Psykofarmakologi principer och interaktioner. Del II - från portalvenen till receptorn

Transkript

1 Psykofarmakologi principer och interaktioner Del II - från portalvenen till receptorn

2 Classification of Drug Drug Interactions Pharmacokinetic Alteration in blood level or tissue concentration (or both) resulting from interactions involving drug absorption, distribution, metabolism, or excretion Pharmacodynamic Alteration in pharmacological effect resulting from interactions at the same or inter-related biologically-active (receptor) sites Mixed Alterations in blood levels and pharmacological effects due to pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions Idiosyncractic Sporadic interactions among drugs not accounted for by their currently known pharmacokinetic or pharmacodynamic properties Drug Drug Interactions in Psychopharmacology, Jonathan E. Alpert MD, PhD, Massachusetts General Hospital Comprehensive Clinical Psychiatry, 50, e5

3 Farmakokinetiska aspekter Distribution Proteinbindning Aktiv transport Fördelningsvolym Metabolism CYP 450 UGT MAO Elimination renal biliär

4 Proteiner för bindning av läkemedel 0,6?? 0,07 0,02 Albumin AGP Lipoproteins Transcortin

5 Proteinbindning 12 3

6 Proteinbindning

7 Proteinbindning 345

8 Varför? Proteinbindning Snabb redistribution till andra kompartment Ökad elimination Ökad metabolism När substansen binder till albumin: det krävs höga koncentrationer för att mätta all albumin Inskränkt metabolism/elimination kan leda till att PPB får relevans Ibland är dock konkurrenter om PPB även inhibitorer för metabolism Phenylbutazone/Warfarin

9 MRPs BCRPs OATPs P-gp Biliary excretion OATPs OATPs MRPs BCRPs MRPs BCRPs BCRP breast cancer resistance protein MRPs multidrug resistanceassociated proteins OATPs organic anion-transporting polypeptides P-gp Aktiv transport P-gp MRPs BCRPs OATsOCT2 P-gp Urinary excretion OATs organic anion transporters OCT2 organic cation transporter 2 P-gp P-glycoprotein Y. Akamine, N. Yasui-Furukori, I. Ieiri, and T. Uno, Psychotropic Drug Drug Interactions Involving P-Glycoprotein, CNS Drugs, vol. 26, no. 11, pp , Sep

10 Aktiv transport - BBB AQP Neuron Basement mebrane Astrocyte Jarius, S. & Wildemann, B. (2010) AQP4 antibodies in neuromyelitis optica: diagnostic and pathogenetic relevance Nat. Rev. Neurol. doi: /nrneurol Pericyte Endothel cell Gap junction Atomic force microscopy and spectroscopy of native membrane proteins Daniel J Müller & Andreas Engel Nature Protocols 2, (2007) Published online: 6 September 2007 doi: /nprot Tight junction

11 Aktiv transport - BBB Lipid soluble transport Water transport Transport of ions (Na, Ca) Active (carrier-mediated) transport (GLUT1, LAT1, CAT1... Na+, Ca++ Efflux (P-GP, MRP1-5...)

12 ABCG2 ABCG2 (BCRP) (BCRP) Xenobiotics, Xenobiotics, riboflavin, riboflavin, biotin biotin Aktiv transport - BBB SERT SERT Serotonin Serotonin BGT1 BGT1 GABA GABA P-gp P-gp (ABCB1 (ABCB1 MDR1) MDR1) Xenobiotics Xenobiotics NET NET NA, NA, DA DA ATA2 ATA2 L-Pro, L-Pro, Gly Gly DA DA ASCT2 ASCT2 L-Asp, L-Asp, L-Glu L-Glu OATP2 OATP2 DHEAS DHEAS Estrone Estrone sulfate sulfate OAT3 OAT3 HVA, HVA, 6-MP 6-MP EAATs EAATs L,D-Asp, L,D-Asp, L-Glu L-Glu MAO MAO & & COMT COMT HVA HVA S. Ohtsuki, New aspects of the blood-brain barrier transporters; its physiological roles in the central nervous system, Biol. Pharm. Bull., vol. 27, no. 10, pp , Oct

13 Fördelningsvolym V D Ett mått för hur en substans fördelar sig mellan blod och andra kompartment Inte en anatomisk volym Högre vid lipofila substanser Depå-effekt i t.ex. fettvävnaden Dialyserbarhet kan bedömas Relativ och absolut V D

14 Hämning av P-gP Exempel Paroxetin (Seroxat ) - risperidon ~10 ggr så hög exposition för risperidon Fluvoxamin (Fevarin ) - klozapin ~4 ggr så hög exposition för klozapin Induktion av P-gp Karbamazepin - klozapin halvering av klozapins koncentration (47%) Johannisört - nortryptilin (Sensaval ) minskning av nortryptilins koncentration (41%) Y. Akamine, N. Yasui-Furukori, I. Ieiri, and T. Uno, Psychotropic Drug Drug Interactions Involving P-Glycoprotein, CNS Drugs, vol. 26, no. 11, pp , Sep

