Relativ överlevnad i cancerstudier

Transkript

1 20 oktober 2010

2 Innehåll 1 Överlevnad och relativ överlevnad översikt

3 Innehåll 1 Överlevnad och relativ överlevnad översikt 2

4 Innehåll 1 Överlevnad och relativ överlevnad översikt 2 3

5 Innehåll 1 Överlevnad och relativ överlevnad översikt 2 3 4

6 Innehåll 1 Överlevnad och relativ överlevnad översikt 2 3 4

7 Överlevnadskurvor S(t) : Sannolikheten att inte ha en händelse före tidpunkt t.

8 Överlevnadskurvor S(t) : Sannolikheten att inte ha en händelse före tidpunkt t. Händelse är ofta död men kan också vara första recidiv eller vilken som helst annan händelse som inträffar högst en gång per individ.

9 Hasard Risken just nu λ(t) = P(händelse i (t + dt] ingen händelse i (0, t]) dt Ten little indians... λ(0) = 1 10

10 Hasard Risken just nu λ(t) = P(händelse i (t + dt] ingen händelse i (0, t]) dt Ten little indians... λ(0) = 1 10 λ(1) = 1 9

11 Hasard Risken just nu λ(t) = P(händelse i (t + dt] ingen händelse i (0, t]) dt Ten little indians... λ(0) = 1 10 λ(1) = 1 9

12 Hasard Risken just nu λ(t) = P(händelse i (t + dt] ingen händelse i (0, t]) dt Ten little indians... λ(0) = 1 10 λ(1) = 1 9 λ(9) = 1 1

13 Överlevnad som ackumulerad risk S(t) = exp( 0 tλ(s)ds) Överlevnadssannolikheten: en avtagande funktion av den kumulerade hasarden λ(t) t Time after diagnosis

14 Överlevnad som ackumulerad risk λ(t) S(t) = exp( 0 tλ(s)ds) Överlevnadssannolikheten: en avtagande funktion av den kumulerade hasarden S(t); t (0, ) och λ(t); t (0, ) är två sätt att uttrycka samma sak. t Time after diagnosis

15 Överlevnad som ackumulerad risk λ(t) S(t) = exp( 0 tλ(s)ds) t Överlevnadssannolikheten: en avtagande funktion av den kumulerade hasarden S(t); t (0, ) och λ(t); t (0, ) är två sätt att uttrycka samma sak. λ(t) är risken i stunden. Time after diagnosis

16 Överlevnadskurvor i cancerstudier Ett exempel ur högen: Analcancer (NOAC) NOAC 1 NOAC 2 NOAC 3 NOAC 4 NOAC NOAC Estimated survival probability (Crude) NOAC 2 vs. 3, p=0.198 NOAC 4 vs. 5, p= Years after diagnosis

17 Femårsöverlevnad: ett resultatmått

18 Relativ överlevnad All dödlighet är visserligen intressant, men ofta är man bara intresserad av den i cancern.

19 Relativ överlevnad All dödlighet är visserligen intressant, men ofta är man bara intresserad av den i cancern. Tankeexperiment: Hur skulle överlevnaden ha sett ut om patienterna skyddades från alla andra dödsorsaker. Detta är relativ överlevnad.

20 Fråga: Är blåscancer värre för män? SoS, blåscancer

21 Fråga: Är blåscancer värre för män? SoS, blåscancer Svar: Nej, den relativa överlevnaden är densamma.

22 Fråga: Är blåscancer värre för män? SoS, blåscancer Svar: Nej, den relativa överlevnaden är densamma. Relativ överlevnad: Överlevnaden rensad från alla andra dödsorsaker.

23 Cure fraction Andelen botade Om man kan bli botad, kommer den relativa överlevnaden att stabilisera sig till cure fraction.

24 Medianöverlevnad för de obotade R(t) = π + (1 π)s (t) S (t 1/2 ) = 1 2

25 Färskt exempel Andersson et al. British Journal of Haematology 2010 [ALD + 10]

26 Relativ överlevnad Överlevnad rensad från andra dödsorsaker

27 Relativ överlevnad Överlevnad rensad från andra dödsorsaker Två tal: cure fraction och medianöverlevnad för de obotade (jfr femårsöverlevnad)

28 Relativ överlevnad Överlevnad rensad från andra dödsorsaker Två tal: cure fraction och medianöverlevnad för de obotade (jfr femårsöverlevnad) Låt oss se på hur man gör när man uppskattar relativ överlevnad!

