Hjärtsvikt med järnbrist Vanligt, allvarligt och behandlingsbart Ons 24 feb 2016 RiksSvikt Månadswebbinarium Peter Vasko, Hjärtläkare, Växjö RiksSvikt, Registerhållare peter.vasko@rikssvikt.se Chairman of RiksSvikt, The Swedish Heart Failure Registry, www.swedehf.se Treasurer of the Swedish Heart Federation, host of The Swedish Cardiovascular Spring Meeting, www.varmotet.se Member of the priority group Swedish guidelines for heart diseases, National Board of Health and Welfare, www.riktlinjer.se Member of the Steering committee Swedeheart, www.swedeheart.se
Agenda Hjärtsvikt med järnbrist 1. Hjärtsvikt med järnbrist Varför bry sig? Är det vanligt? Hur påverkar det människor med hjärtsvikt? Kan man göra något åt det? Behandlingsstudier f a FAIR- HF (2009), CONFIRM-HF (2014) ESC 2012 och Socialstyrelsens nya riktlinjer 21 okt 2015 Implementering av behandling av hjärtsvikt med järnbrist
Människan Att leva med hjärtsvikt Få hjälp med sin hjärtsvikt Att dö med hjärtsvikt
Få hjälp med sin hjärtsvikt Vad kan vi åstadkomma? 1. Bättre livskvalitet 2. Färre oplanerade sjukhusinläggningar 3. Minskad sjuklighet 4. Minskad förtida död Om vi lyckas med fem faktorer 1. Korrekt ställd diagnos 2. Rekommenderad behandling (trippel + ev CRT) 3. Strukturerad uppföljning Hjärtsviktsmottagning 4. Samarbete primärvård slutenvård 5. Kvalitetsuppföljning med hjälp av RiksSvikt Om vi hittar patienterna
Upptäck hjärtsvikt GENAST! Genomför EKG Natriuretisk peptid vid Andfåddhet Svullnad och Trötthet
Hjärtsvikt med Järnbrist Varför bry sig? Är det vanligt? Hur påverkar det människor med hjärtsvikt?
Prevalens av järnbrist hos CHF patienter Anaemic Non-Anaemic Whole n=426 n=1080 population n=1506 Iron deficiency definition used: Serum ferritin <100 µg/l or Serum ferritin <299 µg/l if TSAT <20% ID/Anaemia ID/No-Anaemia No-ID/Anaemia No-ID/No-Anaemia N= 1506 Adapted from Klip et al. Am Heart J 2013
Järnbrist, oberoende av förekomst av anemi är kopplat till minskad fysisk kapacitet vid kronisk hjärtsvikt Peak oxygen consumption Ventilatory response to exercise 17 16 Iron deficiency p<0.001 Anaemia p=0.15 Interactions p=0.94 58 56 54 Iron deficiency p<0.001 Anaemia p=0.102 Interactions p=0.36 Peak VO 2 (ml/min/kg) 15 14 13 VE-VCO 2 slope 52 50 48 46 44 42 12 ( ) anaemia ( ) ID (+) anaemia ( ) ID ( ) anaemia (+) ID (+) anaemia (+) ID 40 ( ) anaemia ( ) ID (+) anaemia ( ) ID ( ) anaemia (+) ID (+) anaemia (+) ID Iron deficiency defined as serum ferritin <100µg/L, or serum ferritin 100 300µg/L with TSAT <20% Anaemia defined as haemoglobin level <12g/dL in women and <13g/dL in men Jankowska et al. J Cardiac Fail 2011
Järnbrist, oberoende av förekomst av anemi, är en negativ prognostisk faktor vid kronisk hjärtsvikt N= 1506 *P <0.01 P< 0.001 Mortality increases when ID is present ID is a negative prognostic factor, stronger than anemia without ID ID HR 1.42, 95% CI 1.14-1.77, P = 0.002), Anemia HR 1.21, 95% CI 0.94-1.55, P = 0.131) after adjustment for age, sex, BMI, diabetes, NYHA, LVEF, renal function, hs-crp and NT-proBNP, treatments Klip et al. Am Heart J 2013
Hjärtsvikt med Järnbrist Varför bry sig? Är det vanligt? Hur påverkar det människor med hjärtsvikt? Ja, det är vanligt och allvarligt.!
