lennart hansson, Universitetssjukhuset i Lund

Kapsaicinprovokation för forskning eller den kliniska vardagen? SAMMANFATTNING: Kapsaicin, den starka och brännande komponenten i spansk peppar, användes ursprungligen för att studera sensoriska nerver hos försöksdjur. I mitten av 1980-talet upptäcktes (av en slump) att stigande koncentrationer av inhalerat kapsaicin gav dosberoende hosta hos människa. Därefter har kapsaicinprovokationer använts för att studera hostreflexen och olika hostdämpande läkemedel. Hos patienter med kronisk hosta har man påvisat en ökad känslighet för inhalerat kapsaicin förenligt med så kallad sensorisk hyperreaktivitet. Man har även använt kapsaicin för att studera patienter med astmaliknande tillstånd och även hos dessa påvisat motsvarande sensorisk hyperreaktivitet. Artikeln ger en historisk översikt över användningen av kapsaicin och den metodutveckling som skett under drygt 20 år. Metoden har en del tekniska svagheter och den bör tills vidare förbehållas studier av grupper av patienter i forskningssyfte och vid hypotesprövning. Metoden bör inte användas för klinisk bedömning av individuella patienter förrän dess att metoden standardiserats ytterligare. Leif Hansson är med.dr, överläkare, specialist i lungsjukdomar och allmän invärtesmedicin och chef för verksamhetsområdet lung- och allergisjukdomar vid Universitetssjukhuset i Lund. Kontaktadress: Lennart Hansson Hjärt- o lungdivisionen Universitetssjukhuset 221 85 Lund lennart.hansson@skane.se lennart hansson, Universitetssjukhuset i Lund Sedan drygt 20 år har man använt inhalerat kapsaicin för att studera hostreflexen hos människa och för att bedöma hostdämpande läkemedel. Under senare år har den även använts för att värdera så kallade astmaliknande tillstånd, då patienterna beskriver symtom som «liknar» astma, det vill säga andnöd, hosta, tryck över bröstet och slem med mera, men där man inte kan påvisa någon bronkobstruktion, reversibilitet eller reaktion vid histamin-/metakolin-provokation och patienterna förbättras inte heller av behandling med bronkdilaterare eller inhalationssteroider. Artikeln avser att ge en historisk översikt över kapsaicinprovokation och dess användning. Den brännande och heta smaken hos många pepparfrukter kommer från ämnet capsaicin i frukterna (spansk peppar = capsicum annuum, fig 1, bör på svenska stavas kapsaicin enligt språkvetare). Ämnet är rent kemiskt ett fett och går inte att lösa med vatten, varför man inte kan lindra den skarpa smaken med vatten, vilket man däremot kan göra med gräddfil eller yoghurt. År 1912 tog kemisten Wilbur Scoville (1865 1942) fram ett test för att gradera olika paprikors styrka. Fortfarande graderas styrkan i scovillegrader, där en mild paprika kan ha uppemot 100 scovillegrader, medan sorterna Jalapeño och Tabasco har 3000 resp. 50000 grader. Världsrekordet har sorten Habanero Red Savina med 577 000 grader. Som jämförelse kan nämnas att det rena ämnet kapsaicin har graderats till 16 miljoner scovillegrader. Man kan dock aldrig se på en paprikafrukt hur stark den är den måste alltid provsmakas. Redan 1878 föreslog ungraren H gyes att capsicol, ett extrakt från paprika, påverkade sensoriska nerver. Denna kunskap förblev bortglömd ända till 1940-talet då kapsaicin «återupptäcktes» av Jansco-Gabor i samband med studier på hud. Man gjorde även studier på human munslemhinna och fann att applicering av kapsaicin orsakar en brännande och smärtande känsla som följs av en period av lokal desensibilisering. Djurförsök Kapsaicin har använts för att inducera neurogen inflammation och evaluera sensorisk neurogen funktion hos försöksdjur. Man fann att kapsaicin påverkar kemosensitiva afferenta C-fibrer som innehåller tachykininer. Kapsaicin ger en koncentrationsberoende ökning av katjoner (Na +, Ca 2+ ) över cellmembraner vilket påverkar afferenta signaler såväl som lokal frisättning av neuropeptider. Stora doser kapsaicin till neonatala gnagare har en neurotoxisk effekt och om man