Undersökning av de perifera luftvägarna

Undersökning av de perifera luftvägarna SAMMANFATTNING Lungornas perifera eller små luftvägar brukar definieras som luftvägsgeneration 8 och distalt därom i ett luftvägsträd med 23 generationer och motsvarar luftvägar med en diameter av 2 mm eller mindre hos en vuxen individ. Den stora betydelsen av de perifera luftvägarna för uppkomsten och den kliniska presentationen av astma och KOL har varit känd bland forskare i mer än ett halvt sekel. Först under senare år har dessa insikter blivit allmänt omfattade, delvis tack vare att patientvänliga metoder att mäta funktionen i de perifera luftvägarna blivit kommersiellt tillgängliga både för forskning och klinik. I föreliggande artikel sammanfattas bakgrunden till det växande intresset för de perifera luftvägarna, speciellt vid astma och KOL. Tillgängliga bild- och funktionsmetoder beskrivs översiktligt och den stora användbarheten av IOS (impulsoscillometri) och N 2 - utsköljning med O 2 (N 2 MBW) både för forskning och i klinik lyfts fram. Båda är patientvänliga metoder för bestämning av perifer luftvägsfunktion under normal andning. De är till sin natur komplementära metoder och kan användas i princip i alla åldersgrupper. Metoderna behöver sättas upp och användas betydligt oftare på våra sjukhus då de kan bidra till förbättrad diagnostik och behandlingsuppföljning inte bara av astma och KOL utan också av andra lungsjukdomar och ger förutsättningar för individualiserad behandling. PER GUSTAFSSON 1 Anatomi Lungans huvuduppgift är gasutbytet, det vill säga att oxygenera blodet och att eliminera CO 2 (koldioxid) via utandningsluften. Gasutbytet sker i lungornas cirka 25 30 000 respiratoriska enheter (acini) som tillsammans innehåller omkring 400 miljoner alveoler. Alveolerna står i direkt kontakt med blodet via lungkapillärerna och gasutbytet sker passivt genom diffusion över det mycket tunna alveolo-kapillära membranet. Tack vare det stora antalet alveoler har de båda lungorna hos en vuxen individ en total yta för gasutbyte av ungefär 100 m 2, medan den kapillära lungblodvolymen bara är cirka 100 ml. Detta extremt tunna blodlager tillåter hemoglobinet i de röda blodkropparna att bli mättade med O 2 under under blodkroppens snabba passage (100 ms) genom lungan. Ewald Weibel, som 1963 i en klassisk monograf beskrev den humana lungans anatomi och alla mått (1), illustrerade 2005 vid en föreläsning hur tunt blodskiktet är där gasutbytet sker med uttrycket: «It is a glass of wine spread out over a tennis court». Egentligen är den humana lungan en evolutionär återvändsgränd eftersom den luft vi andas in också måste 1 Docent, överläkare, Barn- och Ungdomsmedicin och Allergicentrum, Skaraborgs sjukhus, Skövde samt Sahlgrenska Akademin, Göteborgs universitet kontaktadress: Per Gustafsson Allergicentrum Skaraborgs sjukhus SE-541 85 Skövde per.gustafsson@vgregion.se andas ut samma väg. Detta är uppenbarligen inte en särskilt effektiv konstruktion och sätter klara gränser för vårt gasutbyte. Den inandade luften blandas i den friska lungan ändå nästan perfekt med den residenta luften i alveolerna inom tidsramen för ett vanligt andetag. Detta kan ske genom att lungans luftvägar delar sig dikotomt (tudelning) i cirka 23 generationer, där varje ny generation i princip har större tvärsnittsarea än föregående från generation 5 6 och distalt därom. Detta tillåter en mycket jämn distribution av inandningsluften och alltså nästan perfekt gasblandning i den friska lungan. Den totala tvärsnittsarean ökar härigenom också dramatiskt i lungans periferi. Figur 1 visar schematiskt luftvägsträdets anatomi. De första 15 luftvägsgenerationerna kallas konduktiva luftvägar och leder den inandade luften fram till lungornas gasutbytande enheter (acini), medan de sex generationerna av intra-acinära luftvägar består av respiratoriska bronkioler, alveolgångar och slutligen alveolsäckar. De konduktiva luftvägarnas totala volym är hos en upprätt vuxen man cirka 200 ml, medan den sammanlagda volymen i den gasutbytande zonen är omkring 4000 ml. 6 ALLERGI I PRAKXSIS 2/2018

