Vad alla läkare bör veta om infektioner och biologiska läkemedel

Vad alla läkare bör veta om infektioner och biologiska läkemedel LÄKEMEDELSFORUM, ÖREBRO 2015-02-05 BRITT-MARIE ERIKSSON ÖVERLÄKARE, DOCENT, INFEKTIONSKLINIKEN, AKADEMISKA SJUKHUSET I UPPSALA

Disposition Gå igenom några begrepp vad gäller behandling vid inflammatoriska sjukdomar Ge exempel på biologiska läkemedel Beskriva infektioner som är vanligare vid behandling med biologiska läkemedel Prata något om profylax och behandling

Läkemedel som används för antiinflammatorisk behandling NSAID Non steroidal anti-inflammatory drugs (cox-inhibitorer) Corticosteroider DMARD Disease modifying anti-rheumatic drugs Biologiska DMARD Targeted DMARD Immunmodulerande medel IM Immunsuppressiva Cytostatika (lägre doser vid anti-inflammatorisk behandling)

Vad är biologiska läkemedel? Ett biologiskt läkemedel är ett preparat vars aktiva substans har producerats i eller renats fram ur material av biologiskt ursprung (levande celler eller vävnad). Läkemedelsverket 2014

Exempel på biologiska läkemedel Läkemedelsverket Vacciner Blodprodukter/Plasmaderiverade läkemedel, (t ex albumin, immunoglobuliner, koagulationsfaktorer). Antiserum (mot olika typer av gift, t ex ormgift) Polyklonala antikroppar, (t ex anti-humant tymocyt-immunglobulin) Monoklonala antikroppar Enzymer Interferoner Peptidhormoner Peptider Vissa komplexa polysackarider (t ex hepariner) Avancerade terapier (genterapi, somatisk cellterapi eller vävnadsteknisk produkt)

Biologiska läkemedel vid behandling av RA Lampa och Widgren Internetmedicin 2014 TNF-blockerande läkemedel Etanercept (Enbrel ) Infliximab (Remicade ) biosimilars (Remsima, Inflectra 2015) Adalimumab (Humira ) Golimumab (Simponi ) Cerolizumabpegol (Cimzia ) IL-1-receptorantagonist Anakrina (Kineret ) CD-20-antikropp Rituximab (Mabthera ) CTLA4 Abatacept (Orencia ) IL-6-receptorantagonist Toculizimab (RoActemra )

BL vid psoriasis/spondylarthit Anti-TNF IL-12/IL-23 hämmare Stelara

Biologiska läkemedel vid inflammatory bowel disease (IBD) Anti-TNF Infliximab (Remicade ) Adalimumab (Humira ) Golimumab (Simponi ) Cerolizumabpegol (Cimzia ) USA Integrinhämmare Vedolizumab (Entyrio) verkar specifikt i tarm, hindrar invandring av aktiverade lymfocyter

BL vid multipel scleros (MS) Natalizumab Tysabri Integrinhämmare Ej tillsammans med annan immunsuppression Ökad risk för PML (progressiv multifokal leukoencefalopati) ssk om tidigare immunsuppression, pos JCV-ak och behandling > 2 år Alemtuzumab Lemtrada (CamPath) Rekombinant humaniserad antikropp, binder till CD52 som finns på både T- och B-celler Profylax mot Herpes simplexvirus