förbehandlar djuren degenerar kemosensitiva sensoriska nerver, speciellt C-fibrer, vilket ger en långvarig minskning av olika neuropeptider såsom Substans P och CGRP (Calcitonin-Gene Related Peptide). Om marsvin inhalerar kapsaicin i låga koncentrationer framkallas nysningar och hosta samt bronkkonstriktion, vasodilatation, plasmaläckage och mukös sekretion. Dessa effekter medieras via tachykininer såsom Substans P och Neurokinin A. Om man förbehandlar marsvin subkutant med stigande doser kapsaicin och därefter utsätter dem för inhalerat kapsaicin så blockeras både hosta och bronkkonstriktion, men de hostar på andra 36 allergi i prakxsis 1/2006

figur 1. Spansk peppar. stimuli, vilket tyder på att hosta kan förmedlas via kemosensitiva C-fibrer. Dock råder det stora skillnader mellan arter och resultat från studier på marsvin och råtta kan inte direkt appliceras på icke-gnagare inklusive människa. Andra hostinducerande ämnen Fram till början av 1980-talet användes olika former av hoststimulerande ämnen nästan uteslutande för att testa olika hostdämpande läkemedel. Få eller inga studier gjordes för att undersöka själva hostreflexen hos människa. De första studierna på människa utfördes i början av 1950-talet i Uppsala av Höglund och Michaëlsson då man lät friska frivilliga inhalera ammoniakaerosoler. Man kunde påvisa en koncentrationsberoende hosta, men metoden fick inget genomslag. Därefter presenterades ett ganska stort antal studier där amerikanen Bickerman använde citronsyra som blev något av en standard för hostprovokation under ett par decennier. En del nackdelar visade sig dock, inte minst en besvärande figur 2. Data från den första publikationen om kapsaicin och hosta. Dos-repons för 8 friska individer och 4 astmatiker. Collier et al (2). smak, men mer allvarligt var en adaptation eller tachyfylaxi mot citronsyra vilket medförde minskande svar på stigande koncentrationer, vilket medförde svårigheter att få reproducerbar hosta. Citronsyra ger dessutom upphov till andra luftvägssymtom såsom bronkkonstriktion. Andra ämnen som provats under åren är acetylkolin, cigarettrök, nikotin och paraldehyd (1). Kapsaicinprovokation på människa I början av 1980-talet letade Joe Collier, professor i farmakologi vid Hammersmith Hospital i London efter nya ämnen med avsikt att skapa en modell för bronkkonstriktion, i sin tur för att studera mekanismerna bakom astma. Han provade då bland annat inhalerat kapsaicin men kunde inte påvisa någon bronkkonstriktion. Dock noterades att inhalationerna åtföljdes av en besvärande hosta. Detta ledde 1984 till den första publikationen om kapsaicin som hoststimulerande ämne (fig 2) (2). I den första artikeln noterades ingen bronkkonstriktion, men man mätte initialt luftvägsmotståndet enbart som FEV 1 i anslutning till inhalationen. Därefter genomfördes nya studier där man kunde påvisa en mycket kortvarig (< 60 sekunder) reflexogen bronkkonstriktion mätt som ökat luftvägsmotstånd (minskat sgaw i helkroppspletysmograf och som ökad resistens mätt via oscillometri), som kunde blockeras med antikolinergikum (Atrovent ). Man har i många studier därefter mätt luftvägsmotstånd med oscillometri men aldrig kunnat påvisa någon kvarstående bronkkonstriktion efter inhalation av kapsaicin. De första studierna på kapsaicin genomfördes med stigande koncentrationer (2 65 mol/l) som inhalerades via allergi i prakxsis 1/2006 37

