Paul Hjemdahl Professor, Klinisk farmakologi, Karolinska Univ.sjukhuset Solna Ordf., SLL:s Läkemedelskommittés Expertråd för hjärt-kärlsjukdomar Glöm inte klopidogrel! Ingen intressekonflikt
The search for an antithrombotic agent that balances safety and efficacy Thrombosis Optimal Safety and Efficacy Bleeding Dose (concentration) of Anticoagulant And/or more efficient use of old ones..
Bleeding is bad. Måttlig-allvarlig blödning var associerad med kraftigt ökad risk att dö i CHARISMA-studien (ASA ± klopidogrel) + flera andra studier!
Nuisance bleeding is a significant contributor to poor compliance! 86% of all bleeds nuisance, but they may result in withdrawals: > 5% with aspirin > 11% with clopidogrel Even greater problems with prasugrel and ticagrelor?? Roy et al., Am J Cardiol 2008;102:1614-7
Hur länge ska man dubbelbehandla? Risk/vinst-förhållandet är ej konstant över tiden! Ny studie: PRODIGY (klopidogrel 6 vs 24 mån)
Klopidogrel Väldokumenterat tillägg till ASA under begränsad tid Väl beprövat i sjukvården! C:a 40-60% hämning av ADP- inducerad aggregation, men Interindividual variation! CYP-medierad bioaktivering (betydelsefull farmakogenetik?) Interaktioner? - Farmakodynamiska (blödn.) - Farmakokinetiska (PPI? Statiner?) Variabel hämning av ADP- inducerad aggregation 4-24 tim efter 300 mg laddningsdos Serebruany et al., JACC 2005;45:246-51
Genetisk variation av klopidogreleffekter Lägre halter av aktiv klopidogrelmetabolit med CYP2C19 & CYP2B6 polymorfismer Trombocytaggregation (ADP-inducerad) Minskad med CYP2C19 & CYP2B6 polymorfismer Ökad med CYP3A5 polymorfism en komplex fråga! Mega et al., New Engl J Med 2009;360:354-62.
Tydliga signaler i observationella studier Kardiovaskulära händelser Stenttrombos men hur går det i kontrollgrupperna? Mega et al, JAMA 2010;16:1821-30
I analys av 5000 patienter i 2 placebokontrollerade studier finner man ingen klinisk betydelse av CYP-variationer för klopidogrels effekter (+ samma resultat i CHARISMA Genomics) Paré et al. NEJM 2010;363:1704-14
En mycket citerad observationell studie som visar ökad risk med PPI-tillägg till klopidogrel OR (adj.) 1.25 [1.11-1.41] Ingen dos-respons för PPI-effekten Copyright restrictions may apply. Ho, et al. JAMA 2009;301:937-44.
PPI ökar den kardiovaskulära risken likartat med klopidogrel och ticagrelor i PLATO-studien PPI-användning är en riskmarkör!
COGENT-studien (placebo-kontrollerad RCT) GI blödningar > halverade Kardiovask. händelser =
Klopidogrel-resistens 1608 elektiva PCI-patienter 600 mg clopidogrel laddningsdos minst 2 tim innan Multiplate impedansaggregometri (översta kvintilen) 1 o stenttrombos 30 dagar 2 o stenttrombos + död 30 dagar Sibbing et al, JACC 2009;53:849-56
Meta-analys av kliniska konsekvenser av clopidogrelresistens Snoep et al, Am Heart J 2007;154:221-31
Clinical anti-platelet resistance (treatment failure) Poor efficacy of antiplatelet drug? ( resistance in a specific test) High residual platelet activity? (despite effective antiplatelet drug) Poor compliance? (not only with the anti-platelet drug treatment?) Other mechanism(s) responsible for the thrombotic event? Treatment failure despite optimal antiplatelet therapy Athero-thrombotic event despite prescribed antiplatelet drug treatment Hjemdahl, Heart 2008;94:685-7
Loading with clopidogrel Optical aggregation induced by 20 µmol/l ADP (%) 100 80 60 Clopidogrel 300 mg 1 75 mg (n=10) 40 20 Clopidogrel 600 mg 2 75 mg (n=10) 0 0 4 24 48 Time from administration (h) Müller, et al. Heart 2001.
