Barn neurologi. Sven Wiklund Barnneurolog SUS Lund

Transkript

1 Barn neurologi Sven Wiklund Barnneurolog SUS Lund

2 Epilepsi Migrän Hjärntumör Cerebral Pares Missbildningar Utvecklingsstörning Guillian Barré Neuroborelios Charcot Marie Tooth B12 brist

3 Spina Bifida Framhornscells sjukdomar

4 Muskelsvaghet Muskeldystrofi Mitokondrie sjukdomar Synaps sjukdomar Dermatomyosit

5 Dermatom Funktionella bortfalls symtom Nerv inklämning

6 Neurometabola sjukdomar Gaucher Adrenoleukodystrofi Metakromatisk leukodystrofi Ceroid Lipofucinos och många, många fler

7 Pattern of recognition System kunskap

8 Mål med dagens föreläsningar Visa på hur man kan nå fram till diagnos genom att tänka på hur nervsystemet är organiserat och fungerar beroende på olika lokaler och åldrar. Gå igenom några typiska pattern of recognition inom barnneurologin. Epilepsi - migrän - kardiogen syncope Muskel dystrofi Dyskinesier Hereditära neuropatier Kongenitala myastenier Myotonier Framtiden är här inom vissa behandlingar. Jag kommer inte ta upp: neonatal neurologi, floppy infant, cerebral pares, utvecklings störning, neuroonkologi( jo - när misstänka hjärntumör ), neuropsykiatri m.m.

9 Viktiga frågor längs vägen Vilken/a anatomisk/a lokal/er är engagerad/e? Vilken patologisk mekanism kan förklara symtomen? Är det en ålders specifik sjukdom? Hur startade det? Hur har det utvecklats? Hereditet?

10 Epilepsi ILAE working definition Patofysiologi - behandling - skillnaden mellan epilepsi och migrän. Hur skilja epileptiskt utlösta anfall gentemot migrän och kardiogen syncope? Benign barnepilepsi Absence epilepsi Infantil spasm Partiellt status epileptikus Är epilepsi farligt?

11 Olika slags anfall Film 1 Film2 Film 3 Film 4 Film 5

12 Hur skilja på syncope och ep utlösta anfall? The patient has seizures if the point score is 1, and syncope if the point score is <1. At times do you wake with a cut tongue after your spells? 2 At times do you have a sense of deja vu or jamais vu before your spells? 1 At times is emotional stress associated with losing consciousness? 1 Has anyone ever noted your head turning during a spell? 1 Has anyone ever noted that you are unresponsive, have unusual posturing or have jerking limbs during your spells or have no memory of your spells afterwards? (Score as yes for any positive response) Has anyone ever noted that you are confused after a spell? 1 1 Have you ever had lightheaded spells? 2 At times do you sweat before your spells? 2 Is prolonged sitting or standing associated with your spells? 2

13 Paus

14 ILAE senaste definition An epileptic seizure is a transient occurrence of signs and/or symptoms due to abnormal excessive or synchronous neuronal activity in the brain. Epilepsy is a disorder of the brain characterized by an enduring predisposition to generate epileptic seizures, and by the neurobiologic, cognitive, psychological, and social consequences of this condition. The definition of epilepsy requires the occurrence of at least one epileptic seizure.

15 Epilepsy is a disease of the brain defined by any of the following conditions 1. At least two unprovoked (or reflex) seizures occurring >24 h apart 2. One unprovoked (or reflex) seizure and a probability of further seizures similar to the general recurrence risk (at least 60%) after two unprovoked seizures, occurring over the next 10 years 3. Diagnosis of an epilepsy syndrome Epilepsy is considered to be resolved for individuals who had an agedependent epilepsy syndrome but are now past the applicable age or those who have remained seizure-free for the last 10 years, with no seizure medicines for the last 5 years.