FIGURE 1 Diagnosis of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy using MRI. Wattjes, Mike; Barkhof, Frederik Current Opinion in Neurology. 27(3):260-270, June 2014. DOI: 10.1097/WCO.0000000000000099 FIGURE 1. Different pulse sequences [fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR), T2-weighted, contrastenhanced T1-weighted, diffusion-weighted imaging (DWI) and the corresponding apparent diffusion coefficient (ADC) map] showing a progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) lesion in the right frontal lobe (arrows). The FLAIR sequence has the highest sensitivity in terms of detection and assessment of the size of the PML lesion (closed head arrow). In addition, FLAIR can show some small lesions in the vicinity of the main lesion and in other locations such as the contralateral hemisphere (open head arrows). The T2- weighted sequences can show this in more detail (open head arrows). In addition, vacuoles can be seen in the main PML lesions, particular in advanced stages. On T1- weighted images, the PML lesion presents as a hypointense lesion and the T1-signal is depending on the degree of demyelination. Therefore, acute lesions can show T1-isointense signal intensities. Contrastenhancement can be observed in approximately 30% of the patients (open head arrows) showing different enhancement patterns. Acute demyelinating PML lesions present with high signal intensity lesion on DWI (arrow). The corresponding ADC maps shows heterogeneous lesions characteristics with high (closed head arrow), isointense and low signal intensity lesions (open head arrow). Imaging material kindly provided by Biogen Idec Inc (Cambridge, Massachusetts, USA). 2 2014 Wolters Kluwer Health Lippincott Williams & Wilkins. Published by Lippincott Williams & Wilkins, Inc.

Boyman D et al Nature Reviews Rheumatology 2014

Risk för allvarliga infektioner vid anti-tnf behandling Remicade, Humira > Enbrel, Orencia, Roactemra > Mabthera Kineret Ytterligare ökad risk om kombinationsbehandling med immunsuppressiva

Risk för allvarlig infektion per 100 patientår (95 % CI) Efter Strangfeld et al Ann Rheum Dis 2011 GC Inga En Två Tre (2 fak. +tid allvarlig inf.) DMARD 0-<7.5 mg/dag 0.9 (0.6, 1.4) 1.5 (1.0, 2.2) 2.5 (1.5, 4.2) 5.3 (2.5, 11.4) 7.5-14mg/dag 2.0 (1.2,3.2) 3.2 (1.9, 5.3) 5.4 (3.1, 9.3) 11.4 (5.8, 22.8) >=15 mg/dag 4.4 (2.1, 9.2) 7.1 (3.3, 15.4) 12.0 (5.8, 24.8) 25.4 (10.8, 59.4)

TNF-inhibitor 0-<7.5 mg/dag 1.7(1.2, 2.3) 2.7 (2.0, 3.7) 4.6 (3.0, 7.1) 9.7 (4.5, 20.8) 7.5-14mg/dag 3.6 (2.3, 5.6) 5.8 (3.6, 9.4) 9.8 (5.8, 16.3) 20.7(10.0, 59.4) >=15 mg/dag 8.0 (3.9, 16.4) 12.9 (6.0, 27.7) Riskfaktorer: Ålder > 60 år Kronisk lungsjukdom 21.7(10.7, 44.3) Kronisk njursjukdom 45.9 (18.9, 111.7) Upprepad terapisvikt

Vilka infektioner är vanligare vid behandling med biologiska läkemedel? Hud- och mjukdelsinfektioner Pneumonier Sepsis Infektioner med intracellulära agens

Vilka agens är vanliga Bakterier Extracellulära Staf aureus Pneumkocker Intraceullära Legionella Mykobakterier Listeria

Agens forts. Svamp Pneumocystis jiroveci Candida Histoplasma Virus Hepatit B VZV, HSV JC-virus Övrigt Leishmania

TB-screening Anamnes Fysikalisk undersökning Lungröntgen IGRA-test alt. PPD+ IGRA Aktiv TB-behandling Latent TB-behandling

Interferon gamma release assay (IGRA)

Behandling latent TB Ge minst en månad innan start av anti-tnf Isoniazid (INH) i 9 månader Isoniazid + rifampicin i 3 månader

Characteristics of incident TB cases identified in the general population, biological-naïve RA and biologicalexposed RA populations, 2002 2011 RA, rheumatoid arthritis; TB, tuberculosis. General population comparators (n=43) Biological-naïve RA (n=32) Female, n (%) 27 (62.8) 20 (62.5) 12 (66.7) Age at TB diagnosis, mean±sd, years Location of TB Pulmonary TB, n (%) Extrapulmonary, n (%) Biological-exposed RA (n=18) 67.6±17.0 72.8±10.9 63.4±13.4 28 (65.1) 26 (81.3) 13 (72.2) 13 (20.2) 6 (18.8) 3 (16.7) Disseminated, n (%) 2 (4.7) 0 (0) 2 (11.1) Culture-verified, n (%) 39 (90.7) 20 (62.5) 13 (72.2)