Clopidogrel loading with 600 vs. 300 mg --> increasing the loading dose improves the outcome! Lotrionte et al., Am J Cardiol 2007;100:1199-1206
Clopidogrel double dose 7 days (17 000 patients) CV death, MI, stroke Definite stent thrombosis HR = 0.86 HR = 0.54 Mehta et al, Lancet 2010;376:1233-43
Inhibition of ADP-induced platelet aggregation with clopidogrel or prasugrel: Individual results Similar variability with prasugrel & clopidogrel Prasugrel 5 mg/day and clopidogrel 75 mg/day are equipotent Prasugrel 60/10 > 60-70% inhibition on average Jernberg et al., Eur Heart J 2006;27:1166-73
TRITON TIMI-38 Study Design ACS (STEMI or UA/NSTEMI) & Planned PCI ASA N= 13,600 Double-blind CLOPIDOGREL 300 mg LD/ 75 mg MD PRASUGREL 60 mg LD/ 10 mg MD Median duration of therapy - 12 months 1 o endpoint: CV death, MI, Stroke 2 o endpoints: CV death, MI, Stroke, Rehosp-Rec Isch CV death, MI, UTVR Stent Thrombosis (ARC definite/prob.) Safety endpoints: TIMI major bleeds, Life-threatening bleeds
TRITON - Balance of Efficacy and Safety Endpoint (%) 15 10 CV Death / MI / Stroke Clopidogrel Prasugrel 12.1 9.9 138 events HR 0.81 (0.73-0.90) P=0.0004 NNT = 46 5 0 TIMI Major NonCABG Bleeds Prasugrel Clopidogrel 0 30 60 90 180 270 360 450 Days 2.4 1.8 35 events HR 1.32 (1.03-1.68) P=0.03 NNH = 167
3 Stent thrombosis ARC Definite/probable Clopidogrel Prasugrel Proportion of patients (%) 2 1 2.4 1.2 p=0.008 RRR=51% All riskreduktion inom 30 dagar? 2.8 1.6 p=0.02 RRR=42% 0 HR=0.58 (0.36 0.93) NNT=83 Age-adjusted HR=0.59 (0.37-0.96) 0 100 200 300 400 Time (Days) Jfr. CURRENT-studien!! Montalescot et al. ESC 2008 & Lancet 2009
Blödningar pras. vs klop. Fatala 4x ökning CABGrelaterade allvarliga 5x ökning
Ticagrelor (AZD 6140): an oral reversible P2Y 12 antagonist HO HO O N N N N N H N F Ticagrelor is a cyclo-pentyltriazolo-pyrimidine (CPTP) S F OH Direct acting Not a prodrug; does not require metabolic activation Rapid onset of inhibitory effect on the P2Y 12 receptor Greater inhibition of platelet aggregation than clopidogrel Reversibly bound Degree of inhibition reflects plasma concentration Faster offset of effect than clopidogrel Functional recovery of circulating platelets within ~48 hours (??)
Ticagrelor dosberoende variabilitet (DISPERSE-studien) 1500 1250 AUC (IPA 0 12 h, final) 1000 750 500 250 0 AZD 6140 50 mg bid AZD 6140 100 mg bid AZD 6140 200 mg bid AZD 6140 400 mg od Clopidogrel 75 mg od AUC, area under the curve. Storey RF et al. Presented at: American Heart Association 2006 Scientific Sessions; November 12 15, 2006; Chicago, IL, USA.
Dyspnea % 18 % 18 15.8% 16 16 14 12 10 8 6 4 2 0 6.4% Clop 10.5% AZD6140 90 mg AZD6140 180 mg 14 12 10 8 6 4 2 0 Ventricular Pauses >2.5 Seconds 4.4% Clop 5.6% AZD6140 90 mg 9.9% AZD6140 180 mg
Trombocythämning med klopidogrel och ticagrelor i ONSET-OFFSET studien 2 tim 48 tim Snabbare tillslag och kraftigare effekt (70-90% hämning) men långvarig effekt även med ticagrelor! Gurbel et al, Circulation 2009;120:2577-85
PLATO-studien med ticagrelor hade en mer sjukvårdsnära design än TRITON-studien (men låg dosering av klopidogrel) Varför annorlunda kurvförlopp?? Betydelse av off target effekter/biverkningar?
PLATO - allvarliga blödningar K-M estimated rate (% per year) 9 8 7 6 5 4 3 2 Icke CABG-relaterade p=0.026 4.5 3.8 p=0.025 2.8 2.2 7.4 NS 7.9 5.3 NS 5.8 Ticagrelor Clopidogrel 1 0 Non-CABG PLATO major bleeding Non-CABG TIMI major bleeding CABG PLATO major bleeding Hur handlägga ticagrelor-blödningar? CABG TIMI major bleeding
Trombocythämning - SWEDEHEART NSTEMI STEMI Tomas Jernberg
Nyinsättningar av ADP-antagonister i Stockholms Län (pat/månad) '!! &!! (ASA 1200-1300/mån) %!! $!! #!! ()*+,-*./0) 1/234./0) 5,62./0)*/ "!!! Ticagelor 55/mån jan-mars 2012 Källa: Socialstyrelsens Läkemedelsregister
Klopidogrel prisjämförelse (2012-02-14) Generiskt utbytbart (dagsnotering): Clopidogrel Stada 0,96 kr/dag Ej utbytbart: Plavix 6,71 kr/dag Prasugrel (Efient ) Ticagrelor (Brilique ) 19,23 kr/dag 21.48 kr/dag
Klopidogrel Fördelar: - omfattande dokumentation - beprövat i sjukvården - färre allvarliga blödningar jfr nya medlen - färre enkla blödningar > bättre compliance? - mycket billigt efter patentutgång Nackdelar: - något mindre effekt jfr nya medlen (dosfråga?) - variabilitet (delvis dosfråga) > Patientnära analyser och högre dosering?? Optimal behandlingsduration?
Information och motivation! Enkel behandlingsregim? God uppföljning! Effektiv och säker terapi God följsamhet Effektiv disease management Tillförlitlig dokumentation avsende relevanta patienter (generaliserbara resultat?) Behandla rätt patienter Behov av individualisering? God uppföljning!