figur 3. Beräkning av tröskelvärde, C 2 det vill säga den koncentration som inducerar minst två hostor respektive C 5, den koncentration som inducerar minst fem hostor. Fuller et al (3). en ansiktsmask under en minut utan kontroll av inandningsvolym eller antal andetag och man räknade antalet hostor under 1 minut. Under 1980-talet bildades en forskningsgrupp på Hammersmith Hospital under ledning av dr Rick Fuller, som utvecklade metoden och genomförde en stor mängd studier av hostreflexen. Han visade att metoden med enminutsinhalationer var reproducerbar för grupper av individer, men baserade undersökningarna på relativt små populationer. Nästa utveckling var att införa singelinhalationer av kapsaicin i randomiserad ordning (1,9 250 M) och hostan mättes via mikrofon och mingograf. Dock var singelinhalationerna inte standardiserade vad gällde inhalerad volym eller flöde. Initialt beräknade man enbart antal hostor och erhöll dosresponskurvor med antal hostor mot koncentration. Ytterligare metodutveckling skedde 1987 då man övergick från att räkna antalet hostor till att göra beräkningar av så kallat tröskelvärde, det vill säga vilken koncentration krävs för att skapa hosta. Man räknande fram ett så kallat C 2 - värde, det vill säga vilken koncentration krävs för att ge upphov till minst två hostor (i analogi med beräkning av PC 20 vid metakolin-/histaminprovokationer). Man tog även fram ett C 5 -värde, det vill säga vilken koncentration gav upphov till minst 5 hostor (fig 3) (3). Man kunde visa reproducerbar hosta i grupper av populationer både hos friska frivilliga och hos astmatiker. Med hjälp av den metoden genomfördes en stor mängd studier där man undersökte olika farmaka, till exempel olika opiater (morfin och kodein). Metoden användes även för att studera olika inflammatoriska mediatorer som prostaglandin E2, bradykinin och histamin. Man kunde även klart visa att bronkkonstriktion och hosta var två helt skilda reflexer. Enligt den tidigare teorin så initierades hostan via en initial bronkkonstriktion vilket ansågs vara anledning till att bronkvidgare skulle kunna fungera som hostdämpare. Kapsaicin och kronisk hosta I mitten av 1980-talet började vi i Lund studera hosta hos friska försökspersoner och hos patienter med långdragen hosta och använde initialt den «gamla» metoden med en-minutsinhalationer. Vi kunde i preliminära studier 1987 presentera att patienter som hade kliniskt besvärlig och långdragen hosta hade en ökad känslighet för inhalerat kapsaicin och vi lanserade begreppet «sensorisk hyperreaktivitet» (sensory hyperresponsiveness) som förklaring till hostan hos dessa patienter (4). Rick Fullers grupp fortsatte i slutet av 1980-talet med omfattande forskning kring kapsaicin och hosta och man kunde i större patientmaterial påvisa en ökad känslighet för inhalerat kapsaicin hos patienter med kronisk hosta (5) och att det föreligger en korrelation mellan subjektiva besvär och objektiva fynd vid provokation. Vid behandling av underliggande åkomma och därmed minskande hostsymtom så minskar även kapsaicinkänsligheten (6). Man kunde även visa en ökad förekomst av neuropeptider (CGRP och VIP = Vasoactive Intestinal Peptide) i slemhinnebiopsier från luftvägarna hos patienter med idiopatisk figur 4. Spira-nebulisator. 38 allergi i prakxsis 1/2006

ända upp till 7 koncentrationssteg (fig 6). I samma studie kunde vi visa att det inte fanns någon som helst korrelation mellan metakolinkänslighet och kapsaicinkänslighet (1), vilket ytterligare styrkte hypotesen att bronkkonstriktion och hosta är helt skilda reflexer. figur 5. Reproducerbarhet av hostsvaret för grupper uttryckt som kumulativa C 2 respektive C 5 -värden (n=68) för besök 1 ( / ) jämfört med besök 2 ( / ). Hostarna uppvisar en biologisk dosresponskurva. Observera de stora individuella spridningarna. Hansson (1). hosta och ökad känslighet för kapsaicin (7). Detta skulle kunna förklaras av en «uppreglering» av sensoriska nerver, vilket medför att hostreflexen skulle vara lättare att utlösa. Hos patienter med smärta i huden har man på ett likartad sätt beskrivit ökad förekomst av neuropeptider. Under slutet av 1980-talet började vi standardisera kapsaicininhalationerna. Med hjälp av en Spira-nebulisator kunde vi kontrollera inhalationstid, inhalerad volym och inhalationsflöde (fig 4). Vi genomförde även kapsaicininhalationerna randomiserat i block om koncentrationer (0,063-4 M respektive 8 64 M) för att undvika att mycket höga koncentrationer skulle trigga och öka hostkänsligheten för lägre koncentrationer (så kallad carry-over