16 Fallgropar vid epilepsi diagnostik 2-4 % av alla friska barn har epileptiforma förändringar på EEG. EEGs sensitivitet %

17 Epilepsi - migrän likheter och skillnader Comorbiditet; Individer med epilepsi har migrän dubbelt så ofta som de utan epilepsi och individer med migrän har epilepsi tre gånger så ofta som de med spänningshuvudvärk. Occipital epilepsi och migrän kan vara mycket svåra att skilja åt - migralepsi. Migränliknande huvudvärk efter anfall ( fr.a. efter tonsik kliniska samt temporallobs utösta ) Trigger faktorer Familjär hemiplegisk epilepsi. CACNA1A - Ca kanal ATP1A2 - Na - K ATPas SCN1A - Na kanal Jonkanals sjuka? Arytmier, episodisk paralys, dyskinesier. AED kan hjälpa vid båda tillstånd. Men de som verkar via spännings känsliga Na kanaler och via GABA systemet gör det inte. Dessutom är upp till 30% av både migrän och epilepsi patienter läkemedels resistenta - andra mekanismer? Epilepsi synkrona urladdningar - spreading depression vid migrän.

18 Migrän Cortical spreading depression Aristide Leao Initial neuronal exitation under ett par sekunder som följs av en 5-10 minuter lång period med negativ laddning över cortex området, som sprider sig med en hastighet av 3-5 mm. CSD tros orsaka migrän auran och huvudvärken Gemensamt för både migrän och epilepsi tros den glutamat utlösta hypersynkroniseringen vara.

19

20 Benign barnepilepsi med centrotemporala spikar BRE ( BenignRolandicEpilepsy ) BECTS ( BenignEpilepsywithCentraTemporalSpikes ) Film Drabbar barn mellan ( 1 ) 3-13 ( 14 ) år ( peak 7-10 ) Normal utvecklade, ingen avvikande neurologi, ev lättare språkliga och inlärnings problem som sannolikt försvinner. EEG visar fokal ep - aktivitet, klassiskt centro - temporalt, sidoväxlande med markant ökad mängd i sömn. Bakgrundsaktiviteten är normal.

21

22

23 BRE, fortsättning De flesta anfall är under sömn / uppvaknadet Ofta partiella anfall men över 50% får GTCS. De flesta är friska efter 3 år. Över 90 % fortsätter att vara anfalls fria i 10 år eller längre. Aktiv expektans alternativt behandling med oxkarbamazepin eller valproat.

24 BRE - del av fenotypiskt spektrum BRE är idiopatisk = genetisk Gener associerade med BRE finns beskrivna Ett fåtal med BRE utvecklar svårare epilepsier: Atypisk benign fokal epilepsi Pseudo Lennox Landau - Kleffner 3-7 år. Plötslig afasi, verbal agnosi, BECT likände EEG med ESES ( Electrical Status epilepticus during Slow wave Sleep ) CSWS, tiltagande kognitiv och motorisk försämring, sällan anfall, EEG i vakenhet ofta normal mesans ESES bild ( se nästa slide ) under sömn.

25

26

27 Absence epilepsi Childhood Absence Epilepsy ( CAE ) Film 1 Film 2

28 Absence epilepsi fortsättning Debuterar 4-10 års åldern peak 5-7 ( senare debut betyder sannolikt juvenil absence epilepsi med risk för GTCS och tillägg med myoklonier för juvenil myoklon epilepsi där man,. GTCS, där man mera sällan ser remission ). klassisk 3 Hz / sekund ( 2-4 ) Anfallen typiskt 4-20 sekunder långa, myoklonier, atonier, tonaska komponenter, automatismer CAE förutsätter intakta kortikothalamiska banor. Ethosuxemide bäst ( skyddar inte mot GTCS ), valproat, lamotrigin ( Ox ) karbamazepin, gabapentin, vigabatrin och tigabin är kontraindicerade.

29 Film

30 Infantil spasm Barn under 2 år, peak 3-5 månaders ålder Cerebral pares, tubers skleros, migrations störningar och Downs syndrome predisponerar. 100tals anfall dagligen, Salaam anfall, ofta följt av skrik och ledsenhet.

31

32 Infantil spasm fortsättning Behandlas på SUS med ACTH i.m. ( ett par veckor )+ Vigabatrin ( 6 månader ) Risk för sepsis och hypertension ( ACTH ) samt synfälts defekt ( Vigabatrin ) Stor risk för negativ kognitiv påverkan på sikt - 80%

33

34

35

36 Non konvulsivt status epileptikus Partiellt status epileptikus

37 Paus

38 Vad tror ni att föräldrarna undrar?

39 Är Epilepsi farligt? Non konvulsion anfall verkar inte ge skador. Feberkramper hos barn ger ingen negativ kognitiv påverkan på sikt. Meldrum visade på 1970-talet att konvulsiva status > 45 minuter hos babianer gav hjärn skador. Mortaliteten hos barn med konvulsivt status är 2,7-5,4 % ( 5-8 % hos de som kräver IVA vård ). Mortaliteten hos epilepsi patienter är 0,44 / 1000 / år.