29 Hur man inte gör

30 Hur man inte gör Cause specific survival Räkna bara de dödar som orsakas av sjukdomen.

31 Hur man inte gör Cause specific survival Räkna bara de dödar som orsakas av sjukdomen. Censurering Andra dödar räknas som censureringar, dvs. döden räknas inte som en händelse men individen bidrar till riskpopulationen fram till sin död.

32 Hur man inte gör Cause specific survival Räkna bara de dödar som orsakas av sjukdomen. Censurering Andra dödar räknas som censureringar, dvs. döden räknas inte som en händelse men individen bidrar till riskpopulationen fram till sin död.

33 Standardargument emot dödsorsaksdata Paul Dickman Cause-specific mortality [... ] using cancer registry data is problematic because information of cause-of-death is often unreliable or unavailable.

34 Relativ överlevnad, hypotetisk exempel Survival after 5 years Mortalitetsdata i den allmänna befolkningen 80% skulle ha varit i livet efter fem år, om de inte blivit sjuka. Survived 80% 60% Died from the disease Died from something else

35 Relativ överlevnad, hypotetisk exempel Survival after 5 years Mortalitetsdata i den allmänna befolkningen 80% skulle ha varit i livet efter fem år, om de inte blivit sjuka. Femårsöverlevnaden i gruppen: 60%. Survived 80% 60% Died from the disease Died from something else

36 Relativ överlevnad, hypotetisk exempel Survival after 5 years Mortalitetsdata i den allmänna befolkningen 80% skulle ha varit i livet efter fem år, om de inte blivit sjuka. Femårsöverlevnaden i gruppen: 60%. Relativ överlevnad efter 5 år: 60/80 = 75%. Survived Died from the disease 80% 60% Died from something else

37 Hypotetiskt exempel, forts Resonemanget kan föras för varje tidpunkt Survival "would have died anyway" S * (t): expected survival R(t) = S(t) S * (t) S(t): actual survival Years after diagnosis

38 Relativ överlevnad: enkelt recept

39 Relativ överlevnad: enkelt recept R(t) = S(t) S (t)

40 Relativ överlevnad: enkelt recept Vad som behövs S(t) : den observerade överlevnaden R(t) = S(t) S (t)

41 Relativ överlevnad: enkelt recept Vad som behövs S(t) : den observerade överlevnaden S (t) : den förväntade överlevnaden: Överlevnaden för en hypotetisk befolkning av köns- och åldersmatchade individer. R(t) = S(t) S (t)

42 Innehåll 1 Överlevnad och relativ överlevnad översikt 2 3 4

43 Uppskattning av observerad överlevnad

44 Uppskattning av observerad överlevnad Tre metoder: Ederer I, Ederer II [EAC61] (conditional) och Hakulinens [Hak82]

45 Uppskattning av observerad överlevnad Tre metoder: Ederer I, Ederer II [EAC61] (conditional) och Hakulinens [Hak82] Ederer II är default i Stata, Hakulinens metod i R

46 Uppskattning av observerad överlevnad Tre metoder: Ederer I, Ederer II [EAC61] (conditional) och Hakulinens [Hak82] Ederer II är default i Stata, Hakulinens metod i R Låt oss se på de tre metoderna!

47 Uppskattning av observerad överlevnad Tre metoder: Ederer I, Ederer II [EAC61] (conditional) och Hakulinens [Hak82] Ederer II är default i Stata, Hakulinens metod i R Låt oss se på de tre metoderna! Vi vet hur vi upskattar den observerade överlevnaden. Hur gör vi motsvarande för den forväntade?

