Turner Girls Berit Kriström Överläkare, docent
Turnerkvinnor Foto från internet
INGEN har alla symtom! Samma incidens i världen Svullna fotryggar neonatalt Coarctatio aortae Atriumseptumdefekt Matnings- sugsvårigheter Otiter Känslig mage /celiaki Hästskonjure UVI Ptos Pterygium colli Smal gom Lågt hårfäste i nacken Hypothyreos, förvärvad Cubiti valga Kort metacarpale 4 Scolios Ledbesvär Turners syndrom
cm Symtom vid diagnos adulthood ovarian failure infertility childhood poor growth short stature adolescence lack of puberty prenatal at birth physical features heart oedema Age
Åtgärder vid diagnos (1) Hjärta UL, EKG, blodtryck Njurar UL Thyroideastatus Celiaki? Öron trh/hörsel Ögon Ev FSH/LH Tillväxtbedömning GH?
Åtgärder vid diagnos (2) Hypertoni Naevi Pterygium Perifera ödem Scolios, D-vit, (DXA) Diabetes
Endocrinologist pediatric adult Ophtalmologist Otologist TS-team Gynaecologist Cardiologist Logopedist Orthopaedist Odontologist Plastic surgeon Psychologist/social worker Geneticist
Bondy CA et al. JCEM 2007
Gravholt C et al. European journal of Endocrinology 2017
Ranke MB et al. Eur. J. Pediatr 1983
GH-behandling Start vid låg tillväxthastighet eller redan kort dvs hotande framtida kortvuxenhet ålder 4-6 år Behandlingsmål: pubertet i normal ålder med acceptabel längd
Tidig behandling av värde? 88 flickor, 9mån 4års ålder Randomiserades 50 ug/kg/d i 2år Δheight SDS 1.1 (-1.4 to -0.3) ingen behandling Δheight SDS -0.5 (-1.8 to -2.2) Skillnad mellan grupperna: 1.6 SDS ±0.6 Viktigaste variabeln för tillväxtsvar: diffmph SDS För att få hög förklaringsgrad för 2års-tillväxtsvar krävdes inklusion av tillväxtsvar efter 4mån eller 1 år! GH-känslighet viktig men varierar även för Turner-gruppen Davenport M et al, Toddler Turner study, JCEM 2007
Prediktion av GH-tillväxt Ranke MB et al JCEM 2000
Variabler för gynnsam GH-tillväxt Dos ug/kg/d + Ålder - Vikt + Oxandrolon-behandling + Skillnad jämfört med MPH SDS + Injektionsfrekvens 7/v + FASS standard-dos 50 ug/kg/d om övrigt tillåter Vårdprogram 45-50 (-68) ug/kg/d
Oxandrolon-behandling + Anabol substans som INTE aromatiseras till androgen Synergistisk effekt med GH Tablett för dagligt intag - Har viss egen androgen effekt ffa rösteffekt Ej före skelettmognad 9 år (oftast kronologiskt 10år) Licenspreparat, svår att få fram Hög kostnad Ev. Dos 0,03 mg/kg/d (oftast ½ tabl x1 =1,25mg x1)
GH behandling och säkerhet Insulin-resistens IGF-I SDS (<2 SDS) Hepatopati Scolios, benkvalitet Mentala effekter Hjärtmuskeln Blodtryck Aortarot-diameter Blodfetter Klinisk kontroll 4-6 mån/intervall Short-term - Long-term Följ kvinnan hela livet Samarbete barnläkare och vuxenendokrinologer/gynekologer
Pubertet
Ökad GH-insöndring under pubertet 180 160 140 Längd (cm) Height (cm) 120 100 80 Östrogen 60 40 0 3 6 9 12 15 18 Ålder (år) Age (years) Ökad mängd non-22kd GH Boguszewski C et al. JCEM 1997
IGF-I & pubertetsstadium, ålder och kön Löfqvist C et al, JCEM 86:5870-5876, 2001
Pubertetsförlopp flickor 1 Längdspurt 9.5-14.5 Menarche 10.5-15.5 Bröstutveckling 2 3 4 5 8-13 12-16 Pubesbehåring 2 3 4 5 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Från Tanner,JM Ålder (år)