40 Är epilepsi farligt? Fortsättning Den relativa risken att skada sig är % hade fått hjärnskakning 0,2 % av dödsfall i trafikolyckor i USA bedömdes vara orsakade av epilepsianfall. 14 % uppgav sig ha haft ett anfall under bad.

41 Long term mortality in childhood onset epilepsy Sillanpää NEJM 2010 Inga fall av SUDEP < 14 års ålder. Barn dog fr.a. p.g.a av andra tillstånd relaterade till grundsjukdomen än epilepsi. Under 40 års uppföljningen dog 24% vilket är tre gånger mer än normal befolkningen.

42 Hur länge kan man expektera? 90 % av anfallen upphör inom 2 minuter. När ett anfall varat 5 minuter och definitivt efter 10 minuter, bryts det sällan spontant.

43 Risken för fler anfall än ett? 90 % av alla recidiv är inom ett år. Dutch study group on childhood epilepsy: 25 % är friska efter 1 år. 50% var anfalls fria år 2; 5 och % har epilepsi längre än 12 år. 9 % hade terapi resistent epilepsi Av de med till synes glatt förlopp = anfalls fria under de 5 första åren eller enbart recidiv under de första 6 månader efter första anfallet: Av dessa recidiverade 17 % efter long remission och hälften utvecklade terapi resistent epilepsi. Risk faktorer var : Låg ålder, patologiskt eeg, avvikande neurolog status och eventuellt anfall under sömn. Idiopatisk epilepsi ger bäst prognos.

44 Kan man låta barnet sova själv? Risken för SUDEP är mycket liten. De flesta anfall slutar inom 2 minuter. Monitorer har en dålig sensitivitet och specificitet. Risken att skada sig när man ligger till sängs är lägre.

45 Däremot Inte bada utan särskild tillsyn - även i skolan. Vid diagnos epilepsi gäller ett års körförbud för moped, traktor och bil. Klokt med cykelhjälm.

46 Tillslut Hjälper febernedsättande att förebygga feberkramper? Nej; bl.a. Rosenbloom et al 2013

47 Paus

48 Progressiva sjukdomar Leukodystrofi Regression Myopati Rhabdomyolys Psykiatriska symtom

49 Progressiva sjukdomar fortsättning Akut encephalopati Dystoni Utvecklings försening / störning Ataxi Hypotoni

50 Progressiva sjukdomar fortsättning Stroke Epilepsi Perifer neuropati

51 Progressivt förlopp Ålder Ofta flera organ Typiska förlopp Specifik provtagning

52 Viktiga frågor längs vägen Vilka anatomiska lokaler är engagerade? Vilken/a patologisk mekanism/er kan förklara symtomen? Är det en ålders specifik sjukdom? Hur startade det? Hur har det utvecklats? Hereditet?

53 Anatomiska lokaler Opthalmology Cherry red spot GM1 and 11, NPC A and B Retinitis pigmentosa-peroxisomal disorders, mitochondrial disease, FAOD, MTHFR deficiency, vitamin E deficienc Ectopia lentis homocystinuria Cataract-galactosaemia, peroxisomal disorders, Wilson disease, CTX, Fabry disease Deafness Zellweger spectrum Haematology Macrocytic anaemia cobalamin disorders Pancytopenia organic acidurias, Gaucher type 1, GSD 1b, cobalamin and folate metabolism disorders, lysinuric protein intolerance

54 Anatomiska lokaler fortsättning Abnormalities of skin or hair Brittle hair Menkes disease, argininosuccinic aciduria, biotinidase deficiencyalopecia, seborrhoic dermatitis biotinidase deficiency Ichthyosis neutral lipid storage disease, multiple sulfatase deficiency, Sjögren-Larsson syndrome Angiokeratoma Fabry disease, fucosidosis, sialidosis