De perifera luftvägarna har stora betydelse vid många kroniska lungsjukdomar, framför allt astma, KOL och cystisk fibros. För diagnostik finns både bildtekniker och fysiologiska mätmetoder. Fysiologiska mätmetoder som impulsoscillometri och N 2 - utsköljning, har fördelen att de är relativt billiga att utföra och i stort sett inte innebär några medicinska risker. FOTO: ISTOCK Genom en konvention kallas luftvägsgeneration 8 och distalt därom för perifera eller små luftvägar medan de mer proximala kallas för centrala eller grova luftvägar. Hos en vuxen individ har luftvägsgeneration 8 en innerdiameter av cirka 2 mm och den terminala bronkiolen som markerar inträdet till acini har innerdiameter av ungefär 0,5 mm. I verkligheten varierar antalet luftvägsgenerationer 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 + fram till de som har en diameter av cirka 2 mm mellan 4 och 14 stycken. I den konduktiva luftvägszonen sker gastransporten huvudsakligen genom konvektion, det vill säga med en tryckgradient. Vid inandning bildas ett undertryck i lungans alveoler som driver in luften via mun och näsa. Genom att den totala tvärsnittsarean i de perifera luftvägarna blir mycket stor blir den linjära flödeshastigheten FIGUR 1. Schematisk skiss över luftvägsträdet, med angivande av mekanismer för gastransport i den konduktiva och acinära luftvägszonen. De streckade röda linjerna illustrerar den exponentiellt ökade totala tvärsnittsarean i de perifera Figur 1luftvägarna. 0 Se i övrigt texten för förklaringar. MODIFIERAT 1 Perifera luftvägar Konvektion Diffusionskonvektionsfront Diffusion Konduktiva luftvägar Intra-acinära luftvägar hos luftströmmen där mycket låg. Inuti acini är molekylär diffusion den dominerande mekanismen för gastransport, men gasblandningen är ändå mycket god eftersom dimensionerna är mycket små. I zonen kring den terminala bronkiolen bidrar konvektion och diffusion ungefär lika mycket till gasmolekylernas rörelser. Där uppstår ett «interface», en s.k. kvasistationär diffusions-konvektionsfront som separerar den inandade luften från den residenta (FIGUR 1). Detta är också en sårbar lungzon där inandade fina partiklar sedimenterar och kan ge upphov till skador (2) på grund av att partikelmaterialet diffunderar långsammare än själva gasen som de transporteras i. Detta skulle kunna vara en viktig bidragande orsak till att astma och KOL (kroniskt obstruktiv lungsjukdom) engagerar just denna lungzon. Det betyder också att diagnostiska metoder behöver vara känsliga för avvikelser i denna zon. De små luftvägarnas historik och fysiologi Fram till början av 1960-talet antogs att de perifera konduktiva luftvägarnas bidrag till det totala luftvägsmotståndet var mycket betydande. Detta baserades bland annat på den A ALLERGI I PRAKXSIS 2/2018 7

schweiziske fysiologen Fritz Rohrer s studier genomförda på icke adekvat utspända lungor, publicerade 1915 (3). När Ewald Weibel 1963 publicerade sitt klassiska verk om dimensionerna hos den humana lungans alla luftvägar (1), baserade på adekvat utspända lungor etablerades en helt ny syn på funktionen i de små luftvägarna. Hans detaljerade anatomiska information fick en avgörande betydelse för vårt kunnande om luftvägarnas funktion genom att den utgjort grunden för senare datorbaserade modelleringar av ventilationsfördelningen och gasblandningen i lungorna. Men redan 1964 visade den engelske lungläkaren Malcolm Green i en genialt enkel kalkyl med penna och papper, baserad på Weibel s dimensioner och Hagen-Poiseuilles ekvation om laminärt flöde, att de perifera luftvägarna (<2 mm) bidrar med bara cirka 10 % till det totala flödesmotståndet i lungorna (4). Ett avgörande steg i historien om de små luftvägarnas egenskaper togs 1967 i form av experimentella studier genomförda av Peter Macklem och Jere Mead. Med så kallad retograd kateterteknik uppmätte de hos hundar samtidigt flödesmotståndet i luftvägar större än respektive mindre än 2 mm i diameter (5). De visade att det perifera luftvägsmotståndet var så lågt att det inte gick att uppmäta vid en lungvolym motsvarande vitalkapaciteten och att det utgjorde bara 10 15 % av det totala luftvägsmotståndet distalt om larynx vid lägre lungvolymer. Macklem och Mead konkluderade att det låga perifera luftvägsmotståndet utgör en förutsättning för jämn gasdistribution i den friska lungan. Vidare att obstruktion av de små luftvägarna kan försämra ventilationsfördelningen och gasutbytet utan att märkbart påverka det totala luftvägsmotståndet. Det senare konfirmerades också kliniskt strax därefter av Macklems grupp (6). Hogg och medarbetare applicerade den retrograda katetertekniken på exciderade lungor från avlidna individer med vad idag skulle rubriceras som KOL samt från friska avlidna. De fann att resistansen i de perifera luftvägarna var ökad 4 till 40 gånger i emfysematösa lungor, medan den centrala resistansen bara var mycket lätt ökad eller inte alls ökad (7). Histopatologiskt fann man i de sjuka lungornas små luftvägar en mängd olika förändringar, alltifrån tecken på akut och kronisk inflammation och slempluggar till fibros, vilka man sammanfattade under benämningen «small airway disease». Ann Woolcock visade 1969 under ledning av Peter Macklem i en klassisk studie på fem patienter med KOL och fyra med astma att de små luftvägarna var obstruerade