Incidence rates of tuberculosis per 100 000 person-years and 95% Cis Arkema E V et al. Ann Rheum Dis 2013

Listeria monocytogenes Grampos. stav Ej past. mejeriprod. Kallskuret, rökt, gravat Sepsis, meningit Ampicillin

Leishmaniasis Intracellulär protozoo Kutan Orientböld Mukokutan Espundia Visceral Kala-azar Symtom: Feber, hepato-splenomegali, pancytopeni. Hög mortalitet Diagnos: Aspirat sårkanter, benmärg, mjälte, serologi Behandling: Antimon, liposomalt amfotericin B

Legionella Gramnegativ stav Vatten, aerosol Inkub. tid 2-10 d. A-g/U, PCR, (odl.) Pneumoni Kinolon, makrolid, (doxy)

Legionella

Pneumocystis jiroveci Numera svamp Cystor och trofozoiter I miljön, kan smitta person-person Diagnos: Luftvägsprov, helst BAL-antigenpåvisning eller PCR Dyspné, torrhosta, pneumoni

Pneumoni PCP

Pneumocystis jiroveci

Hepatit B Anamnes för att fastställa om pat tillhör riskgrupp Om ja, ta HBsAg och anti-hbc Kronisk hepatit B-infektion HBsAg pos. Utläkt hepatit B-infektion HBsAg neg., anti-hbc pos.

Tolkning av serologiska markörer vid akut och kronisk hepatit B (Internetmedicin) Åtgärd HBsAg -/ anti-hbc+/ HBV-DNA ta HBsAg, HBV-DNA och leverprover var 3:e mån Ge antiviral behandling om HBsAg eller HBV-DNA blir pos. Infektionsform HBsAg Anti-HBs Anti-HBc IgG Anti-HBc IgM Hepatit B i inkubationsfas + - - - Akut hepatit B + - + + Subakut hepatit B - - + + Kronisk hepatit B + - + - Utläkt hepatit B - + + - Vaccinerad mot hepatit B - + - - HBsAg + /anti-hbc +/ HBV-DNA- ta HBV-DNA och leverprover var 3:e mån Ge antiviral behandling om HBV-DNA blir pos. HBsAg+/ Anti-HBc +/HBV-DNA+ Ge antiviral profylax vid start av IS

Infliximab och CMV Prospective studies in Crohn s disease or RA patients have shown no evidence of significant CMV reactivation (measured by CMV-PCR) following infliximab infusion.lavagna A et al Inflamm Bowel Dis 2007, Torre-Cisner et al, Rheumatology (Oxford) 2005 Similarly, infliximab treatment does not appear to affect colonic tissue viral load 2008 D Ovidio V, Vernia P, Gentile G et al. J Clin Virol

Vaccination

Vacciner Avdödade, inaktiverade, rekombinanta Stelkramp, difteri Polio (parenteralt) Influensa,pneumokock, Hib, kikhosta, HPV Tyfoid (parenetralt), Hep A/B, meningo-kock, kolera-etec, Jap B, TBE Levande försvagade MPR morbilli-parotit rubella Varicella Gula febern BCG Tyfoid(oralt) Polio (oralt) ej i Sv Influensa LAIV ej i Sv

Dosschema pneumokockvaccin Vuxna (ej immunsupprimerade) en dos PPV23 Pneumovax, dos kan upprepas efter 5 år Immunsupprimerade: Studier pågår; många ger en dos PPV13 Prevenar13 och efter 8 veckor en dos PPV23

Budskap Förvissa er om att ni vet vad alla läkemedel på patientens lista har för effekter Om biologiska läkemedel (eller annan immunsuppressiv terapi) var alert vid infektionssymtom Skjut på behandlingen Ta kontakt med behandlande läkare

Tack!