48 O verlevnad och relativ o verlevnad o versikt Hur bera knas den fo rva ntade o verlevnaden? Att utga fra n hasarden Men vad a r det vi uppskattar? Harald Andersson: Survival analysis uses a strange population. (Personal communication) Relativ o verlevnad i cancerstudier

49 Uppskattning av observerad överlevnad Kalendertid/överlevnadstid att flytta tiden Computation of survival curves Actual time Study time

50 Standardantaganden Computation of survival curves Helst: Alla har samma hasard. Actual time Study time

51 Standardantaganden Computation of survival curves Actual time Study time Helst: Alla har samma hasard. I varje fall: Hasarden är oberoende av diagnostidpunkt, t.ex. får prognosen inte förbättras över åren.

52 Standardantaganden Computation of survival curves Actual time Study time Helst: Alla har samma hasard. I varje fall: Hasarden är oberoende av diagnostidpunkt, t.ex. får prognosen inte förbättras över åren. I annat fall får vi se S(t) som ett konstigt slags medelvärde.

53 Ederer I Sola fide Om hasarden verkligen är oberoende av diagnostidpunkt, skattar Kaplan-Meier den genomsnittliga överlevnaden hos de diagnostiserade.

54 Ederer I Sola fide Om hasarden verkligen är oberoende av diagnostidpunkt, skattar Kaplan-Meier den genomsnittliga överlevnaden hos de diagnostiserade. Om bakgrundsdödligheten antas oförändrad, beror de friska individernas överlevnad bara av diagnosålder, inte diagnosår.

55 Ederer I Sola fide Om hasarden verkligen är oberoende av diagnostidpunkt, skattar Kaplan-Meier den genomsnittliga överlevnaden hos de diagnostiserade. Om bakgrundsdödligheten antas oförändrad, beror de friska individernas överlevnad bara av diagnosålder, inte diagnosår. Ur mortalitetstabeller fås Si (t) : den förväntade överlevnaden för individ i.

56 Ederer I Sola fide Om hasarden verkligen är oberoende av diagnostidpunkt, skattar Kaplan-Meier den genomsnittliga överlevnaden hos de diagnostiserade. Om bakgrundsdödligheten antas oförändrad, beror de friska individernas överlevnad bara av diagnosålder, inte diagnosår. Ur mortalitetstabeller fås Si (t) : den förväntade överlevnaden för individ i. S (t) = 1 n n Si (t). i=1

57 Hakulinens metod Acceptera att dödligheten förändras men uppskatta hur överlevnaden skulle ha beräknats om patienterna ersattes av köns- och åldersmatchade individer ur normalbefolkningen.

58 Räkneexempel (lätt förenklat) Studieperiod mortality.org

59 Räkneexempel (lätt förenklat) Studieperiod Första året: tag med alla. (95 %) mortality.org

60 Räkneexempel (lätt förenklat) Studieperiod Första året: tag med alla. (95 %) År 2: bort med 2010 (94 %) mortality.org

61 Räkneexempel (lätt förenklat) Studieperiod Första året: tag med alla. (95 %) År 2: bort med 2010 (94 %) År 3: bort med 2009 och 2010 (93 %) mortality.org

62 Räkneexempel (lätt förenklat) Studieperiod Första året: tag med alla. (95 %) År 2: bort med 2010 (94 %) År 3: bort med 2009 och 2010 (93 %)... mortality.org

63 Räkneexempel (lätt förenklat) Studieperiod Första året: tag med alla. (95 %) År 2: bort med 2010 (94 %) År 3: bort med 2009 och 2010 (93 %)... Ŝ (3) = = 0.83 mortality.org

64 Ederer II Studieperiod

65 Ederer II Studieperiod Första året: tag med alla som inte dött

66 Ederer II Studieperiod Första året: tag med alla som inte dött År 2: bort med 2010 och de som inte dött

67 Ederer II Studieperiod Första året: tag med alla som inte dött År 2: bort med 2010 och de som inte dött År 3: bort med 2009 och 2010 som inte dött

68 Ederer II Studieperiod Första året: tag med alla som inte dött År 2: bort med 2010 och de som inte dött År 3: bort med 2009 och 2010 som inte dött...

69 Ederer II Studieperiod Första året: tag med alla som inte dött År 2: bort med 2010 och de som inte dött År 3: bort med 2009 och 2010 som inte dött... Man kan undra varför.

