Urin-Neutrophil gelatinaseassociated lipocalin (U-NGAL) en ny markör för tidig diagnostik av akut njurskada Anders Larsson Klinisk Kemi och Farmakologi Akademiska Sjukhuset, Uppsala
Innehåll 1. Akut njurskada (AKI) 2. Nuvarande diagnostik 3. Nya biomarkörer med inriktning på U- NGAL
AKI och ARF } ARF AKI
RIFLE kriterier för AKI Bellomo et al. Critical Care 2004;R204-R212.
Sjukhusdödlighet pga AKI, per RIFLE stadium Uchino et al. Crit Care Med 2006;34:1913-1917
Differentialdiagnostik vid AKI AKI Pre-renal (20-40%) Renal (40-70%) Post-renal (10%) Liano et al. Kidney Int 1996;50:811-818 Thadhanni et al. N Engl J Med 1996;334:1448-1460
AKI: Problemet är ofta underskattat! Ca 30% av alla IVA patienter drabbas av AKI och 5% av sjukhuspatienterna Dödlighet på >50% hos de patienter som behöver dialys pga AKI på IVA 25% av de som fått dialys på IVA och överlevt kommer att behöva dialys eller njur-transplantation inom 3 år
AKI i USA under en tioårsperiod Xue, J. L. et al. J Am Soc Nephrol 2006;17:1135-1142
Huvudbudskap AKI är ett vanligt problem med betydande morbiditet och mortalitet både på kort och lång sikt. AKI vård är dyr. Laborerande som leder till kortare vårdtider kommer att vara lönsamt för sjukvården. Vad motsvarar Test TAT?
AKI diagnosen kommer ofta sent Serum kreatinin stegring är gold standard vid AKI I regel svårt att bedöma utgångsvärde Kreatinin påverkas av distributionsvolym, födointag, muskelmetabolism och leverfunktion Krävs minst 50% förlust av njurfunktion för att kreatinin skall stiga. Urinproduktion är en sen markör
Cystatin C e-gfr och MDRD, NIVA NIVA P-Kreatinin egfr MDRD korr 700 210 600 180 P-Kreatinin µmol/l 500 400 300 200 150 120 90 60 ml/min/1,73 m2 100 30 0 0 250 500 750 1000 1250 1500 0
Biomarkörer: Hjärtinfarkt mot AKI Period 1960s 1970s 1980s 1990s 2000s Hjärtinfarkt LD, ASAT, ALAT CK-B, Myoglobin CK-MB mass Troponin T Troponin I AKI Kreatinin, urinvol Kreatinin, urinvol Kreatinin, urinvol Kreatinin, urinvol Kreatinin, urinvol Flera nya terapiformer Kraftigt sänkt dödlighet Symptombehandling Hög mortalitet Det finns ett stort behov av nya markörer som möjliggör tidig behandling och lägre dödlighet
Vi behöver utveckla diagnostiken av AKI i linje med hjärtinfarktdiagnostiken
Biomarkörer och AKI Prediktion av vårdbehov, tid, risk för död m.m. Monitorera behandlingseffekter Bidra till utveckling av nya behandlingsprinciper Contrib Nephrol 160:1-16, 2008
Diagnostik av AKI Kreatinin, Urea och Urinvolym Alternativa urin markörer Cystatin NGAL KIM-1 IL-18 L-FABP NAG, GGT, alk fosfatas, etc. (tubuliepitel markörer)
Nya biomarkörer för AKI Urin Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin (NGAL) Ann Intern Med 2008;148:810-819 Urin Interleukin 18 Am J Kidney Dis 2004;43:405-414 Urin Kidney Injury Molecule 1 (KIM-1) J Am Soc Nephrol 2007;18:904-912 NEJM 358;3:312, 2008
NGAL Neutrophil gelatinase-associated lipocalin Humant neutrofilt lipokalin (HNL) Neutrofilt granulaprotein Normalt mycket låga nivåer i njure och urin Den gen som är kraftigast uppreglerad i njuren efter experimentell ischemisk eller toxisk njurskada
Urin NGAL vid ischemisk AKI Musmodell (ischemi) 30 min ischemi S kreatinin 24 h Urin NAG 8 h Urin β2m 8 h Urin NGAL 2 h Mishra et al, JASN 14:2534-43, 2003 Mishra et al, JASN 15:3073-82, 2004
Architect: Urin NGAL vid bypassoperationer 100 Sensitivitet 0.82 0.91 0.89 Specificitet 0.90 0.91 0.95 AUC 0.95 0.96 0.98
Architect: Urin NGAL vid bypassoperationer NGAL Immunoassay* på ARCHITECT Svarstid: 30 min, 150 µl urin Inga preanalytiska steg