trots att dessa patienter uppvisade väsentligen normala mätresultat med konventionella lungfunktionstest inklusive statisk lung-compliance (8). Woolcock påvisade detta genom undersökning av hur dynamisk lung-compliance påverkas av ökad andningsfrekvens. Via en esofagusballong mättes indirekt trycket i pleura, som driver lungventilationen, och via en flödesmätare vid munnen mättes andetagsstorleken. Medan lungornas dynamiska compliance inte skilde sig mellan patienter och friska kontroller vid låga andningsfrekvenser så uppträdde patienternas lungor som om de vore styva vid höga andningsfrekvenser både före och efter bronkdilatation. Detta beror på att lungsavsnitt som försörjs av obstruerade luftvägar inte kan ventileras snabbt nog. Fenomenet kallas frekvensberoende dynamisk compliance. Obstruerade lungenheter har nämligen en längre tidskonstant (T) än friska. Tidskonstanten utgör produkten av lungenhetens resistans (R) och compliance (C): T = R x C. Den är ett viktigt begrepp för att förstå konsekvensen av obstruktion av de små luftvägarna, både för den kliniska presentationen av tillståndet och för principerna för de olika test på perifer luftvägsfunktion som beskrivs nedan. Tidskonstanten (T), är den tid det tar för en lungenhet, eller hela lungan, att komma till 63 % av statisk jämvikt efter en plötslig tryckförändring genom inandning eller utandning. Woolcock konkluderade att ojämn lungventilation och gasutbyte kan finnas i många år hos patienter med sjukdom i de små luftvägarna innan ökad dyspné och ökad total lungresistans framträder. Hon menade också att de perifera luftvägarna är att betrakta som en «silent lung zone» och betonade i denna 50 år gamla artikel att det finns ett omedelbart behov av enkla metoder att påvisa avvikelser i de perifera luftvägarna. I början av 1970-talet uppfattades obstruktion av de små luftvägarna som en stor utmaning för läkarvetenskapen, och man ansåg att skador av tobaksrökning hos disponerade individer skulle kunna upptäckas tidigt om bara rätt mätmetoder användes (9). Flera metoder att mäta funktionen i de små luftvägarna etablerades därför i slutet av 1960- talet och början av 1970-talet. Den tidens känsliga mätmetoder för små luftvägar (bland annat fas III-lutning och closing volume från single-breath vitalkapacitet N 2 -test, dynamisk lungcompliance och spirometri med Heliox) uppvisade dock jämfört med spirometri betydligt större variabilitet både inter- och intraindividuellt, och dessutom var metoderna före datorns intåg krångliga att genomföra (10). Detta ledde till att entusiasmen svalnade betydligt för fysiologisk diagnostik av de små luftvägarna. Aktuella metoder för diagnostik och monitorering av funktionen i de små luftvägarna Under 1990-talet presenterades histopatologiska studier som visade att luftvägarna hos astmatiker är infiltrerade av eosinofila blodceller, både i den acinära (11) och i den konduktiva luftvägszonen (12). Intresset för fysiologiska metoder att mäta funktionen i de små luftvägarna hos astmatiker återuppväcktes här.med. Sue Downie från Woolcock-institutet i Sydney, Australien, undersökte luftrörens funktion hos astmatiker med hjälp av N 2 -utsköljning med 100 % O 2 under vanlig andning («N 2 multiple-breath washout, MBW») (13). Med den metoden påvisade hon att graden av överretbarhet i luftvägarna bestämdes av två faktorer hos de undersökta astmatikerna: funktionen i de perifera konduktiva luftvägarna mätt med ett index kallat Scond, samt den «allergiska» inflammationen i luftvägarna mätt med FENO («fraction of exhaled nitric oxide»). Claude Farah från samma institut visade sedan att graden av astmakontroll var kopplad till funktionen i de små luftvägarna, mätt med N 2 MBW, 8 ALLERGI I PRAKXSIS 2/2018

och att förbättringen av funktionen i de små luftvägarna efter behandling med inhalerat kortison var kopplad till förbättringen avseende astmasymtomen (14). Bildtekniker Visualisering av distributionen av lungventilationen hos astmatiker genom magnetkamera (MR)-undersökning har lämnat viktig och framför allt övertygande information om hur astma drabbar lungorna. En ickeradioaktiv isotop av ädelgasen helium ( 3 He) kan hyperpolariseras med laserljus och bli synlig dynamiskt för MR-kameran. Med MR-tekniken har man visat att astmasjukdomen är fläckigt utbredd i lungorna, med partier som är överventilerade och andra som är dåligt eller inte alls ventilerade (15 16). Ventilationsdefekter kunde påvisas även hos astmatiska individer med helt normala spirometrifynd. Defekterna visade sig vara delvis reversibla och de kunde öka efter luftvägsprovokation. Campana och medarbetare bevisade att uppkomsten av ventilationsdefekter kräver en mycket betydande konstriktion