Hjärtsvikt med järnbrist Kan man göra något åt det? Behandlingsstudier f a FAIR-HF (2009), CONFIRM-HF (2014)
Två studier iv järn FAIR-HF, NEJM 2009! 24 veckor, 459 pat NYHA II-III EF 40-45% Hb 95-135 (de som ligger till grund för SoS beslut) Ferritin <100 eller 100-299 + TSAT <20% (Med transferrinmättnad, järnmättnad, förstås kvoten mellan P-Järn och P-TIBC) iv Ferrinject 200 mg/vecka i 8 v, sen 200 mg/månad i 24 v Symtom, Funktion och QoL,
FAIR-HF NEJM 2009 N Engl J Med 2009; 361: 2436-48.
Patient details FCM (N=304) Placebo (N=155) Age (years) 68 67 Gender (% female) 52 55 NYHA class III, n (%) 251 (82.6) 126 (81.3) 6-min walk test distance (m) 274 ± 105 269 ± 109 Ischemic etiology (%) 81 79 Estimated GFR (ml/min/1.73m 2 ) 64 ± 21 65 ± 25 LVEF (%) 32 33 Hb (g/dl) 11.9 ± 1.3 11.9 ± 1.4 Serum ferritin (µg/l) 53 ± 55 60 ± 67 ACEi/ARB (%) 92 91 Beta-Blocker (%) 86 83 Diuretics (%) 92 90 Anker et al. N Eng J Med 2009
Improvement of NYHA with i.v. ferric carboxymaltose Ferric carboxymaltose improved NYHA functional class at week 24 Odds ratio for improvement by 1 class: 2.40 (95% CI 1.55, 3.71), P<0.001* 47% vs 30% FCM Placebo *Adjusted for baseline Anker et al. N Eng J Med 2009
Improvement of all primary and secondary endpoints with i.v. ferric carboxymaltose Patient Global Assessment NYHA functional class 6-minute walk test KCCQ overall score EQ-5D VAS score Anker et al. N Eng J Med 2009
Två studier iv järn (de som ligger till grund för SoS beslut) FAIR-HF, NEJM 2009 24 veckor, 459 pat NYHA II-III EF 40-45% Hb 95-135 Ferritin <100 eller 100-299 + TSAT <20% (Med transferrinmättnad, järnmättnad, förstås kvoten mellan P-Järn och P-TIBC) iv Ferrinject 200 mg/vecka i 8 v, sen 200 mg/månad i 24 v Symtom, Funktion och QoL, CONFIRM-HF, EHJ 2014! 52 veckor, 301 pat NYHA II-III EF 45% Hb <150 Ferritin <100 eller 100-299 + TSAT <20% iv Ferrinject 500-2000 mg initialt + v 6, sen 500 mg v 12, 24 och 36 om fortsatt järnbrist Symtom, Funktion, QoL och Återinläggningar Bekräftar, Confirms, FAIR-HF, längre tid och enklare (högre doser, 1500 mg medeldos, och färre tillfällen)
CONFIRM-HF EHJ 2014
Primary endpoint: 6-minutes walking distance at week 24 FCM improved 6MWT at week 24: FCM vs placebo: 33 m P=0.002 30 FCM (n=150) Placebo (n=151) LSM change in 6MWT distance from baseline (m) 20 10 0-10 -20-30 Week 24 CONFIRM-HF, EHJ 2014
Secondary endpoints: Changes in PGA & NYHA class over time Self-reported Patient Global Assessment (PGA) score Odds ratio (95% CI) FCM better Placebo better 4 3.5 3 2.5 2 1.5 1 0.5 0 No. of patients FCM Placebo P=0.29 P=0.035 P=0.047 P=0.001 P=0.001 6 12 18 24 30 36 42 48 52 144 147 137 148 Weeks since randomization 131 130 123 124 127 119 Weeks since randomisation New York Heart Association Functional (NYHA) class Odds ratio (95% CI) FCM better Placebo better 12 10 8 6 4 2 0 No. of patients FCM Placebo P=0.067 P=0.093 144 149 P=0.004 P<0.001 Weeks since randomization P<0.001 6 12 18 24 30 36 42 48 52 137 148 132 132 123 125 127 121 Weeks since randomisation CONFIRM-HF, EHJ 2014