55 Anatomiska lokaler fortsättning Macrocephaly Alexander disease Canavan disease GM2 L2 hydroxyglutaric acuduria Glutaric aciduria type 1 Microcephaly Congenital molybdenum cofactor deficiency, SLO Acquired-GLUT 1 deficiency, cerebral folate deficiency, Dysmorphic features Peroxisomal disorders Lysosomal storage disorders SLO CDG

56 Anatomiska lokaler fortsättning Cardiac Conduction defects FAOD, mitochondrial disease Cardiomyopathy Barth syndrome, CDG, FAOD, Pompe disease, GSD 3 and 4, mitochondrial disease

57 Anatomiska lokaler fortsättning Hepatomegaly and/or splenomegaly Niemann Picks disease Gaucher disease Urea cycle defects Glycogen storage diseases

58 Patologisk mekanism Disorders of intermediary metabolism that give rise to acute or chronic intoxication:includes organic acidurias, urea cycle disorders, other aminoacidopathies, sugar intolerances, metal disorders and porphyriasmost are treatable, and require the emergency removal of the toxin by special diets, extracorporeal procedures, cleansing drugs or vitamins Disorders of intermediary metabolism that affect the cytoplasmic and mitochondrial energetic processesincludes disorders of glycolysis, glycogenosis, gluconeogenesis, creatine and pentose phosphate pathways, neurotransmitter disorders, respiratory chain disorders and pyruvate oxidation defects Some are treatable Disorders of cellular organellesincludes peroxisomal disorders, lysosomal storage disorders and disorders of glycosylation Some are treatable

59 Chapter 15 Inborn Errors of Metabolism I: Neurologic Degenerative Dis ermission from the publisher, except fair uses permitted under U.S. or applicable Ålder Table Age of onset of progressive leukoencephalopathies and leukodystrophies Early infancy (before 12 months) Infantile Krabbe disease Canavan disease Alexander disease Pelizaeus-Merzbacher disease Vanishing white matter disease Early childhood (1 5 years) Metachromatic leukodystrophy Late infantile forms of Krabbe disease Vanishing white matter disease Late childhood and adolescence (5 15 years) X-linked adrenoleukodystrophy Juvenile metachromatic leukodystrophy Juvenile Krabbe disease Vanishing white matter disease Adulthood Metachromatic leukodystrophy (ataxia, dementia) Krabbe disease Adrenomyeloneuropathy Vanishing white matter disease Pearls an Detection of large amounts o for diagnosis. Urine should be Low arylsulfatase-a in asym seen in two situations. Presy metachromatic leukodystro amounts of urinary sulfatid fatide are found in pseudoa Arylsulfatase-A is not alway leukodystrophy. Assay of ar and detection of large amo allow diagnosis of saposin B Arylsulfatase-A deficiency is sulfatase deficiency, a rare a metachromatic leukodystro combined features of muco ichthyosis, and X-linked cho CT scan and MRI of the head enlargement of the ventricl bilaterally, with the maximu posterior poles of the ventr

60 402 Section 2 General Pediatric Neurologic Diseases and Disorders served. May not be reproduced in any form without permission from the publisher, except fair uses permitted under U.S. or applicable Table Differential diagnosis of neuromuscular diseases presenting in the infant/toddler Anterior horn cell disorders Infection (polio, enteroviruses, rabies) Genetic (spinal muscular atrophies) Peripheral neuropathies Genetically determined neuropathy Hereditary sensory-motor neuropathies (HMSN types Ia, Ib, Ix, II) Guillain-Barré syndrome Chronic inflammatory demyelinating neuropathy Disorders affecting the neuromuscular junction Myasthenia gravis Congenital myasthenic syndromes Infant botulism Disorders affecting muscle Congenital myopathy (Not myotonic dystrophy in infants) Congenital muscular dystrophy Inflammatory myopathy Metabolic disorders Hypokalemia Periodic paralysis Metabolic myopathies Pompe disease Phosfructokinase deficiency Debrancher deficiency Phosphoglycerokinase deficiency Methylglutaconic aciduria Acyl-CoA-dehydrogenase deficiency (multiple variants) Mitochondrial disorders Key Clinical Questions Is the infant s diminished spontaneous movement due to a neuromuscular disorder or a systemic disease? Is the hypotonia due to a central or peripheral process? Does hypotonia improve with stimulation? Are reflexes normal or diminished? Table Differential diagnosis of neuromuscular disorders presenting in the preadolescent Anterior horn cell disorders Infection (polio, enteroviruses, rabies) Genetic (spinal muscular atrophies) Peripheral neuropathies Genetically determined neuropathies Hereditary motor and sensory neuropathy (HMSN types Ia, Ib, Ix, II) Guillain-Barré syndrome Chronic inflammatory demyelinating neuropathy Disorders affecting neuromuscular transmission Myasthenia gravis Congenital myasthenic syndromes Botulism (food-borne or wound) Disorders affecting muscle Duchenne/Becker muscular dystrophy Severe childhood autosomal recessive muscular dystrophy and other limb-girdle muscular dystrophies Myotonic dystrophy Congenital myopathy Inflammatory myopathy Metabolic disorders Hypokalemia Periodic paralysis Metabolic myopathies Annotated bibliography Brooke MH. A clinician s view of neuromuscular diseases. Baltimore: Williams & Wilkins, At more than 20 years, this edition is dated, particularly with respect to molecular genetics. This single-author text, however, remains among the most readable and lucid monographs describing the clinical features of neuromuscular disorders. Jones HR, DeVivo DC, Darras BT. Neuromuscular disorders of infancy, childhood, and adolescence: A clinician s approach. Philadelphia: Butterworth Heinemann, A substantial text devoted to pediatric neuromuscular disease. Currently, this is the definitive work in the field.

