retirement Berkley KJ, Zalcman SS, Simon VR. Sex and gender differences in pain and inflammation: a rapidly maturing field. Am J Physiol Regulatory Integrative Comp Physiol 2006;291:241-244. Mogil JS. Sex, gender and pain. In: Cercero F, Jensen TS. Handbook of clinical Neurology 2006. Fillingim RB. Sex, Gender and Pain. Progress in pain research and management, vol 17. IASP press 2000. Biologi - anatomi Hippocampus - Amygdala - storlek > affinitet för glucocorticoidreceptorer hälften hos kvinnor jämfört med män storlek > Prefrontala cortex - vänster aktiverad hos kvinnor, höger hos män vänster aktiverad hos kvinnor, höger hos män Cahill. Why sex matters for neuroscience. Nat Rev Neurosci 2006;may:1-8 6

Influens av konstitution? Genetiska skillnader Rödhåriga kvinnor med ljus hud + melanocortin-1 (MC1R) genen Högre smärttrösklar Bättre effekt av kappa opioid agonister Mogil et al. The melanocortin-1 receptor gene mediates female-specific mechanisms of analgesia in mice and humans. PNAS 2003;100:4867-4872 Olikheter i smärtsystem Nisell, Lundeberg. Smärta och inflammation. Större antal NMDA receptorer hos kvinnor jämfört med män? NMDA receptorer aktiveras av kvinnliga könshormoner Sensitiserat smärt system - upprepad visceral smärta (mens, förlossning)? Wind-up finns mer hos kvinnor än män (termisk hud smärta) Könsberoende aktivering av opioida receptorer Cairns. The influence of gender and sex steroids on carniofacial nociception. Headache Curr 2007 feb. 319-324 Fillingim et al. Sex differences in temporal summation but not sensory-discriminative processing of thermal pain. Pain 1998;75.121-127 Zubieta et al. At matched pain intensities the μ-opioid receptor system is less active during the follicular phase of women than in men. J Neurosci 2002;22.5100-5107. 7

Sex differences in organization and function of the PAG-RVM pathways Descending pain inhibitory control pathways Loyd DR, Murphy AZ.The role of the periaqueductal gray in the modulation of pain in males and females: are the anatomy and physiology really that different? Neural Plast. 2009;2009:462879. Sex-dependent activation of opioid receptors? Zubieta et al. At matched pain intensities the μ-opioid receptor system is less active during the follicular phase of women than in men. J Neurosci 2002;22.5100-5107. 8

Inflammation Värme Svullnad Rodnad Smärta Nedsatt funktion Köns-beroende aktivering av inflammations processer Nisell, Lundeberg. Smärta och inflammation Plasma extravasation Leukocyt adhesion Hyperalgesi Produktion av pro-inflammatoriska cytokiner (IL-6) Levine et al. Neurogenic inflammation and arthritis. Ann N Y Acad Sci 2006;1069:155-67. Prather et al. Gender differences in stimulated cytokine produktion following acute psychological stress. Brain Beh Immun 2009 Knä artros smärta Kvinnor rapporterar mer belastningsrelaterad smärta och begränsad funktion Sluka et al. Neural and psychosocial contributions to sex differences in knee osteoarthritic pain. Biology of Sex Differences 2012, 3:26 Boyan et al. Addressing the gaps: sex differences in osteoarthritis of the knee. Biology of Sex Differences 2013, 4:4 Boyan et al. Hormonal modulation of connective tissue homeostasis and sex differences in risk for osteoarthritis of the knee Biology of Sex Differences 2013, 4:3 Tonelli et al. Women with knee osteoarthritis have more pain and poorer function than men, but similar physical activity prior to total knee replacement. Biology of Sex Differences 2011;2:12 9

Fasting, Hougaard. Fysiologi och anatomi. Den levande människan. Nordstedts, 2009. Östrogen - cellulära mekanismer 1. genoma effekter östrogen binder till intracellulära östrogenreceptorer ansvariga för gen transkription. Kan ändra neurofysiologiska funktioner och beteende timmar dagar. 2. icke-genoma effekter aktivering av membranbundna östrogen bindnings platser. Modifierar cellens excitabilitet inom sekonder genom second messenger kaskad effekter. Påverkan av könshormer vid nociception Könshormoner påverkar perifera och centrala neurala strukturer inverkan av menscykel. Testosteron Östrogen Anti-nociception Pro-nociception Aloisi et al. Cross-sex hormone administration changes pain in transsexual women and men. Pain 2007 Mar 20 Craft RM et al. Sex differences in pain and analgesia: the role of gonadal hormones. Eur J Pain 2004;8:397-411 10

Spelar förväntan någon roll? Robinson et al. Altering Gender Role Expectations: Effects on pain tolerance, pain threshold, and pain ratings. J Pain, 2003;4:284-288 Psykosociala aspekter Inverkar undersökarens kön på resultatet? 40 30 Pain rating 20 10 Men Women 0 Same Opposite Gender of examinator Levine et al. The effects of experimenter gender on pain report in male and female subjects. Pain 1991;44:69-72 Gijsbers K, Nicholson F. Experimental pain thresholds influenced by sex of experimenter. Perc Mot Skills 2005;101:803-807 Alaksen. The effect of experimenter gender on autonomic and subjective responses to pain stimuli. Pain 2007;129:260 268 11