Secondary end-point: Changes in 6MWT and Fatigue score over time 6MWT change from baseline LSM 40 30 20 10 0-10 -20-30 -40 6MWT P=0.16 P=0.10 P=0.001 P<0.001 P<0.001 BL 6 12 18 24 30 36 42 48 52 Weeks since randomisation FCM Placebo FCM vs placebo LSM (95% CI) 14 ( 5, 33) 16 ( 3, 35) 33 (13, 53) 42 (21, 62) 36 (16, 57) Fatigue score change from baseline LSM Fatigue score P=0.002 0.2 P=0.40 P=0.002 P<0.001 0 P=0.009-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4 BL 6 12 18 24 30 36 42 48 52 Weeks since randomisation FCM vs placebo 0.2 0.5 0.6 0.8 0.7 LSM (95% CI) ( 0.5, 0.2) ( 0.9, 0.1) ( 1.0, 0.2) ( 1.2, 0.4) ( 1.1, 0.2) CONFIRM-HF, EHJ 2014
Secondary end-point: Changes in Quality of Life over time KCCQ FCM Placebo Overall KCCQ score change from baseline LSM 10 8 6 4 2 0-2 P=0.25 P=0.035 P=0.41 P=0.004 P=0.010 BL 6 12 18 24 30 36 42 48 52 Weeks since randomisation FCM vs placebo LSM (95% CI) 1.8 ( 1.2, 4.8) 3.3 (0.2, 6.4) 1.3 ( 1.9, 4.6) 5.0 (1.6, 8.3) 4.5 (1.1, 7.9) EQ-5D VAS score EQ-5D VAS change from baseline LSM 10 8 6 4 2 0 P=0.30 P=0.067 P=0.080 P=0.002 P=0.120 BL 6 12 18 24 30 36 42 48 52 Weeks since randomization FCM vs placebo LSM (95% CI) 1.5 ( 1.4, 4.4) 2.8 ( 0.2, 5.8) 2.8 ( 0.3, 5.9) 5.2 (2.0, 8.5) 2.6 ( 0.7, 5.9) CONFIRM-HF, EHJ 2014
Secondary end-point: Outcome events FCM (N=150) Placebo (N=151) End-point or event Total events (n) Incidence/ (100 patient risk-year) Total events (n) Incidence/ (100 patient risk-year Time to first event Hazard ratio 95% CI P-value Death 12 12 (8.9) 14 14 (9.9) Death for any CV reason 11 11 (8.1) 12 12 (8.5) Hospitalisation 46 32 (26.3) 69 44 (37.0) Hospitalisation for any CV reason 26 21 (16.6) 51 33 (26.3) 0.89 (0.41 1.93) 0.96 (0.42 2.16) 0.71 (0.45 1.12) 0.63 (0.37 1.09) 0.77 0.91 0.14 0.097 Hospitalisation due to worsening HF 10 10 (7.6) 32 25 (19.4) 0.39 (0.19 0.82) 0.009 FCM reduced the risk of recurrent hospitalisations due to worsening HF (post-hoc): Incidence Rate Ratio (95% CI) 0.30 (0.14-0.64), p=0.0019 CONFIRM-HF, EHJ 2014
Två studier iv järn (de som ligger till grund för SoS beslut) FAIR-HF, NEJM 2009! 24 veckor, 459 pat NYHA II-III EF 40-45% Hb 95-135 Ferritin <100 eller 100-299 + TSAT <20% (Med transferrinmättnad, järnmättnad, förstås kvoten mellan P-Järn och P-TIBC) iv Ferrinject 200 mg/vecka i 8 v, sen 200 mg/månad i 24 v Symtom, Funktion och QoL, CONFIRM-HF, EHJ 2014! 52 veckor, 301 pat NYHA II-III EF 45% Hb <150 Ferritin <100 eller 100-299 + TSAT <20% iv Ferrinject 500-2000 mg initialt + v 6, sen 500 mg v 12, 24 och 36 om fortsatt järnbrist Symtom, Funktion, QoL och Återinläggningar Bekräftar, Confirms, FAIR-HF, längre tid och enklare (högre doser, 1500 mg medeldos, och färre tillfällen)!