Könshormon-aktivitet i livets olika skeden Sex steroids Fetal Neonatal Resultat av FSH/LH stimulering Prepubertal Pubertal Adult Senescence
Flickans pubertetsstadier B1 PH1 B2 PH2 B3 PH3 B4 PH4 B5 PH5
Estradiol hos normala flickor Breast stage 1 Breast stage 2 Breast stge 3-4 before menarche Breast stage 3-5 0-1 yrs after menarche 300 17 -Estradiol (pmol/l) 100 10 100 10 100 10 100 10 4.5 10 14 18 22 02 06 10 14 18 22 02 06 10 14 18 22 02 06 10 14 18 22 02 06 Clock time (h) Norjavaara et al. JCEM 1996:81;4095
Testosteron hos normala flickor 1.5 Före pubertet (B1) n = 28 1.5 Bröststadium 2 n = 14 1.5 Bröststadium 3-5 upp till 1 år efter menarche n = 22 Testosteron (nmol/l) 1.0 0.5 1.0 0.5 1.0 0.5 0.0 10 14 18 22 02 06 0.0 10 14 18 22 02 06 Tid (timmar) 0.0 10 14 18 22 02 06 Ankarberg & Norjavaara JCEM 1999:84;975
Diagnostik av ovarialinsufficiens Monitorera FSH/LH (neonatalt, från ca 8 åå) S-östradiol ibland av värde Sex steroids Fetal Neonatal Prepubertal Pubertal Adult Senescence anlag för bröstutveckling varierar Pubertal arrest AMH reflekterar granulosaceller-follikelreserv Androgener från binjurar
Tidpunkt för pubertetsinduktion Mål Lika ålder som andra flickor Adekvat längd vid 10-11 åå, möjliggör genomsnittlig ålder för pubertetsstart (kronologiskt 11-12 år) Tempo lika som för icke-ts-flickan Östradiols effekt på växandet kognition abstrakt tänkande skelett-kvalitet
Behandlingsmål Estradiol-substitution Låg startdos tillväxtbefrämjande Bröstutveckling kommer långt senare Kroppsform höfter behöver tid Uterus tillväxt Klargör eftersträvad s-koncentration 17 -Estradiol (pmol/l) 300 100 10 Breast stage 1 Breast stage 2 100 10 Breast stge 3-4 Breast stage 3-5 before menarche 0-1 yrs after menarche 100 100 10 10 Möjligt hos TS-flicka med tidig diagnos Normalt tempo för progress GH samtidigt glöm ej sänka-avsluta 4.5 10 14 18 22 02 06 10 14 18 22 02 06 Clock time (h) 10 14 18 22 02 06 10 14 18 22 02 06
Estradiol-administration Naturligt estradiol (E2) Parenteralt=transdermalt Lever: transaminaser, IGF-I, koagulationsfaktorer Härma normala E2 nivåer/pub.stadium Plåster enbart nattetid i början Mät s-estradiol: 300 Bröst stadium 1 Bröst stadium 2 Bröst stadium 3-4 före menarche Bröst stadium 3-5 0-1 år efter menarche Nytt plåster kvällen innan Blodprov med plåstret in situ Fäst plåsterbiten på remissen Prov inom 1-14 dagar/dos 17 -Östradiol (pmol/l) 100 10 100 10 100 10 100 10 4.5 02 06 10 14 18 22 02 06 10 14 18 22 02 06 10 14 18 22 02 06 10 14 18 22 Tid (timmar) C Ankarberg-Lindgren, E Norjavaara
Evorel klippning Klippschema, Evorel plåster 25 mikrogram Släng bort denna del sist!! 3/7 (enligt föreskriven dos) 2/7 1/7 Klipp bort denna del, släng! 1/2 1/4 1/8 1/8 1/6 Klippschema från carina.ankarberg-lindgren@gu.se
Studie 2001 Individuell dos Östradiol (Evorel-plåster) nattetid Blodprov varannan timma under 16-18 timmar 23 serumkurvor på 15 individer (0.08-0.34 µg/kg), 50% TS Maximal östradiol-koncentration (pmol/l) 100 10 r=0.61 r=0.72 100 10 0 5 10 15 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 µg Evorel/ m 2 kroppsyta µg Evorel/kg kroppsvikt