effect). Hostorna registrerades via mikrofon och bandspelare. I en reproducerbarhetsstudie kunde vi visa en mycket god reproducerbarhet för grupper, med i stort sett identiska dosresponskurvor (fig 5). I studien deltog 68 personer med kronisk hosta och vi jämförde även hur stora individuella skillnader som förelåg. Hos knappt en tredjedel av patienterna kunde vi reproducera exakt samma tröskelvärde (C 2 ) respektive C 5, men hos de övriga förelåg skillnader. Hos drygt 75% var skillnaderna inte mer än 2 koncentrationssteg, men det förelåg skillnader på figur 6. Individuell reproducerbarhet för enskilda individer (n = 68) för C 2 respektive C 5 uttryckt som dossteg kapsaicin vid besök 1 och 2, Hansson (1). Till exempel så upprepade 21 patienter exakt samma C 2 -värde vid båda besöken och 8 patienter hade 3 koncentrationsstegs skillnad. Hosta vid astma Hosta är en viktig försvarsmekanism för lungor och luftvägar mot retande ämnen och inhalerade partiklar. Hosta anses allmänt vara det vanligaste symtomet vid lungsjukdom och ingår i symtombilden så väl vid banala åkommor som spontant övergående övre luftvägsinfektioner såväl som vid lungcancer. Hosta är vanligen relaterad till övre luftvägsinfektioner och är då självbegränsande, men kan övergå i kvarstående kronisk hosta. Hosta anges som kliniskt symtom vid astma utöver andnöd och pip i luftvägarna och ingår i beskrivningen av astma i de senaste GINA-rekommendationerna, även om hosta inte ingår i någon traditionell definition av astma. Hosta kan vara ett tidigt och ibland enda symtom på astma och det har i olika studier beräknats att ungefär en tredjedel av de patienter som söker läkarvård för långdragen hosta har astma. Utöver astma kan långdragen hosta kvarstå efter virusinfektioner, så kallad postinfektiös hosta och kan även förklaras av gastroesofageal reflux, postnasalt dropp (orsakat av allergiska och ickeallergiska rhiniter, polyper med mera). Kronisk hosta och sensorisk hyperreaktivitet En kliniskt ganska väl identifierad grupp är de patienter där man inte kan påvisa någon säker genes till kronisk hosta, trots omfattande utredning och behandling. Dessa patienter har en mycket långdragen, ofta improduktiv hosta och utgör en kliniskt besvärlig grupp. Kvinnor är överrepresenterade och många är icke-rökare. De reagerar med hosta då de utsätts för starka dofter, cigarettrök, fukt, dis, dimma och vid ansträngning. Man kan i många fall inte påvisa någon säker orsak till besvären trots omfattande utredningar med lungröntgen, bronkoskopi, öron-näsa-halsstatus, ph-mätning i esofagus, allergiutredning (pricktest) och bronkialprovokation med metakolin/histamin. Dessa patienter har en «sensorisk hyperreaktivitet», det vill säga en stegrad hostreflex där många allergi i prakxsis 1/2006 39

figur 7. Hostsvar (uttryckt som C 2 det vill säga tröskelvärde) för inhalerat kapsaicin hos patienter med kronisk hosta (n=171) jämfört med friska försökspersoner (n=32). Värden är medelvärde och 95% konfidensintervall. Hansson (1). uppvisar ökad känslighet för inhalerat kapsaicin (fig 7). Biopsier vid bronkoskopi visar ofta både makroskopisk och mikroskopisk luftvägsinflammation hos dessa patienter (1). Detta kan därför tolkas som ett inflammatoriskt tillstånd, men inhalationssteroider har ringa effekt. Denna typ av hosta kan förklaras av patologiskt ökad känslighet i receptorer och sensoriska nerver och leder till sensibilisering av hostreflexen. Intressant nog är det bara i Europa man beskriver tillstånd med sensorisk hyperreaktivitet i luftvägarna. Idiopatisk hosta är i stort sett bara beskriven i Europa, där man i olika studier visat att hos 12 32% av patienter med kronisk hosta finner man ingen underliggande orsak (8). I USA finner man underliggande orsak i upp till 99% av alla fall med kronisk hosta (9). Den beskrivna sensoriska hyperreaktiviteten liknar den sensoriska hyperreaktivitet som sedan tidigare beskrivits djurexperimentellt, samt hos människa vid kronisk ickeallergisk