Meta-analysis on individual patient data with FCM Study designs and inclusion criteria FER-CARS-01 FAIR-HF EFFICACY-HF* CONFIRM-HF Patient population Ambulatory, optimally treated systolic CHF with ID, NYHA class II/III, renal dysfunction (egfr<60ml/min per 1.73m 2 ) Ambulatory, optimally treated systolic CHF with ID, NYHA class II/III Ambulatory, optimally treated systolic CHF with ID, NYHA class II/III Ambulatory, optimally treated systolic CHF with ID, NYHA class II/III Randomisation 2:1 (FCM:Placebo) 2:1 (FCM: Placebo) 1:1 (FCM:Placebo) 1:1 (FCM:Placebo) Number of patients (FAS) FCM / placebo 30 / 15 304 / 155 20 / 14 150 / 151 Comparator i.v. FCM vs Placebo i.v. FCM vs. Placebo i.v. FCM vs Placebo i.v. FCM vs Placebo Study duration 12 weeks 24 weeks 24 weeks 52 weeks Calculation of iron repletion dose Ganzoni Formula using the mean of 2 baseline Hb values Ganzoni Formula using the mean of 2 baseline Hb values Ganzoni Formula using the mean of 2 baseline Hb values Determined by baseline Hb values & screening body weight Correction phase (i.e. until iron repletion) For maximally 4 weeks: weekly i.v. injections (200mg/100mg) of FCM/ placebo Over 3 to maximally 9 weeks: weekly i.v. injections (200mg/ 100mg) of FCM/placebo Over 3 to maximally 9 weeks: weekly i.v. injections (200mg/100mg) of FCM/ placebo Over a 6 week period maximally 2 i.v. injections (500mg/1000mg) of FCM/ placebo Maintenance phase 4-weekly 200mg iron i.v. injection (FCM/placebo) up to 12 weeks after randomisation 4-weekly 200mg iron i.v. injection (FCM/placebo) up to 24 weeks after randomisation 4-weekly 200mg iron i.v. injection (FCM/placebo) up to 24 weeks after randomisation 3-monthly 500mg iron i.v. injection (FCM/placebo) up to 36 weeks after randomisation, if ID present Primary endpoint(s) PGA at week 12 & NYHA class from baseline to Week 12 PGA at week 24 & NYHA class from baseline to Week 24 Change in 6MWT and NYHA class from baseline to Week 24 Change in 6MWT from baseline to Week 24 * EFFICACY-HF was discontinued due to recruitment issues. Anker SD, et al. Poster 2796 ESC Congress 2015.
Meta-analysis on individual patient data with FCM Efficacy outcomes (1) Rate ratio analysis (recurrent event analyses) Recurrent event outcomes FCM (N=504) Placebo (N=335) Rate Ratio (95%CI) p CV hospitalization and CV death 69 (23.0) 92 (40.9) 0.59 (0.40-0.88) 0.009 HF hospitalization and CV death 39 (13.0) 60 (26.7) 0.53 (0.33-0.86) 0.011 CV hospitalization and all-cause death 71 (23.7) 94 (41.8) 0.60 (0.41-0.88) 0.009 HF hospitalization and all-cause death 41 (13.7) 62 (27.6) 0.54 (0.34-0.87) 0.011 All-cause hospitalization and all-cause death 108 (36.1) 118 (52.5) 0.73 (0.52-1.01) 0.060 HF hospitalization 22 (7.3) 43 (19.1) 0.41 (0.23-0.73) 0.003 CV hospitalization 52 (17.4) 75 (33.3) 0.54 (0.36-0.83) 0.004 All-cause hospitalization 89 (29.7) 99 (44.0) 0.71 (0.50-1.01) 0.056 Anker SD, et al. Poster 2796 ESC Congress 2015.