15 Metabolism J. A. Williams, R. Hyland, B. C. Jones, D. A. Smith, S. Hurst, T. C. Goosen, V. Peterkin, J. R. Koup, and S. E. Ball, Drug-drug interactions for UDP-glucuronosyltransferase substrates: a pharmacokinetic explanation for typically observed low exposure (AUCi/AUC) ratios, Drug Metab. Dispos., vol. 32, no. 11, pp , Nov

16 Metabolism Resultatet är ofta en mer hydrofil substans som kan elimineras Fas I: oxidation, reduktion eller hydroxylering ofta för att skapa förutsättning för fas II Fas II: koppling till en hydrofil ligand Ofta i den ordningen, men undantag, t.ex.: oxazepam olanzapin haloperidol valproinsyra

17 Metabolism Fas I CYP 450 MAO Fas II UGT

18 CYP 450 En rad (oxidativa) enzymsystem: R-H + O 2 + NADPH + H + R-OH + H 2 O + NADP + Hem-proteiner Har sitt namn från att den reducerade COkopplade formen absorberar ljus vid 450 nm Benämning: CYP [450] <familj> <subfamilj> <gen> t.ex. CYP 450 2D6

19 CYP 450 Låg substratspecificitet Ofta överlappande, dvs samma substrat kan brytas ner av olika enzymer Förekommer i flera organ: lever, lungor, prostata, binjure, placenta, and njure Ofta i mitochondrier eller microsomer (artefakter från endoplasmatiska reticulum)

20 CYP 450 Involverad i metabolism av läkemedel (ffa i levern) Kan leda till att ineffektiva substanser (protoxins, prodrugs) blir giftiga (toxication) eller effektiva Kan ge upphov till interaktioner via induktion eller hämning Saturation av subsystem har observerats (alt att nedbrytningsprodukter kan ha hämmande effekt på enzymaktiviteten) bl.a. för 2D6 (MDMA-metabolism) 3A4 i tunntarmen R. de la Torre, M. Farré, J. Ortuño, M. Mas, R. Brenneisen, P. N. Roset, J. Segura, and J. Camí, Non-linear pharmacokinetics of MDMA ( ecstasy ) in humans, Br J Clin Pharmacol, vol. 49, no. 2, pp , Feb M. Kato, Intestinal first-pass metabolism of CYP3A4 substrates, Drug Metab. Pharmacokinet., vol. 23, no. 2, pp , 2008.

21 CYP 450

22 Psssst... nu är det rast......ses igen 15:10...

23 CYP 450 J. A. Williams, R. Hyland, B. C. Jones, D. A. Smith, S. Hurst, T. C. Goosen, V. Peterkin, J. R. Koup, and S. E. Ball, Drug-drug interactions for UDP-glucuronosyltransferase substrates: a pharmacokinetic explanation for typically observed low exposure (AUCi/AUC) ratios, Drug Metab. Dispos., vol. 32, no. 11, pp , Nov

24 CYP 450 2D6 Chromosom 22 Uttrycks i levern Stora skillnader i funktion (genotyp): flera kopior av CYP 2D6*1 alleler med minskad funktion (CYP 2D6*10, *17, *36, *41) alleler utan funktion (CYP 2D6*3, *4, *6, *7, *8, *11, *12, *13...) deletion av genen (CYP 2D6*5) S. C. Sim, CYP2D6 allele nomenclature, 19-Jan [Online]. Available: [Accessed: 06-Feb-2016]. S.-F. Zhou, Polymorphism of human cytochrome P450 2D6 and its clinical significance: Part I, Clin Pharmacokinet, vol. 48, no. 11, pp , CYP2D6 (cytochrome P450 family 2 subfamily D member 6) Gene Report BioGPS. [Online]. Available: [Accessed: 06-Feb-2016].

25 CYP 450 2D6 genetisk variabilitet Stora skillnader i funktion (fenotyp): Ultrarapid metabolizer, UM Extensive metabolizer, EM Intermediate metabolizer, IM Poor metabolizer, PM

26 CYP 450 2D6 genetisk variabilitet 12 10, ,69 8 6, ,75 4,33 3,5 4,97 2 1,24 2,13 0 American Caucasian Black African Middle Eastern Scandinavian World genetiska PM genetiska UM A. LLerena, M. E. G. Naranjo, F. Rodrigues-Soares, E. M. Penas-LLedó, H. Fariñas, and E. Tarazona-Santos, Interethnic variability of CYP2D6 alleles and of predicted and measured metabolic phenotypes across world populations, Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology, vol. 10, no. 11, pp , Nov

27 CYP 450 J. A. Williams, R. Hyland, B. C. Jones, D. A. Smith, S. Hurst, T. C. Goosen, V. Peterkin, J. R. Koup, and S. E. Ball, Drug-drug interactions for UDP-glucuronosyltransferase substrates: a pharmacokinetic explanation for typically observed low exposure (AUCi/AUC) ratios, Drug Metab. Dispos., vol. 32, no. 11, pp , Nov