70 Ett slags svar: ett annat antagande om konstans Varje individ har sin överlevnad { t } S i (t) = exp λ i (s) ds 0 { t } Si (t) = exp λ i (s) ds, 0 överlevnad och hasard, observerad och förväntad för individ i.

71 Ett slags svar: ett annat antagande om konstans Varje individ har sin överlevnad { t } S i (t) = exp λ i (s) ds 0 { t } Si (t) = exp λ i (s) ds, 0 överlevnad och hasard, observerad och förväntad för individ i. Den relativa överlevnaden är densamma för alla R(t) = S ( { t }) i(t) Si (t) = exp (λ i (s) λ i (s)) ds oberoende av i. 0

72 Två metoder att behandla matchade Om det relativa överlevnaden är densamma, skattar Ederer II och Hakulinens metod samma sak.

73 Två metoder att behandla matchade Det spelar ingen roll om katten är svart eller vit så länge den fångar råttor Om det relativa överlevnaden är densamma, skattar Ederer II och Hakulinens metod samma sak.

74 Summering: Hur beräkna den förväntade? Pro et contra Metod Slh-tolkning Konstant R(t) Ederer I X Ederer II X Hakulinen X X

75 Färskt exempel, data från Åldersuppdelat och samlat Relativa överlevnads kurvor, åldersuppdelat och samlat År efter diagnos Hakulinen Ederer II År efter diagnos Lärdom: skillnad framför allt om materialet är heterogent.

76 Pausbilder Prof. Timo Hakulinen

77 Pausbilder Prof. Timo Hakulinen Fred Ederer

78 Pausbilder Prof. Timo Hakulinen Prof. Timo Hakulinen Fred Ederer

79 Innehåll 1 Överlevnad och relativ överlevnad översikt 2 3 4

80 Kan man använda dödsorsaksdata? Dickman et al: Estimating cause-specific mortality [... ] using cancer registry data is problematic because information of cause-of-death is often unreliable or unavailable.

81 Kan man använda dödsorsaksdata? Dickman et al: Estimating cause-specific mortality [... ] using cancer registry data is problematic because information of cause-of-death is often unreliable or unavailable. bättre: Risken att dö beror på patientens hela tillstånd. Begreppet dödsorsak är, om det tolkas strikt, meningslöst...

82 Kan man använda dödsorsaksdata? Dickman et al: Estimating cause-specific mortality [... ] using cancer registry data is problematic because information of cause-of-death is often unreliable or unavailable. bättre: Risken att dö beror på patientens hela tillstånd. Begreppet dödsorsak är, om det tolkas strikt, meningslöst med uppenbara undantag

83 Hasard λ 0 (t) + r(t) λ(t) S(t) = exp( tλ(s)ds) 0 t Time after diagnosis S(t) = exp( tλ 0(s) + r(s)ds) 0 t Time after diagnosis Definition av relativ överlevnad Den relativa överlevnaden är överlevnaden för en population som endast exponeras för den överskjutande hasarden.

84 Ederer II och Hakulinen i termer av hasard Båda metoderna... tänker sig en hypotetisk befolkning som bara exponeras för den överskjutande hasarden.

85 Ederer II och Hakulinen i termer av hasard Båda metoderna... tänker sig en hypotetisk befolkning som bara exponeras för den överskjutande hasarden. Hakulinens överskjutande hasard... jämför λ(t) med bakgrundsdödligheten hos alla som gått in i studien (och inte censurerats)

86 Ederer II och Hakulinen i termer av hasard Båda metoderna... tänker sig en hypotetisk befolkning som bara exponeras för den överskjutande hasarden. Hakulinens överskjutande hasard... jämför λ(t) med bakgrundsdödligheten hos alla som gått in i studien (och inte censurerats) Ederer II:s överskjutande hasard... jämför bara λ(t) med bakgrundsdödligheten hos dem som är kvar i studien vid tiden t.