rhinit. Kronisk irritation av slemhinnan med till exempel cigarettrök eller andra inflammatoriska stimuli kan leda till hyperreaktivitet i peptiderga kapsaicinkänsliga afferenta nerver, vilket är visat djurexperimentellt. Samtidigt sker en ökning av peptidinnehållet i dessa nerver, bland annat substans P och calcitonine gene related peptide (CGRP). Patienter med kronisk, ickeallergisk rhinit har symtom som nästäppa, nysningar och sekretion. Behandling med en kapsaicinaerosol reducerar signifikant dessa symtom, sannolikt genom tachyfylaxi (uttröttning) av sensoriska nerver i nässlemhinnan. Detta resultat tyder på en markant ökad känslighet hos peptidinnehållande nerver gentemot irriterande ämnen och tycks kunna förklara flera av symtomen (hosta, sekretion, nysningar) vid slemhinneinfektion/ inflammation och vid kronisk hosta och ickeallergisk rhinit (10). Astmaliknande tillstånd Det finns en grupp patienter som uppvisar stora likheter med den sensoriska hyperreaktiviteten vid kronisk hosta, nämligen de som har så kallat astmaliknande tillstånd. De har i många år studerats av Olle Löwhagen och Eva Millqvist i Göteborg (11). Vid astmaliknande tillstånd beskriver patienterna symtom som «liknar» astma, det vill säga andnöd, hosta, tryck över bröstet och slem med mera, men man kan inte påvisa någon bronkobstruktion eller reversibilitet och de svarar inte på sedvanlig terapi. Patientgruppen är behandlingsmässigt frustrerande eftersom patienterna återkommer med sina symtom och man undrar om patienten verkligen tar sina mediciner. Ofta sätts diagnosen funktionella andningsbesvär (eller astma?) och man fortsätter på inslagen linje vilket oftast innebär oförändrad medicinering. Med hjälp av kapsaicinprovokationer har man kunnat identifiera en undergrupp bland astmaliknande tillstånd, vilka har en ökad hostkänslighet för inhalerat kapsaicin i analogi med det man hittar hos många patienter med idiopatisk hosta (fig 8). Det är av stor betydelse att kunna identifiera ett tillstånd som inte är astma eller annan obstruktiv lungsjukdom. Detta tillstånd har man kallat sensorisk luftvägshyperreaktivitet (sensory airway hyperrreactivity) (11). Kan man utesluta obstruktivitet och inflammation i luftvägarna så behöver patienten inte fortsätta med (ineffektiv) medicinering. Det är viktigt att kunna ge patienterna en diagnos och en tillfredsställande förklaring till deras symtom, vilket gör det lättare för dem att acceptera och hantera besvären. Olle Löwhagen har tillsammans med Eva Millqvist byggt upp en forskargrupp som publicerat en mängd artiklar och flera avhandlingar om astmaliknande tillstånd. Grundläggande för gruppens hypotes är att sensorisk hyperreaktivitet, med en ökad känslighet i sensoriska nerver, kan förklara en del av de astmaliknande tillstånden. Det är en mycket tilltalande teori och den är i princip identisk med den sensoriska hyperreaktiviten som förekommer vid idiopatisk hosta, och som förklaras patofysiologiskt via uppreglering av sensoriska nerver. Vid det ena tillståndet fås en stegrad hostreflex och vid det andra tillståndet en subjektiv känsla som påminner om astma, men utan hosta och bronkkonstriktion. figur 8. Hostsvar efter inhalation av ökande koncentrationer av kapsaicin hos 28 friska ( ), 10 patienter med astma-liknande symtom ( ) och 10 astmatiker (O). Resultat är medelvärde och SEM. Millqvist et al (8). 40 allergi i prakxsis 1/2006