Hjärtsvikt med järnbrist Kan man göra något åt det? Behandlingsstudier f a FAIR-HF (2009), CONFIRM-HF (2014) Ja, studierna visar att livskvalitet, 6MWT och NYHA-klass förbättras. Och behandling ger minskade sjukhusvård.!
ESC Guidelines HF 2012 Och vad har hänt sedan dess?
Most recent ESC Guidelines HF 2012 (1) Measurement of iron parameters are newly recommended (1C) as standard for the diagnosis in ambulatory patients suspected of having HF: In addition to standard biochemical [sodium, potassium, creatinine/ estimated glomerular filtration rate (egfr)] and haematological tests (haemoglobin, haematocrit, ferritin, leucocytes, and platelets), TSAT= Serum iron/tibcx100 TIBC = Total Iron-Binding Capacity McMurray et al. Eur Heart J 2012 McMurray et al. Eur J Heart Fail 2012
ESC Guidelines HF 2012 Och vad har hänt sedan dess? Nya ESC Guidelines kommer 2016.!
Nationella riktlinjer för hjärtsjukvård Socialstyrelsen okt 2015
Nationella riktlinjer för hjärtsjukvård Publicerad i oktober 2015
Hur allvarligt är tillståndet? Tillståndet har stor till mycket stor svårighetsgrad.
Tillstånd: Järnbrist med eller utan anemi vid symtomgivande kronisk hjärtsvikt Åtgärd: Parenteral järnsubstitution Beskrivning av tillstånd och åtgärd.!! Tillståndet avser diagnosticerad järnbrist med eller utan anemi vid symtomgivande kronisk hjärtsvikt i funktionsgrupp NYHA II-III med EF på 40-45 procent eller lägre. Järnbrist diagnosticeras som ferritin-värde lägre än 100 ng/ml eller 100-300 ng/ ml om transferrinmättnad är under 20 procent. Anemi diagnosticeras som ett Hbvärde på 120g/l eller lägre. Åtgärden innebär intravenös behandling med 500-1000mg järn (ferric carboxylmaltos) doserat enligt vikt och Hb enligt särskilt schema.
Rad D Ny Järnbrist vid hjärtsvikt
Vilken effekt har åtgärden? Vid järnbrist med eller utan anemi vid symtomgivande kronisk hjärtsvikt ger behandling med parenteralt järn (ferric carboxylmaltos): en förbättring av livskvalitet mätt med PGA på 2,48 enheter (95% KI 1,49 4,14) vid samtidig anemi respektive på 2,60 enheter (1,55 4,35) utan samtidig anemi, vid 24 veckor jämfört med placebo (starkt vetenskapligt underlag). Effekten av oberoende av hemoglobinnivån före behandling. 33±11 meters ökning av 6 min gångsträcka efter 24 veckor jämfört med placebo (starkt vetenskapligt underlag). Effekten är oberoende av hemoglobinnivån före behandling. förbättrad NYHA med minst en funktionsklass (OR 1,90, 95% KI 1,06-3,40) vid samtidig anemi och (OR 3,39, 95% KI 1,70 6,75) utan samtidig anemi (starkt vetenskapligt underlag) 47% lägre risk för död eller återinläggning på sjukhus pga försämrad hjärtsvikt jämfört med placebo (måttligt starkt vetenskapligt underlag). Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma effekten av parenteral järnsubstitution på mortalitet vid symtomgivande kronisk hjärt- svikt och järnbrist med eller utan anemi. Effekten av åtgärden är klinisk relevant för patienter med symtomgivande kronisk hjärtsvikt som begränsas av nedsatt funktionsförmåga och nedsatt livskvalitet.