87 Ett budskap

88 Ett budskap Den som vill begripa modern överlevnadsanalys skall lära sig hantera hasardfunktionen.

89 Exempel: Regressionsmodeller för relatv överlevnad [DSHH04] och [PS06] Cancern adderar en term till hasarden

90 Exempel: Regressionsmodeller för relatv överlevnad [DSHH04] och [PS06] Cancern adderar en term till hasarden λ(t, x) = λ 0 (t, x) + r(t, x)

91 Exempel: Regressionsmodeller för relatv överlevnad [DSHH04] och [PS06] Cancern adderar en term till hasarden λ(t, x) = λ 0 (t, x) + r(t, x) r(t, x) = exp(x T θ)

92 Blåscancer: hur många döda i blåscancer Vi känner bakgrundsdödligheten Patienter med blankett (totalt 1254) Recidiv Progress Avliden i blåscancer Avliden i annat 0 % 20 % 40 % 60 % 80 % 100 % År efter diagnos

93 Forts. Överlevnad och relativ överlevnad översikt Totala antalet överstigande döda t s=0 S(s)r(s) ds, där r(s) är den överstigande hazarden i Ederer II-mening.

94 Forts. Överlevnad och relativ överlevnad översikt Totala antalet överstigande döda t s=0 S(s)r(s) ds, där r(s) är den överstigande hazarden i Ederer II-mening. Andelen levande vid tiden s S(s)

95 Forts. Överlevnad och relativ överlevnad översikt Totala antalet överstigande döda t s=0 S(s)r(s) ds, där r(s) är den överstigande hazarden i Ederer II-mening. Andelen levande vid tiden s S(s) Andelen extra döda i (s, s + ds) r(s) ds = (λ(s) λ 0 (s)) ds

96 Innehåll 1 Överlevnad och relativ överlevnad översikt 2 3 4

97 Summering Relativ överlevnad: överlevnaden rensad från alla andra dödsorsaker.

98 Summering Relativ överlevnad: överlevnaden rensad från alla andra dödsorsaker. Cure fraction ger en vassare beskrivning än femårsöverlevnad.

99 Summering Relativ överlevnad: överlevnaden rensad från alla andra dödsorsaker. Cure fraction ger en vassare beskrivning än femårsöverlevnad. Hakulinens metod och Ederer II skiljer sig åt i fråga om pespektiv: Hakulinen jämför med dem som var i studien från början, Ederer II med dem som är under studium nu.

100 Summering Relativ överlevnad: överlevnaden rensad från alla andra dödsorsaker. Cure fraction ger en vassare beskrivning än femårsöverlevnad. Hakulinens metod och Ederer II skiljer sig åt i fråga om pespektiv: Hakulinen jämför med dem som var i studien från början, Ederer II med dem som är under studium nu. Perspektivet med överskjutande hasard gör relativ överlevnad begripligare...

101 Summering Relativ överlevnad: överlevnaden rensad från alla andra dödsorsaker. Cure fraction ger en vassare beskrivning än femårsöverlevnad. Hakulinens metod och Ederer II skiljer sig åt i fråga om pespektiv: Hakulinen jämför med dem som var i studien från början, Ederer II med dem som är under studium nu. Perspektivet med överskjutande hasard gör relativ överlevnad begripligare och hanterligare.

102 Referenser I Therese M-L Andersson, Paul C Lambert, Asa Rangert Derolf, Sigurdur Yngvi Kristinsson, Sandra Eloranta, Ola Landgren, Magnus Bjorkholm, and Paul W Dickman, Temporal trends in the proportion cured among adults diagnosed with acute myeloid leukaemia in sweden , a population-based study, British Journal of Haematology 148 (2010), no. 2, P.W. Dickman, A. Sloggett, M. Hills, and T. Hakulinen, Relative survival analysis in r, Statistics in Medicine 23 (2004), no. 1, F. Ederer, L.M. Axtell, and S.J. Cutler, Cancer survival corrected for heterogeneity in patient withdrawal, National Cancer Institute Monograph (1961), no. 6,

103 Referenser II T. Hakulinen, Cancer survival corrected for heterogeneity in patient withdrawal, Biometrics 38 (1982), no. 4, M. Pohar and J. Stare, Relative survival analysis in r, Computer Methods and Programs in Biomedicine 81 (2006), no. 6,

104 Tack för uppmärksamheteten! Frågor?