Architect: Urin NGAL vid bypassoperationer 2 h urin NGAL värde korrelerar med: Grad av AKI AKI längd Vårdtid Dialys behov Mortalitet (r=0,66, p=0,001) (r=0,73, p=0,001) (r=0,42, p=0,001) (r=0,48, p=0,01) (r=0,53, p=0,01)
NGAL som tidig AKI Biomarkör Bypassoperation Kontrastorsakad Nefropati Sepsis eller IVA pat Njurtransplantation (tx) NGAL 2 h efter CPB 2 h efter kontrast 2 dagar före AKI 12 h efter tx 2 dagar före AKI 1-2 dagar före AKI 2-3 dagar före dial. (ROC AUC) 0,91-0,99 0,92 0,78 0,90 (ref) (1-5) (6, 7) (8, 9) (10, 11) AKI = minst 50% ökning av kreatinin från baslinjen (1) Mishra et al, Lancet 2005, 365:1231-1238 (U+P) (2) Dent et al, Crit Care 2007, 11(6):R127 (P) (3) Bennett et al, CJASN 2008, 3:665-73 (U) (4) Portilla et al, KI 2008, 4:465-72 (U) (5) Wagener et al: Anesthesiol 2006, 105: 485-491 (U; AUC 0.78) (6) Mitsnefes et al, Ped Nephrol 2007, 22:101-8 (U+P) (7) Bachorzewska-Gajewska et al, NDT 2007, 22:295-6 (U+P) (8) Zappitelli et al, Crit Care 2007, 11(4):R84 (U) (9) Wheeler et al, Crit Care Med 2008, 4:1297-303 (P) (10) Parikh et al, Am J Transplant 2006, 6:1639-45 (U) (11) Kusaka et al, Cell Transplant 2008, 17:1-6 (P) U=Urin P=Plasma
NGAL för att prediktera AKI grad Cardiopulmonary Bypass (CPB) IVA Njurtransplantation (tx) NGAL Predikterar AKI duration, AKI grad, dialysbehov, död (1, 2) Predikterar AKI duration, AKI grad, och dialysbehov (3, 4) Predikterar AKI duration(5) och tubuliskada (6) (1) Bennett et al, CJASN 2008, 3:665-73 (2) Dent et al, Crit Care 2007 Dec 10;11(6):R127 (3) Trachtman et al, Ped Nephrol 2007, 21:989-94 (4) Zappitelli et al, Crit Care 2007 Aug 2;11(4):R84 (5) Parikh et al, Am J Transplant 2006, 6:1639-45 (6) Schaub et al, Transplant 2007, 84:104-12 (trend)
NGAL på akutmottagningen Bra på att skilja mellan AKI, prerenal skada och kronisk njurskada (AUC 0.95) Kan prediktera behov av njurkonsult, dialysbehov och IVA vårdbehov Nickolas et al, Annals of Internal Medicine 2008, 148:810-19
NGAL på akutmottagningen o Urin NGAL för att finna patienter med AKI på akutmottagningen
NGAL på akutmottagningen Print Nikolas et al Ann Intern Med 2008
Förändrad behandling med tidigare diagnostik Minimera ytterligare skador IVA vård Förebygg/behandla hypotension Förebygg/behandla hypovolemi Förebygg/behandla oliguri Undvik kontrastmedel Undvid nefrotoxiska läkemedel
Förändrad behandling med tidigare diagnostik Vätsketillförsel Eliminera cykokiner vid sepsis Eliminera kontrastmedel vid kontrastutlöst njurskada
Förändrad behandling med tidigare diagnostik Specifik behandling Cirkulatorisk Diuretica, Dopamin, ACE hämmare, Kalciumkanalblockare Antioxidanter N-acetylcysteine
Sammanfattning AKI är en vanlig och allvarlig sjukdom AKI diagnosen ställs idag för sent Nuvarande AKI diagnostik och terapi måste förbättras För en effektiv behandling krävs tidiga biomarkörer U-NGAL är den av de nya markörerna som vi lättast kan tillhandahålla med korta svarstider
ULSAM studien Populationsstudie med 77 åriga män N=631 61 personer dog pga kardiovaskulära sjukdom under uppföljningstiden (median 8,1 år)
NGAL och diabetes P=0.02 Urinary NGAL 50000 45000 40000 35000 30000 25000 20000 15000 10000 5000 0 No diabetes Diabetes Unpublished data
NGAL och död pga CVD Incidence rates of cardiovascular death CVD events / 1000 person years 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 1 2 3 4 Quartiles of Urinary NGAL Unpublished data
Tack för uppmärksamheten!