av små luftvägar, som dock inte är helt avstängda utan i genomsnitt är konstringerade till 70 80 %. Vidare visade man att enbart obstruktion av centrala luftvägar inte kan förklara defekternas uppkomst (17). Nyligen visade Svenningsen och medarbetare att ventilationsdefekter som kvarstår efter bronkdilatation är relaterade till kraftigt ökad eosinofil inflammation i luftvägarna vid svår astma (18). Datortomografi (CT-scanning) av lungorna kan användas för att indirekt påvisa obstruktion av de perifera luftvägarna. Upplösningen räcker nämligen inte för att direkt visualisera luftvägar med < 2 mm diameter. En vanlig metod är att påvisa luftvägsavstängningar («gas trapping»), som indikeras genom lungavsnitt med mycket låg densitet (< 856 Houndsfields-enheter) på utandningsbilder. För att skilja dessa från emfysem kan man jämföra attenuering av samma lungsavsnitt vid full inandning (19 20). Ojämnt utbredd perfusion av lungorna till följd av vasokonstriktion i dåligt ventilerade lungpartier kan vidare Lungans huvuduppgift är att oxygenera blodet och att eliminera koldioxid via utandningsluften. Tack vare det stora antalet alveoler har de båda lungorna hos en vuxen individ en total yta för gasutbyte av ungefär 100 m 2, medan den kapillära lungblodvolymen bara är cirka 100 ml. FOTO: ISTOCK visa sig som «mosaik-perfusion» på CT-bilder hos individer med ojämnt utbredd perifer luftvägsobstruktion (21). Tredimensionella bilder registrerade med gammakamera (s.k. SPECT) efter inhalation av radioaktiva partiklar kan också användas för att påvisa perifer luftvägsobstruktion med ojämn utbredning (22). MR-tekniken med 3 He är tyvärr mycket kostsam (ca 30 000 SEK per test) och finns att tillgå bara på ett fåtal platser globalt, men har haft stor betydelse och genomslag för förståelsen av astma. CT-scanning kan utföras på nästan alla sjukhus, men innebär liksom SPECT exponering för joniserande strålning och kan därför inte användas rutinmässigt för monitorering av astma eller KOL. Spirometri Dynamisk spirometri med en exspiratorisk flöde-volym-kurva är den mest använda metoden att påvisa engagemang av de perifera luftvägarna (FIGUR 2, SE SIDAN 10). Forcerat flöde i mitten (MEF 50 ) och slutet av exspirationen (MEF 25 ) avspeglar lungornas elastiska egenskaper och indirekt funktionen i de perifera luftvägarna (FIGUR 3, SE SIDAN 10). Vid en tilltagande obstruktion sjunker dessa index märkbart innan FEV 1 (forcerad volym på en sekund) eller FVC (forcerad vitalkapacitet) faller (FIGUR 4 OCH 5, SE SIDAN 10). De maximala exspiratoriska flöden som en individ kan prestera i den senare hälften av exspirationen bestäms av den absoluta lungvolym de uppmäts vid. Vid tilltagande svår luftvägsobstruktion sjunker ofta vitalkapaciteten (FIGUR 5) till följd av perifera luftvägsavstängningar. Eftersom mitt-exspiratoriska och slut-exspiratoriska flöden uppmäts vid en given andel av vitalkapaciteten, som i sin tur förändras med graden av luftvägsobstruktion, är det inte korrekt att jämföra dessa om vitalkapaciteten har ändrats. Dessa index uppvisar en betydligt större variabilitet än FEV 1 eftersom de inte bara har sin egen inneboende variabilitet utan även påverkas betydligt av förändringar av vitalkapaciteten. Spirometri avspeglar framför allt det totala luftvägsmotståndet och lämnar globala mått på ökat luftvägsmotstånd vid en luftvägsobstruktion till vilket de perifera luftvägarna bidrar med bara cirka 10 20 % i den friska lungan (23). Dessutom kan ojämnt utbredd obstruktion perifert maskeras genom ökat flöde genom icke flödesbegränsade luftvägar (24). Slutligen kan den inspirationsmanöver som föregår den forcerade exspirationen ibland framkalla bronkdilation, vilket försämrar spirometrins känslighet, speciellt vid provokationsstudier. En viktig aspekt är också att spirometri mäter luftvägsfunktionen A ALLERGI I PRAKXSIS 2/2018 9

genom en forcerad manöver efter full inandning, vilket inte avspeglar hur en individ andas normalt. Kroppspletysmografi I ett lungfysiologiskt laboratorium är kroppspletysmografi för bestämning av statiska lungvolymer en rutinmetod. Vid obstruktion av de perifera luftvägarna ökar residualvolymen (RV), det vill säga den gasvolym som kvarstår efter en maximal utandning samt dess andel (RV/TLC %) av den totala lungkapaciteten (TLC). Enligt vår erfarenhet är bestämning av RV och RV/TLC ganska okänsliga mått och ställer krav på god samverkan (25). «Andnings-loopar» registrerade under vanlig andning uppvisar typiska avvikelser vid uttalad perifer luftvägsobstruktion, men deras form påverkas mycket av andningsmönstret och distinkta kriterier för bedömning saknas. Tillsammans med resultaten från andra fysiologiska mätmetoder kan