Evorel depot patch 25µg/24h 1/8 to 1/6 1/4 1/2 to 3/4 Plaster attached Plaster attached Plaster attached 17 -Oestradiol (pmol/l) 100 10 100 early 10 100 mid early 10 mid 18 22 02 06 10 14 18 18 22 02 06 10 14 18 Clock time (hours) 18 22 02 06 10 14 18
Evorel 0.08-0.12 µg/kg B1 till B2 0.17-0.26 µg/kg B2 till B3 50 Plåster på 150 Plåster på 17 -Östradiol (pmol/l) 40 30 20 10 B2 Evorel 0.08-0.12 µg/kg B1 till B2 inom 3-6 mån 100 50 B3 fö 0 0 18 22 02 06 10 14 18 22 02 06 10 Tid (klockan) Tid (klockan)
Studie 2001-2011 Individuell dos Evorel, nattetid (0.05-0.15 µg/kg) Morgonvärde S-östradiol Evoreldos, diagnos, vikt 268 provsvar 44 med upprepade mätningar/ individ och dos = medelvärde Studiematerial: 116 prover på 72 individer
Serum estradiol (pmol/l) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 S-estradiol och Evoreldos/kg relativt referens för B1 B3 0,06 0,08 0,10 0,12 0,14 0,06 0,08 0,10 0,12 0,14 B3 B2-B3 B2 B1-B2 B1 B3 B2-B3 B2 B1-B2 B1 Dose of evorel patch (µg)/ body weight (kg) 88 blodprov fr 54 flickor med hypogonadism 50 blodprov fr 31 flickor med TS Ankarberg-Lindgren C et al, Horm Res Paediatr 2014
Långsam progress: 0.05-0.08 µg/kg Vikt (kg) Evorel (25µg/24h) Dos <40 1.8 µg = 1/14 plåster 40-45 3.1 µg = 1/8 plåster > 45 3.6 µg = 1/7 plåster Snabb progress: 0.08-0.12 µg/kg Vikt (kg) Evorel (25µg/24h) Dos <40 3.1 µg = 1/8 plåster 30-50 3.6 µg = 1/7 plåster 50-78 6.2 µg = 1/4 plåster >60 7.1 µg = 2/7 plåster
Gestagen-tillägg Ingen brådska med substitution vid genombrottsblödning/ spotting mät endometrium med ultraljud först! Vanligen vid B3-4 (beror av bröstanlag) Ger vaginal blödning (= mens ) Ej glesare än var 3e månad T Provera 5-10 mg 10-14 dagar/tillfälle
Substitution efter blödningsstart Evorel 50 75 (-100) ug/24 tim kontinuerligt = plåsterbyte 2-3 ggr/vecka 1ug/kg kroppsvikt (effekt/serumkonc) tillräckligt? + T Provera 5-10mg Kombinerade plåster Estalis : E2 50ug +Noretisteron250 ug E2: 200-1300-400-900-200 pmol/l
Behandlingskontroll Vilken s-konc E2 eftersträvas? Morgonprov med plåster in situ (efter >+1 dag) Jämför s-konc med klinisk utveckling Lagom effekt? Lagom tempo? Alltid individuell och klinisk bedömning mht Tillväxt pubertet Uterus-endometrium-tillväxt Dos effekt på brösttillväxt Tempo - ålder
Samarbete de svenska Turner-studierna ESPE 2015 Turner poster.ppt Göteborg K Albertsson-Wikland O Westphal C Ankarberg-Lindgren Halmstad S Aronson Malmö-Lund KO Nilsson SA Ivarsson C Moëll U Westgren Umeå B Kriström ML Barrenäs Uppsala T Tuvemo J Gustafsson Örebro J Åman Stockholm M Ritzén L Hagenäs C Marcus Linköping A Häger
Slutsatser för pubertet Högre GH-dos resulterar i högre tillväxtsvar, vilket tillåter pubertetsstart i mer normal ålder Låg ålder vid GH start ger mer tillväxtsvar före pubertetsstart och tillåter därmed pubertetsinduktion vid lägre ålder Pubertetsduration med bibehållen GH-behandling är positivt relaterad till pubertetstillväxt Framtida utmaning Att förbättra/normalisera pubertetstillväxt
Fertilitet
Fertilitet Om att ev. spara obefruktade ägg/ovarie-del Aktuell medicinsk fertilitets-utveckling följes Flickan behöver kunna förstå Egna ägg innehåller flickans gener Hjärtstatus måste kunna medge graviditet Vid graviditetsönskan Förnyad komplett hjärt-kärl-utredning Kontroll av uterus storlek, form