Hjärtsvikt med järnbrist Hur ska vi göra i praktiken
Behandling av hjärtsvikt med järnbrist Ta två blodprov på alla med hjärtsvikt för att identifiera en behandlingsmöjlighet. Utreda ev anemi Transfusion, nej. Endast om HB riktigt lågt (<80) Epo, nej. RED-HF 2013 (mer trombos, ev QOL pos) Järn p o, nej. Vore ju bra, påverkar Ferritin, men inte visat effekt på symtom Järn i v, Ja. Behövs inte så många inj. (1-2 inj) Effekt på symtom, funktion och sjukhusinläggngar
RiksSvikt introducerar tre nya variabler rörande Hjärtsvikt med järnbrist Registreras vid Index vårdtillfälle/mottagning, Återinskrivning, Uppföljningsbesök, Årsuppföljning (om besök) 1. Järn iv, 0=Nej, 1=Ja, 9=Okänt, ATC-kod: B03AC 2. S- Ferritin μg/l 3. P-Transferrin mättnad % (Järnmättnad)
Figure 3 Suggested algorithm for treatment of iron deficiency in patients with heart failure. TSAT, transferrin saturation.
Artiklar att läsa FAIR-HF, NEJM 2009 Stefan D. Anker et al. CONFIRM-HF, EHJ 2014 Piotr Ponikowski et al. Iron i.v. in heart failure: ready for implementation? Hans-Peter Brunner-La Rocca and Harry J.G.M. Crijns European Heart Journal 2014 Editorial Iron therapy for the treatment of iron deficiency in chronic heart failure: intravenous or oral? Theresa McDonagh and Iain C. Macdougall European Journal of Heart Failure (2015) 17, 248 262 REVIEW Behandling av järnbrist minskar symtom vid kronisk hjärtsvikt Läkartidningen. 2015;112:DA6P Karl Swedberg Socialstyrelsens Nationella riktlinjer för hjärtsjukvård, final version okt 2015
FAIR-HF NEJM 2009
CONFIRM-HF EHJ 2014
Hjärtsvikt med järnbrist Sammanfattning Iron deficiency, heter det på engelska (ID). Helt ny behandlingsprincip vid hjärtsjukdom, vid hjärtsvikt, med eller utan anemi Vanligt (50%) och viktigt. För prognos och livskvalité Diagnostik Järnbrist: Ta två blodprov på alla med hjärtsvikt för att identifiera en behandlingsmöjlighet S-ferritin <100 µg/l eller om <300 µg/l, så Transferrinmättnad (S-Fe/S-TIBC x 100) <20%. Löslig transferrinreceptor i serum (S-TfR)? Två bra RCT på i v järn, FAIR-HF 2009, CONFIRM-HF 2014 visar att behandling påverkar symtom, funktion, QoL och sjukhusinläggningar. Behandling: intravenös behandling med 500-1000 mg järn (ferric carboxylmaltos) under 15 minuter. Kan man inte ge p o järn istället? Låter enkelt men har inte visad effekt. ESC Guidelines 2012, säger att det är intressant. SoS Nationella riktlinjer okt 2015 ger det prio 6. Vad gör vi nu?!
Hjärtsvikt med järnbrist Vanligt, allvarligt och behandlingsbart Ons 24 feb 2016 RiksSvikt Månadswebbinarium Peter Vasko, Hjärtläkare, Växjö RiksSvikt, Registerhållare peter.vasko@rikssvikt.se Chairman of RiksSvikt, The Swedish Heart Failure Registry, www.swedehf.se Treasurer of the Swedish Heart Federation, host of The Swedish Cardiovascular Spring Meeting, www.varmotet.se Member of the priority group Swedish guidelines for heart diseases, National Board of Health and Welfare, www.riktlinjer.se Member of the Steering committee Swedeheart, www.swedeheart.se