kroppspletysmografi dock utgöra ett gott stöd i diagnostiken av perifer obstruktion trots sin något begränsade känslighet. Impulsoscillometri (IOS) och N 2 - utsköljning under tidalandning av 100 % O 2 är två fysiologiska mätmetoder som fått stor uppmärksamhet och allt större användning i både forskning och klinik på senare år för diagnostik av perifert luftvägsengagemang vid astma och andra obstruktiva sjukdomar. Impulsoscillometri (IOS) IOS är en variant av FOT-metoden («Forced Oscillation Technique»). FOT uppfanns i mitten av 1950-talet av Arthur Dubois (26). Metoden innebär att ljudvågor, som ju utgör tryckvågor, samt resulterande flödesförändringar överlagras på de tryck- och flödeskurvor som alstras under helt vanlig andning (FIGUR 6). En högtalare generar ljudvågor som via munnen når olika djupt ner i luftvägsträdet (FIGUR 7), varvid Flöde (L/s) PEF Pålagd kraft 8 MEF 75 Lungornas elastiska egenskaper Exspiration 6 4 2 TLC MEF 50 MEF 25 RV Flöde Stora (centrala) luftvägar Små (perifera) luftvägar 0-2 -4 MIF 50 Volym (L) TLC RV Inspiration -6 Volym FIGUR 2. Konfiguration av en maximal expiratorisk och inspiratorisk flöde/volym-kurva hos en frisk individ. Förklaringar: TLC: total lungkapacitet, RV: residualvolym, PEF: peak expiratory flow, MEF 75: maximalt expiratoriskt flöde när 75% av vitalkapaciteten kvarstår av andas ut, MEF50: maximalt expiratoriskt flöde när 50% av vitalkapaciteten kvarstår av andas ut, MEF25: maximalt expiratoriskt flöde när 25% av vitalkapaciteten kvarstår av andas ut, MIF50: maximalt inspiratoriskt flöde när 50% av vitalkapaciteten kvarstår av andas in. UR: GUSTAFSSON P, ZETTERSTRÖM O. SPIROMETRI TEORI OCH KLINIK, GLAXOSMITHKLINE 2013, MED TILLÅTELSE AV FÖRFATTARNA. / MODIFIERAT Flöde (% av förväntat) 100 FIGUR 3. Faktorer som bestämmer det maximala utandningsflödet under olika faser av en maximal forcerad exspiration. UR: GUSTAFSSON P, ZETTERSTRÖM O. SPIROMETRI TEORI OCH KLINIK, GLAXOSMITH KLINE 2013, MED TILLÅTELSE AV FÖRFATTARNA. MODIFIERAT Test resultat (% pred.) 100 75 50 25 MEF 50 FEV 1 FVC 0 0 100 Exspirerad volym (% av förväntad) FIGUR 4. Den exspirerade flöde/volym-kurvans konfiguration vid tilltagande luftvägsobstruktion. UR: GUSTAFSSON P, ZETTERSTRÖM O. SPIROMETRI TEORI OCH KLINIK, GLAXOSMITHKLINE 2013, MED TILLÅTELSE AV FÖRFATTARNA. MODIFIERAT Normal Mild Moderat Svår Ökande grad av obstruktion FIGUR 5. Schematisk jämförelse över hur olika spirometriska variabler förändras under tilltagande luftvägsobstruktion. UR: GUSTAFSSON P, ZETTERSTRÖM O. SPIROMETRI TEORI OCH KLINIK, GLAXOSMITHKLINE 2013, MED TILLÅTELSE AV FÖRFATTARNA. MODIFIERAT 10 ALLERGI I PRAKXSIS 2/2018

Högtalare R5Hz R20Hz R5- R20Hz FIGUR 7. Schematisk illustration av hur djupt ljudvågor med olika frekvens penetrerar i luftvägsträdet. R5Hz indikerar resistansen för ljudvågor med «Perifer resistans» FIGUR 6. Impulsoscillometri (IOS) utförd på en 17-årig flicka som via att munstycke är ansluten till en flödesmätare (pneumotachometer) som i sin tur är ansluten till en högtalare som generar en ljudklick 5 gånger per sekund. Flickans kinder stöttas av operatören för att undvika «shuntning» av tryckvågen och hon bär näsklämma. andningsflöde och trycket vid munöppningen registreras. Med en avancerad matematisk algoritm beräknas det totala motståndet mot ljudvågorna i det respiratoriska systemet, kallat impedans (Z). Impedansen har två komponenter. resistans (R), som utgör energiförlusten («friktionsförlusten») för ljudvågen när den färdas ner i luftvägsträdet och reaktansen (X), som utgör energi upplagrad i det respiratoriska systemet, «tillbakastudsen» av ljudvågen. Reaktansens två komponenter (kapacitiv reaktans, «kapacitans») och (inertiv reaktans, «inertans») är fasförskjutna ± 90 i relation till resistansen. Reaktansen vid lägre frekvenser domineras av kapacitansen, som förenklat kan sägas återspegla det hinder som ljudvågorna möter när de försöker spänna ut de små luftvägarna, det vill säga den nedsatta compliance som råder vid konstriktion av perifera luftvägar. Inertansen avspeglar den energi som åtgår för att accelera luftpelaren i luftvägsträdet och bidrar till den totala reaktansen framför allt vid högre ljudvågsfrekvenser. Vid resonansfrekvensen (Fres) är kapacitans och inertans lika starka men motriktade och den sammanlagda reaktansen är noll (27). Analys av resistans och reaktans med hänsyn till ljudvågornas frekvens lämnar viktig information om funktionen i de perifera luftvägarna. Medan ljudvågor med relativt hög frekvens (20 Hz) bara når de centrala luftvägarna, så kan låga frekvenser (5 Hz) penetrera djupt ner i luftvägsträdet (FIGUR 7). Skillnaden i resistans för ljudvågor med frekvensen 5 Hz och de med 20 Hz kallas