61 296 Copyright Demos Medical. All rights reserved. May not be reproduced in any form without permission from the publisher, except fair uses permitted under U.S. or applicable copyright law. Table Differential diagnosis of childhood slowly progressive spinocerebellopathies Type C* Age of onset Ataxia Sensory Dtr Babinski Muscle Mental Eye Heart Other IOSCA 10 Infancy Severe Moderate Absent + Hypotonia Late Ptosis, optic No Hypogonadism and late atrophy, athetosis, seizures, ophthalmoplegia hearing loss EBSCO Publishing : ebook Clinical Collection (EBSCOhost) - printed on 2/4/2016 3:19 PM via SKANE AN: ; David, Ronald B..; Clinical Pediatric Neurology Account: ns RL 17 Infancy Moderate Mild Absent + Atrophy (legs) Normal Normal No Pes cavus SLO 7 Infancy Severe Moderate + Hypotonia Abnormal Ptosis, cataract Congenital Failure to thrive, defects malformations FA 9 1st decade Severe Moderate in LE + Atrophy (legs) Normal Normal Cardiomyopathy Pes cavus BKS 4 1st decade Severe Moderate + late Atrophy (legs) Normal Degenerative Rare Pes cavus retinopathy cardiomyopathy Refsum 10 1st decade Severe Severe + Atrophy Normal Degenerative Hypertrophic Pes cavus, deafness, retinopathy cardiomegaly ichthyosis AVED 8 1st or 2nd Severe Moderate + Late atrophy Normal Cataract, Normal Pes cavus, scoliosis decade retinopathy NARP M* 1st decade Mild Mild -early + Proximal Deterioration Degenerative No Seizures or later -late weakness retinopathy SCD 1st or 2nd Moderate Paresthesia + Weakness and Frequent Macular changes No Microcephaly, decade atrophy (legs) deterioration seizures CDG 16 1st decade Moderate Mild -early + Weakness and Deterioration Retinopathy, Pericarditis, Skeletal deformity or later -late atrophy (legs) strabismus hypertrophic cardiomegaly AT 11 1st decade Severe Mild -late Atrophy (late) Late Slow eye No Telangiectasia, deterioration movements immune deficiency AOA1 9 1st decade Severe Mild -late Atrophy (late) Mild Slow eye Dystonia movements MS 5 1st decade Moderate Mild -early + in 50% Atrophy (legs) Deterioration Cataracts No Skeletal deformity, truncal -late (congenital) short stature CX 2 2nd decade Mild-early Mild-early + Later Deterioration, Cataracts, Myocardial Tendon xanthomas, early at times retinopathy infarction fractures, diarrhea IOSCA, infantile onset spinocerebellar ataxia; C*, abnormal chromosome; RL, Roussy-Levy syndrome; M*, mitochondrial DNA; SLO, Smith-Lemli-Opitz; FA, Friedreich ataxia; BKS, Bassen-Kornzweig syndrome; AVED, ataxia with isolated vitamin E deficiency; NARP, neuropathy, ataxia, retinitis pigmentosa syndrome; SCD, subacute combined degeneration; CDG, carbohydrate deficiency glycoprotein; AT, ataxia telangiectasia; AOA1, early-onset ataxia with oculomotor apraxia; MS, Marinesco-Sjögren; CX, cerebrotendinous xanthomatosis.