Kapsaicin och astmaliknande tillstånd Metoden som används av Millqvists grupp är en modifiering av ursprungsmetoden från Collier och Fuller som byggde på inhalation av kapsaicin under 1 min. Man låter individerna inhalera fysiologiskt koksalt alternativt stigande koncentrationer av kapsaicin (0.4, 2 och 10 M) under 6 minuter och räknar hostorna under denna tid och fortsätter att räkna i ytterligare 4 minuter, det vill säga totalt 10 minuter. Individerna får göra fritt antal andetag och ingen specificering görs av inhalerad volym eller tid. Det innebär att om patienten är (hyper)reaktiv, vilket ger upphov till kraftig hosta, så kommer antalet hostor att blir stort under 10 minuter. Det gör att grupperna separeras tydligt (vilket ju ur metodologisk synvinkel är ett bra resultat!). Man har i senare studier även använt tröskelvärdei analogi med studier från Hammersmith. I Millqvists studier på patienterna anges att många patienter upplever astmaliknande symtom i samband med kapsaicininhalation, men det man beskriver objektivt är ökad hosta men inga andra symtom vid inhalation av kapsaicin. Hosta är ett symtom som förekommer, men som vanligen inte dominerar symtombilden vid astmaliknande tillstånd. Symtomen vid kronisk hosta är ganska «enkel» då symtomet hosta dominerar så totalt, även om en del patienter även beskriver andningsbesvär, då vanligen sekundärt till kraftiga hostattacker. Millqvist och Löwhagen har i flera välgjorda studier visat att man kan identifiera en undergrupp till astmaliknande tillstånd som uppvisar ökad känslighet för inhalerat kapsaicin förenligt med sensorisk hyperreaktivitet. Man har bland annat studerat livskvalitet hos patienter med astmaliknande tillstånd, hostkänslighet hos rökare, känslighet hos astmatiker och flera andra grupper. Kapsaicin på individnivå Det har föreslagits att man skulle kunna använda kapsaicinprovokationer för att göra individuella bedömningar och för att kunna ställa diagnosen sensorisk hyperreaktivitet för enskilda patienter. Detta som ett försök att finna en metod som skulle kunna användas på motsvarande sätt som metakolin- eller histaminprovokation vid misstänkt astma. Ett problem med kapsaicinprovokationer är att känsligheten beror på partikelstorlek, inhalationssvolym och inhalationstid. Det har visats att mindre partiklar når längre ut i luftvägarna och ger en lägre hosttröskel (12). Man bör därför vara försiktig med ange distinkta gränsvärden för vad som är normala hostreaktioner på olika kapsaicinkoncentrationer. Sannolikt kan man ange konfidensintervall för hostreaktioner på olika koncentrationer, men dessa bör användas enbart för den egna metoden på det enskilda laboratoriet. Några direkta reproducerbarhetsstudier vad gäller metoden är inte publicerade från Millqvists grupp annat än att man i texten anger god reproducerbarhet. Vid studier av patienter med astmaliknande besvär bör man liksom vid studier av kronisk hosta även göra placeboinhalationer (det vill säga NaCl) och gärna ha återkommande inhalationer med koksalt insprängt i provokationschemat. För enskilda patienter kan «positiva» kapsaicinprovokationer användas för att stödja diagnosen sensorisk hyperreaktivitet, men den kan inte betraktas som diagnostisk och man måste värdera in klinik. Metoden har sannolikt större kliniskt värde omvänt, det vill säga har man föga eller ingen hostreaktion på inhalerat kapsaicin trots mycket subjektiva besvär så kan man ifrågasätta om det verkligen finns någon uppreglering av sensoriska nerver. Metoden är användbar för att studera grupper/populationer men mer svårtolkad för enskilda individer. Att använda kapsaicinprovokation i klinisk vardag utanför laboratoriemiljö är jag personligen för närvarande tveksam till. I en nyligen publicerad översiktsartikel om provokationsmetoder vid hosta ansåg Rick Fuller att kapsaicinmetoden inte är tillräckligt validerad och att den inte är användbar kliniskt i nuvarande utformning utan bör användas främst för epidemiologi och hypotesprövning (13). Kapsaicinreceptorer Hosta utlöst av kapsaicin verkar sannolikt via påverkan på specifika kapsaicinreceptorer (14) och hostreflexen medieras inte via någon bronkkonstriktion i nedre luftvägar då hosta och bronkkonstriktion är två helt skilda reflexer. Det är oklart hur kapsaicininhalationer eller de olika triggerfaktorerna kan förklara symtomen vid astmaliknande symtom eller sensorisk hyperreaktivitet i övre luftvägar. Det är möjligt att symtom såsom tungandning och tryck över bröstet förmedlas via receptorer i luftvägar/bröstkorg (till exempel