frekvensberoende frekvensen 5 Hz, som avspeglar den globala resistansen. R20Hz indikerar resistansen för ljudvågor med frekvensen 20Hz, som når bara de centrala luftvägarna. Skillnaden mellan R5Hz och R20Hz utgör den perifera resistansen. resistans («FDR, frequency dependence of resistance») och återspeglar resistansen i perifera luftvägar, speciellt om den perifera obstruktionen är ojämnt utbredd. Ytan under kurvan för reaktansen från 5 Hz upp till resonansfrekvensen (Fres) där reaktansen är 0 brukar kallas AX («area of reactance») eller Goldmans triangel och utgör ett robust mått på perifer luftvägsobstruktion. Vi brukar «linjarisera» AX som ju avspeglar produkten av två händelser vid ökad perifer obstruktion (ökad kapacitans och ökad Fres) och rapporterar därför vanligen kvadratroten ur AX. Förändringar i kvadratroten ur AX korrelerar mycket starkt till FDR och en ökning eller sänkning av dessa båda index med 40 50 % talar starkt för att en signifikant förändring av den perifera obstruktionen har inträffat. Figur 8 och 9 (SE SIDAN 11) visar resultaten från 30s långa IOS registreringar före och efter bronkialprovokation hos en 16 årig pojke med ansträngningsutlöst astma som utlöst 28 % fall i FEV 1. Före provokationen ses obetydligt frekvensberoende av resistansen (FDR=0.01), men 5 min efteråt är den kraftig (FDR=0.25). På A ALLERGI I PRAKXSIS 2/2018 11

FDR dvs R5-R20 =0.01 FDR dvs R5-R20 =0.25 Normal andning Normal andning AX= 0.06 «elastansen i de små luftvägarna» AX= 1,86 FIGUR 8. Resistans och reaktans i vila före en bronkialprovokation under en 30s lång IOS-registering hos en 16-årig pojke med anamnes på ansträngningsutöst astma. FDR, «frequency dependency of resistance». AX, «area of reactance», reaktansyta, Goldmans triangel. MODIFIERAT FIGUR 9. Resistans och reaktans i vila 5 min efter en bronkialprovokation under en 30s lång IOS-registering hos en 16-årig pojke med anamnes på ansträngningsutöst astma. FDR, «frequency dependency of resistance». AX, «area of reactance», reaktansyta, Goldmans triangel. MODIFIERAT motsvarande sätt ses före provokationen en liten reaktansyta (AX=0.06) som indikerar låg elastans (=1/ compliance) i de perifera luftvägarna. Fem minuter efter provokationen är reaktansytan betydligt större (AX=1.86). Den intrikata fysiken och komplicerade matematiken bakom IOS har tyvärr skrämt många läkare och lett till att metoden inte används. Om man istället fokuserar på mönstren hos förändringarna av R5, R20 och AX blir det lättare att förstå metoden och inse dess viktiga bidrag. IOS är användbar framförallt vid utredning av astma och KOL, men bidrar mycket lite vid bedömning av svårighetsgraden av cystisk fibros utöver spirometri, där N 2 -utsköljning utgör «the method of choice». 100% O 2 Medicinsk luft Utskölningsfas N 2 -koncentration Växling till 100% O 2 under en exspiration Flödesmätare Gasanalysator Utsköljningstid FIGUR 10. Schematisk bild över hur en tidal N 2 -utsköljning går till. MODIFIERAT 12 ALLERGI I PRAKXSIS 2/2018

N 2 -utsköljning N 2 MBW har faktiskt använts sedan 1940-talet, men intresset för metoden har blivit stort världen över först på senare tid sedan modern mätapparatur blivit tillgänglig. Undersökningen görs liksom med IOS under normal andning och alla åldersgrupper kan undersökas inklusive spädbarn. Figur 10 är en principskiss över hur undersökningen går till och vilken utrustning som behövs. I figur 11 visas hur en undersökning görs med ett modernt kommersiellt tillgängligt mätsystem. Från utsköljningen beräknas vilolungvolymen (FRC, den funktionella residualkapaciteten) och ett enkelt och robust men känsligt mått («LCI, lung clearance index») tas fram på hur effektivt lungorna ventileras. LCI beskriver hur många gånger lungvolymen behöver omsättas för att sänka N 2 -halten i slutet av utandningen från cirka 78 % till under 1/40-del av startvärdet. Från exspirogrammen (N 2 -koncentration plottad mot utandad volym fortlöpande i varje andetag) kan mer sofistikerade mått på obstruktion i den konduktiva luftvägszonen (S cond ), och även mera perifert, nära eller inuti den gasutbytande zonen (S acin ), enkelt beräknas (28). Ett modernt standardiseringsdokument för N 2 -utsköljning publicerades 2013 (29) och 2018 kom även ett liknande för MBW i förskoleåldern (30). Med N 2 MBW kan således detaljerad information enkelt erhållas om den perifera luftvägsfunktionen på olika nivåer i luftvägsträdet. IOS eller N 2 MBW i labbet? En viktig aspekt av IOS och N 2 MBW är att de beskriver lungfunktionen under vanlig andning, till skillnad mot spirometri som innefattar en forcerad manöver där hela lungvolymen måste engageras. IOS och N 2 MBW kan därför genomföras även hos små barn samt hos