62 These disorders may have predominant white matter involvement (central and/or peripheral demylination) or gray matter involvement (neuronal loss or dysfunction). Important differentiating features between the two groups are summarized in Table 3. Although clinically useful, this distinction is somewhat arbitrary as many NDD have a mixed white and gray matter involvement particularly in the later stages of the disease, i.e. secondary demylination following progressive neuronal loss and secondary neuronal loss following progressive demylination. As well, classification schemes are changing with the recent advances at the molecular and cellular levels. Most NDD are now regrouped under specific disease categories according to the defected cellular component. Examples include Peroxisomal disorders (Adrenoleukodystrophy, Zellweger syndrome, Refsum disease), Lysosomal disorders (Krabbe leukodystrophy, Metachromatic leukodystrophy), and Mitochondrial disorders (MELAS, Kearns-Sayre syndrome). However, the distinction between predominantly gray an white matter NDD remain clinically useful in narrowing the differential 36 Manual of Child Neurology: Problem Based Approach to Common Disorders Mohammed M. S. Jan Table 2: Neurodegenerative disorders with preferential CNS involvement. Neurodegenerative Disorders Inheritance Disorders predominantly involving the basal ganglia Juvenile Huntington disease Autosomal dominant Dystonia Musculorum Deformans Autosomal dominant Hallervorden Spatz Disease Autosomal recessive Wilson Disease Autosomal recessive Spinocerebellar degeneration and related conditions Friedreich Ataxia Autosomal recessive Spinocerebellar Ataxia Autosomal dominant Olivopontocerebellar Atrophy Autosomal dominant Roussy Levy Disease Autosomal recessive Spastic paraplegia - Familial Spastic Paraplegia Autosomal dominant Peripheral neuropathy Spinal Muscular Atrophy Infantile Neuroaxonal Dystrophy Charcot Marie Tooth Disease Refsum Disease Autosomal recessive Autosomal recessive Autosomal dominant Autosomal recessive

63 Vilka skall vi ta upp och varför? Adrenoleukodystrofi Duchennes muskel dystrofi Charcot Marie Tooth

64 PAUS

65 TACK!

66 Adrenoleukodystrofi Debuterar med kognitiva/ neuropsykiatriska problem. Kan likna ADHD men progredierar. Alla pojkar har binjurebarks påverkan vid diagnos. X- bunden. 20% av de kvinnliga bärarna utvecklar neurologiska symtom. Finns adulta former bl.a. ren adrenal insufficient variant. Diagnos: Ökad mängd VLCFA ( 20 % av kvinnliga bärare har normala halter. Genetik: ABCD1 genen. Radiologi

67 ALD Behandling Lorenzos olja: 4 delar Oelic acid + 1 del erucic acid. båda är monounsaturated omega 9 fatty acids. Ingen effekt på pojkar med symtom eller MR fynd. Steroider + ev mineralkortikoid viktigt. Benmärgs transplantation. Endast för pojkar med minimal kognitiv påverkan ( IQ > 80 ) och normalt neurologiskt status.

68 ALD - Framtiden är här. Pågående studier Artikel

69 Duchennes Muskeldystrofi

70 DMD fortsättning

71 DMD fortsättning Mutation i Duchenne genen Beroende på hur lite protein som uttrycks: Duchennes MD Intermediär form Becker Diagnos vid 3-5 års ålder Utan behandling död vid 19 år

72 Behandling: Steroider Sjukgymnastik Andnings understöd DMD fortsättning

73 DMD Framtiden är här Ataluren

74 Charcot Marie Tooth Kan vara såväl demyelinerande som axonal skada Dominant; recessivt och X - bundna former Vissa rent motoriska, sensoriska och vissa med kognitiv påverkan. En mängd viktiga differential diagnoser.

75 Tillsist Film 1 Film 2 Film 3 Film 4 Film 5

76 Lunch

77 Paus