sträckreceptorer), men att även påverkan från högre hjärnfunktioner krävs för att symtom ska uppstå. Kapsaicin och säkerhet Det finns publicerat mer än 120 artiklar angående kapsaicinprovokationer under de senaste 20 åren, omfattande nästan 5000 individer. Friska frivilliga så väl som olika patientgrupper är studerade och Att använda kapsaicinprovokation i klinisk vardag utanför laboratoriemiljö är jag för närvarande tveksam till. utöver dessa finns otaliga ickepublicerade försök. Nyligen publicerades en översiktsartikel över säkerhet och risker med metoden (15). Irritation i svalget är det vanligaste obehaget utöver det uppenbara symtomet hosta, som i sig kan vara besvärande. Det finns inga allvarliga biverkningar rapporterade och metoden får betraktas som helt ofarlig. Slutsats Kapsaicinprovokationer har använts under många år för att studera hostreflexen och hostdämpande läkemedel och dessutom har metoden under senare år börjat användas för att studera astmaliknande tillstånd. Kapsaicinprovokationer kan användas för att identifiera grupper av individer med sensorisk hyperreaktivitet både vad gäller hosta och vid astmaliknande tillstånd. Metoden är beroende av en mycket noggrann standardisering och kräver en noggrant inställd nebulisator med känd partikelstorlek och man bör ha kontroll över inhalerad volym, antal andetag och inhalalationsflöde. Metoden bör tills vidare förbehållas för studier av grupper i forskningssyfte, för hypotesprövning och för epidemiologiska studier. Den bör inte användas som klinisk diagnosmetod för individuella patienter förrän den standardiserats noggrant. allergi i prakxsis 1/2006 41

Referenser: 1. Hansson L. The human cough reflex in health and disease. A role for sensory hyperresponsiveness in patients with chronic cough. Thesis. University of Lund, 1995. 2. Collier JG, Fuller RW. Capsaicin inhalation in man and the effects of sodium cromoglycate. Br J Pharmacol. 1984 Jan;81 (1):113 7. 3. Fuller RW, Choudry NB. Increased cough reflex associated with angiotensin converting enzyme inhibitor cough: BMJ. 1987; 295: 1025 6. 4. Hansson L, Midgren B, Simonsson BG. Cough elicited by capsaicin in normal subjects and patients with chronic cough. Bull Eur Physiopathol Respir 1987;23, suppl 12, 410s. 5. Choudry NB, Fuller RW. Sensitivity of the cough reflex in patients with chronic cough. Eur Respir J. 1992; 5:296 300. 6. O Connell F, Thomas VE, Pride NB, Fuller RW. Capsaicin cough sensitivity decreases with successful treatment of chronic cough. Am J Respir Crit Care Med. 1994 Aug;150(2):374 80 7. O Connell F, Springall DR, Moradoghli- Haftvani A, Krausz T, Price D, Fuller RW, Polak JM, Pride NB. Abnormal intraepithelial airway nerves in persistent unexplained cough? Am J Respir Crit Care Med. 1995 Dec;152(6 Pt 1):2068 75. 8. McGarvey LPA, Ing AJ. Idiopathic cough, prevalence and underlying mechanisms. Pulm Pharmacol Ther 2004;17(6): 435 9. 9. Morice AH, Fontana GA, Sovijarvi AR, Pistolesi M, Chung KF, Widdicombe J, O Connell F, Geppetti P, Gronke L, De Jongste J, Belvisi M, Dicpinigaitis P, Fischer A, McGarvey L, Fokkens WJ, Kastelik J; ERS Task Force. The diagnosis and management of chronic cough. Eur Respir J 2004; 24(3):481 92. 10. Karlsson JA. A role for capsaicin sensitive, tachykinin containing nerves in chronic coughing and sneezing but not in asthma: a hypothesis. Thorax 1993;48:396 400. 11. Millqvist E, Bende M, Löwhagen O. Sensory hyperreactivity a possible mechanism underlying cough and asthmalike symptoms. Allergy 1998;53: 1208 12. 12. Hansson L, Woller P, Dahlbäck M, Karlsson J-A. Regional sensitivity of human airways to capsaicin-induced cough. Am Rev Respir Dis 1992;145: 1191 5. 13. Fuller RW. Cough provocation tests: Their clinical value. Pulm Pharcol Ther 2002;15:273 6. 14. Morice AH, Geppetti P. Cough. 5: The type 1 vanilloid receptor: a sensory receptor for cough. Thorax 2004;59: 257 8. 15. Dicpinigaitis, PV. Safety of capsaicin cough challenge testing. Chest 2005; 128: 196 202.