äldre eller svårt sjuka personer som har svårt att samverka aktivt. I ett internationellt upprop av ledande forskare världen över betonas vikten av att ta hänsyn till den perifera luftvägsfunktionen vid utredning och uppföljning av astma och KOL och värdet av IOS och N 2 MBW betonas starkt (31). Till sin natur är IOS och N 2 MBW komplementära metoder. Resultaten från IOS FIGUR 11. Foto som beskriver hur en tidal N 2 -utsköljning går till med ett modernt mätsystem. återspeglar framför allt funktionen i de luftvägar som är bäst åtkomliga för ljudvågorna, «där dörrarna är öppna», så att säga. N 2 MBW å andra sidan viktar mot de luftvägsavsnitt som är sämst ventilerade och därför töms långsammare på sitt N 2 -innehåll än de övriga. Båda metoderna reflekterar dock förekomsten av lungavsnitt med långa tidskonstanter. Scond från N 2 MBW mäter indirekt ojämnt utbredd obstruktion i den konduktiva luftvägszonen mellan luftvägsavsnitt med olika grad av ventilation och skillnader i tidskonstanter. För att FDR uppmätt med IOS-metoden ska kunna uppstå krävs också ojämnt utbredd perifer luftvägsobstruktion. Både Scond och FDR kan på så vis sägas återspegla de ventilationsdefekter som ses med MR med 3 He. Vår erfarenhet är att N 2 MBW är en känsligare metod än IOS, men att IOS är en mycket snabb och enkel mätmetod som kan användas vid upprepade mätningar t ex vid bronkialprovokationer. Båda IOS och N 2 MBW bör finnas tillgängliga på central-lasarettens fysiologiska laboratorier eller lungmottagningar, men IOS kan därutöver ha en plats på en öppenvårdsmottagning för astma. Slutsats De perifera luftvägarnas stora betydelse vid många kroniska lungsjukdomar, framför allt astma, KOL och cystisk fibros, är idag oomtvistad. För diagnostik finns både bildtekniker (CT, MR och SPECT) och fysiologiska mätmetoder att tillgå. Fysiologiska mätmetoder har fördelen att de är relativt billiga att utföra och i stort sett inte innebär några som helt medicinska risker och därför kan användas obegränsat vid kliniska uppföljningar och i forskningsstudier. IOS och N 2 MBW är exempel på mycket känsliga och praktiskt användbara kommersiellt tillgängliga mätmetoder där funktionen i de perifera luftvägarna kan mätas under normal andning hos individer i nästan alla åldersgrupper och de utgör viktiga komplement till spirometri. INTRESSEKONFLIKTER Per Gustafsson har under flera decennier hållit föreläsningar om astma och lungfunktions-mätning som sponsrats av i Sverige aktiva läkemedelsföretag. Ersättning för dessa har utbetalats till sjukhuset han arbetar vid. REFERENSER 1. Weibel, E. R. (1963). Morphometry of the human lung. Academic Press, New York. ISBN 978-3-642-87553-3. 2. Pinkerton KE, Green FH, Saiki C, Vallyathan V, Plopper CG, Gopal V, Hung D, Bahne EB, Lin SS, Ménache MG, Schenker MB. Distribution of particulate matter and tissue remodeling in the human lung. Environ Health Perspect 2000; 108: 1063 9. 3. Rohrer F. Der Stromungswiderstand in den menschlichen Atemwegen. Pflügers Arch Ges Physiol 162: 225-239, 1915. 4. Green M. How big are the bronchioles? St Thomas Hosp Gaz. 1964; 63: 136 9. 5. Macklem PT, Mead J. Resistance of central and peripheral airways measured by a retrograde catheter. J Appl Physiol 1967; 22: 395 401. 6. Levine G, Housley E, MacLeod P, Macklem PT. Gas exchange abnormalities in mild bronchitis and asymptomatic asthma. N Engl J Med 1970; 282: 1277 82. 7. Hogg JC, Macklem PT, Thurlbeck WM. Site and nature of airway obstruction in chronic obstructive lung disease. N Engl J Med 1968; 278: 1355 60. A ALLERGI I PRAKXSIS 2/2018 13

8. Woolcock AJ, Vincent NJ, Macklem PT. Frequency dependence of compliance as a test for obstruction in the small airways. J Clin Invest 1969; 48: 1097 1106. 9. Macklem PT. Obstruction in small airways--a challenge to medicine. Am J Med 1972; 52: 721 4. 10. Becklake MR, Permutt S (1979) Evaluation of tests of lung function for early detection of chronic obstructive lung disease. In: Macklem PT, Permutt S (eds). The lung in the transition between health and disease. New York: Marcel Dekker 1979: 345 87. 11. Kraft M, Djukanovic R, Wilson S, Holgate ST, Martin RJ. Alveolar tissue inflammation in asthma. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154:1505 10. 12. Hamid Q, Song Y, Kotsimbos TC, Minshall E, Bai TR, Hegele RG, Hogg JC. Inflammation of small airways in asthma. J Allergy Clin Immunol 1997; 100: 44 51. 13. Downie SR, Salome CM, Verbanck S, Thompson B, Berend N, King GG. Ventilation heterogeneity is a major determinant of airway hyperresponsiveness in asthma, independent of airway inflammation. Thorax 2007; 62: 684 9. 