Könsberoende svar på farmakologisk behandling Gear et al. Neurosci Lett 1996;205:207-209 Gear et al. Pain 1999; 83: 339-345 Könsberoende svar på sensorisk stimulering? HF TENS påverkan på elektrisk smärttröskel 10' post TENS 70 60 50 40 30 20 10, n=25 0 0 10 20 30 40 50 60 70 Pre TENS RP 0.43 (95% CI 0.27 to0.60) RV 0.20 (95% CI 0.01 to 0.39) 10' post TENS 70 60 50 40 30 20 10, n=27 0 0 10 20 30 40 50 60 70 Pre TENS RP -0.01 (95% CI -0.13 till 0.10) RV 0.09 (95% CI 0.00 till 0.22) 10' post TENS 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Men Women 0.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Pre TENS PM values 22 21 20 19 18 17 16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 EPT men EPT women EST men EST women Pre TENS TENS 10' TENS 20' 10' post TENS Ökad smärttröskel hos kvinnor men inte hos män Lund et al. Gender differences in electrical pain threshold responses to transcutaneous electrical nerve stimulation (TENS) Neuroscience Letters 2005;375:75 80. 12

Gender dependent response to sensory stimulation? Electroacupuncture influence on electrical pain threshold 100 Women, n=23 100 Men, n=22 80 80 PainMatcher values 60 40 20 0 Before 10' 20' 10' after PainMatcher values Median 25%-75% Min-Max Raw Data 60 40 20 0 Before 10' 20' After Median 25%-75% Min-Max Raw Data PainMatcher values, median 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Men Women Before Stim 10' Stim 20' 10' after RP 0.39 (95% CI 0.23 to 0.56) RV 0.24 (95% CI 0.00 to 0.49) RP 0.09 (95% CI -0.06 to 0.24) RV 0.13 (95% CI0.00 to 0.30 Increased pain threshold in women but not in men Lund I, Lundeberg T. On the threshold - evaluation of variability in effects of acupuncture in a gender perspective. Chin Med 2010; 5:32 (4 September 2010) Könsberoende svar på akupunktur? Brain Research 2010;1362:56-67. Our study suggests that brains with sex dimorphism may process the acupuncture stimulation differently between women and men. 13

Prevalens av smärta Robert D. Helme and Stephen J. Gibson. Pain in Older People. Epidemiology of Pain, edited by I.K. Crombie, IASP Press, Seattle, 1999. 14

Funktionell ålder # biologisk ålder!! men.. Vanliga diagnoser vid ökande ålder Artros, spondylos Diskdegeneration Ischemiska tillstånd Cancer Post-herpetisk neuralgi Stroke Diabetesneuropati CELLULÄRT ÅLDRANDE Regleras av: 1. Självmordsgener startar programmerad celldöd (apoptos) 2. Kromosomer upprepad celldelning kräver tillgång på telomeras vilket minskar med åldern 3. Ansamling av genetiska skador skadat DNA i mitokondrier kan öka produktion av fria syreradikaler och ge mutationer i mitokondriers eget DNA påskyndat åldrande 15

Interaktion smärta stress genetisk påverkan Leukocyte telomere length (TL), a measure of cellular aging, is associated with age-related disease onset, psychosocial stress, healthrelated functional decline. Psychosocial stress has been associated with the onset of chronic pain and chronic pain is experienced as a physical and psychosocial stressor. However, the utility of TL as a biological marker reflecting the burden of chronic pain and psychosocial stress has not yet been explored. Conclusions These findings indicate that cellular aging may be more pronounced in older adults experiencing high levels of perceived stress and chronic pain. Interaktion smärta stress genetisk påverkan 0 - Pain Free; I - Low disability, low intensity; II - Low disability, high intensity; III - High disability, moderately limiting; IV - High disability, severely limiting NPLS No pain, Low stress NPHS no pain high stress CPLS chronic pain low stress CPHS chronic pain high stress Chronic pain, perceived stress and cellular aging: an exploratory study. Mol Pain 2012;8:12 16

Bristande endogen modulering av smärtstimulering hos äldre Riley et al. Lack of endogenous modulation and reduced decay of prolonged heat pain in older adults. PAIN 2010;150:153 160 Smärta hos äldre Ökad smärttröskel, förlängd latens i signalöverföring Minskad smärttolerans för experimentell smärta Ökad sensitisering Ökade eftersensationer i nervsystemet Minskad effektivitet i smärthämmande bansystem Minskad stress tolerans Ökad känslighet för farmaka Minskad plasticitet i CNS Många sjukdoms- och smärttillstånd samtidigt Förändrad smärtrapportering vilka smärt bedömningsinstrument ska användas? Gibson SJ. Pain and aging. Progress in pain res and management, vol 24, IASP Press 2002 17

Smärta hos äldre Ofta underbehandlad Risker - nedsatt allmäntillstånd sömn störningar, depression, oro minskad social aktivitet gång rubbningar - fall långsam rehabilitering kognitiv svikt malnutrition NSAID och COX2 hämmare bör användas med försiktighet Fördelar och nackdelar med farmaka beh som opioider, antiepileptika och antidepressiva bör avvägas för varje äldre Smärtbehandling är mest effektiv när den kombineras med ickefarmakologisk som tex: träningsprogram, värme, kyla, TENS, akupunktur, avspänning 18

Översikt av instrument att använda vid smärtbedömning av icke-verbal kommunikation hos äldre the City of HopeWeb site (http://prc.coh.org/pain-noa.htm; funded by The Mayday Fund) Kerr. Pain assessment strategies in older patients. J Pain 2011; 12:Suppl. 1, S3-S13 Sammanfattning Skillnader i förekomst av smärta hos kvinnor och män - från sociala till neurobiologiska skillnader Utvärdering av behandlingseffekter bör göras separat för kvinnor och män Äldre personer har ökad sårbarhet för att drabbas negativt av smärta Farmakologisk behandling ska ges med försiktighet och gärna kompletteras med någon form av icke-farmakologisk (sensorisk stimulering) behandlingsmetod) Använd för individen lämpligt och begripligt utvärderingsinstrument! MER FORSKNING BEHÖVS! 19