14. Farah CS, King GG, Brown NJ, Downie SR, Kermode JA, Hardaker KM, Peters MJ, Berend N, Salome CM. The role of the small airways in the clinical expression of asthma in adults. J Allergy Clin Immunol 2012; 129: 381 87. 15. Samee S, Altes T, Powers P, de Lange EE, Knight-Scott J, Rakes G, Mugler JP 3rd, Ciambotti JM, Alford BA, Brookeman JR, Platts-Mills TA. Imaging the lungs in asthmatic patients by using hyperpolarized helium-3 magnetic resonance: assessment of response to methacholine and exercise challenge. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 1205 11. 16. de Lange EE, Altes TA, Patrie JT, Parmar J, Brookeman JR, Mugler JP 3rd, Platts- Mills TA. The variability of regional airflow obstruction within the lungs of patients with asthma: assessment with hyperpolarized helium-3 magnetic resonance imaging. J Allergy Clin Immunol 2007; 119: 1072 8. 17. Campana L, Kenyon J, Zhalehdoust-Sani S, Tzeng YS, Sun Y, Albert M, Lutchen KR. Probing airway conditions governing ventilation defects in asthma via hyperpolarized MRI image functional modeling. J Appl Physiol 2009; 106: 1293 1300. 18. Svenningsen S, Eddy R, Lim HF, Cox PG, Nair P, Parraga. Sputum eosinophilia and magnetic resonance Imaging ventilation heterogeneity in severe asthma. Am J Respir Crit Care Med 2018; 197: 876 84. 19. Galban CJ, Han MK, Boes JL, Chughtai KA, Meyer CR, Johnson TD, Galban S, Rehemtulla A, Kazerooni EA, Martinez FJ, Ross BD. Computed tomography-based biomarker provides unique signature for diagnosis of COPD phenotypes and disease progression. Nature Med 2012; 118: 1711 15. 20. Boes JL, Hoff BA, Bule M, Johnson TD, Rehemtulla A, Chamberlain R, Hoffman EA, Kazerooni EA, Martinez FJ, Han MK, Ross BD, Galban CJ. Parametric response mapping monitors temporal changes on lung CT scans in the subpopulations and intermediate outcome measures in COPD Study (SPIROMICS). Academic Radiol 2015; 22: 186 94. 21. Suga K, Yasuhiko K, Iwanaga H, Tokuda O, Matsunaga N. Functional mechanism of lung mosaic CT attenuation: assessment with deep-inspiration breath-hold perfusion SPECT-CT fusion imaging and non-breathhold Technegas SPECT. Acta Radiol 2009; 50: 34 41. 22. Farrow CE, Salome CM, Harris BE, Bailey DL, Berend N, King GG.Peripheral ventilation heterogeneity determines the extent of bronchoconstriction in asthma. J Appl Physiol 2017; 123: 1188 94. 23. Macklem PT. The physiology of small airways. Am J Respir Crit Care Med Vol 157. pp S181 S183, 1998. 24. McNamara JJ, Castile RG, Glass GM, Fredberg JJ. Heterogeneous lung emptying during forced expiration. J Appl Physiol 1987; 63:1648 57. 25. Criée CP, Sorichter S, Smith HJ, Kardos P, Merget R, Heise D, Berdel D, Köhler D, Magnussen H, Marek W, Mitfessel H, Rasche K, Rolke M, Worth H, Jörres RA; Working Group for Body Plethysmography of the German Society for Pneumology and Respiratory Care. Body plethysmography--its principles and clinical use. Respir Med 2011; 105: 959 71. 26. DuBois AB, Brody AW, Lewis DH, Burgess BF. Oscillation mechanics of lungs and chest in man. J Appl Physiol 1956; 8: 587 94. 27. Smith HJ, Reinhold P, Goldman MD. Forced oscillation technique and impulse oscillometry. Eur Respir Mon 2005; 31: 72 105. 28. Robinson PD, Goldman MD, Gustafsson PM. Inert gas washout: theoretical background and clinical utility in respiratory disease. Respiration 2009; 78: 339 55. 29. Robinson PD, Latzin P, Verbanck S, Hall GL, Horsley A, Gappa M, Thamrin C, Arets HG, Aurora P, Fuchs SI, King GG, Lum S, Macleod K, Paiva M, Pillow JJ, Ranganathan S, Ratjen F, Singer F, Sonnappa S, Stocks J, Subbarao P, Thompson BR, Gustafsson PM. Consensus statement for inert gas washout measurement using multiple- and singlebreath tests. Eur Respir J 2013; 41: 507 22. 30. Robinson PD, Latzin P, Ramsey KA, Stanojevic S, Aurora P, Davis SD, Gappa M, Hall GL, Horsley A, Jensen R, Lum S, Milla C, Nielsen KG, Pittman JE, Rosenfeld M, Singer F, Subbarao P, Gustafsson PM, Ratjen F; ATS Assembly on Pediatrics. Preschool multiple-breath washout testing. An Official American Thoracic Society Technical Statement. Am J Respir Crit Care Med 2018; 197: e1-e19. 31. Braido F, Scichilone N, Lavorini F, Usmani OS, Dubuske L, Boulet LP, Mosges R, Nunes C8, Sánchez-Borges M, Ansotegui IJ, Ebisawa M, Levi-Schaffer F Rosenwasser LJ, Bousquet J, Zuberbier T, Canonica GW; Interasma Executive Board; WAO Board of Directors; ARIA; GA²LEN. Manifesto on small airway involvement and management in asthma and chronic obstructive pulmonary disease: an Interasma (Global Asthma Association GAA) and World Allergy Organization (WAO) document endorsed by Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) and Global Allergy and Asthma European Network (GA2LEN). Asthma Res Pract 2016; 2: 12. ecollection 2016. 14 ALLERGI I PRAKXSIS 2/2018