28 CYP 450 1A2 Chromosom 15 [1] Uttrycks i levern och i viss mån i lungorna[2] Induceras via rökning och en rad livsmedel Bryter ner klozapin och bidrar till olanzapins metabolism Olika alleler med olika stor funktion (EM till alleler utan funktion) En allel med utökad inducerbarhet (1A2*1F)[3] [1] CYP1A2 Gene - GeneCards CP1A2 Protein CP1A2 Antibody. [Online]. Available: [Accessed: 07- Feb-2016]. [2] CYP1A2 (cytochrome P450 family 1 subfamily A member 2) Gene Report BioGPS. [Online]. Available: [Accessed: 07-Feb- 2016]. [3]S. C. Sim, CYP1A2. [Online]. Available: [Accessed: 07-Feb-2016].

29 Exempel Inhibition av CYP-450-subsystem Fluoxetin - metoprolol (CYP 2D6) risk för bradykardier, blodtrycksfall Fluvoxamin - klozapin (CYP 1A2) plasmanivåer kan stiga upp till 10 ggr inom 3-6 dagar Paroxetin - Tramadol (CYP 2D6) Prodrug byggs inte om, serotonerg effekt kvar Laugesen S1, Enggaard TP, Pedersen RS, Sindrup SH, Brøsen K. Paroxetine, a cytochrome P450 2D6 inhibitor, diminishes the stereoselective O-demethylation and reduces the hypoalgesic effect of tramadol. Clin Pharmacol Ther Apr;77(4):

30 Fall NN, 68 år, rökare, behandlat med klozapin, välinställd, bor på ett boende Larm från personalen: hon mår sämre, men är inte psykotisk... Vid besök: märkliga, snabba ryckningar i ffa en arm Dessutom tydlig förvirring Och nu?

31 Fall Misstanke: pat har för hög klozapinkoncentration epileptiska kramper, förvirring Inläggning, utsättning av klozapin, konc-prov Svar någon vecka senare: klozapinkonc 10 ggr högre än övre gränsvärdet Försiktig återinsättning av klozapin, pat återhämtar sig, skrivs ut.

32 Fall Ca ett halvår senare samma situation. Samma åtgärder. Men vad f... vad är det som händer? Den klassiska ordningen: först åtgärda sedan undersöka, ta prover etc. sist, om inget hjälper: prata med patienten

33 Fall Patienten hade uppfattat att rökningen inte var bra för hälsan. Så hon slutade, när hon mådde bra. Vad göra?

34 Exempel Induktion av CYP 450-subsystem Rökning - klozapin (CYP 1A2) minskning av klozapins plasmanivåer med mer än 90% Rökning - olanzapin ( CYP 1A2) minskning av olanzapins plasmanivåer till ~50%

35 CYP 450

36 UGT J. A. Williams, R. Hyland, B. C. Jones, D. A. Smith, S. Hurst, T. C. Goosen, V. Peterkin, J. R. Koup, and S. E. Ball, Drug-drug interactions for UDP-glucuronosyltransferase substrates: a pharmacokinetic explanation for typically observed low exposure (AUCi/AUC) ratios, Drug Metab. Dispos., vol. 32, no. 11, pp , Nov

37 UGT (Uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferase UDP-glucuronosyltransferase) En enzymsuperfamilj med flera subsystem Exprimeras i bl.a. lever, njure, tunntarm, colon Ligger i cytosol Inblandad i sk fas-ii-metabolism Kopplar glukuronsyra till befintliga hydroxygrupper minskar ofta substansers toxicitet underlättar utsöndringen UGT1A1 associerad med genetiska sjukdomar: M. Gilbert(-Meulengracht) (vanlig, enzymaktivitet kring 30%) Crigler Najjar (ovanlig, enzymaktivitet mellan 10%-0%)

38 UGT (Uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferase UDP-glucuronosyltransferase)

39 Glucuronsyra By Benjah-bmm27 - Eget arbete, Public Domain,

40 Interaktioner Mera sällsynta än CYP450-relaterade och ofta mindre påverkan Hämning av UGT (1A4): Valproat - lamotrigin Lamotrigins koncentration ökar upp till 260% Induktion av UGT: Carbamazepin - lamotrigin (1A4) Halvering av koncentration av lamotrigin Probenecid - lorazepam (2B7) Dubblering av lorazepams halveringstid E. Perucca, Clinically relevant drug interactions with antiepileptic drugs, Br J Clin Pharmacol, vol. 61, no. 3, pp , Mar Drug-Drug Interactions, Second Edition, edited by A. David Rodrigues, CRC Press, 8 Feb 2008

41 MAO X-chromosom MAO-A och MAO-B ligger nära varandra, tail to tail with 24 kb apart [1] MAO-A uttrycks mest i placenta, tunntarm, colon, adipocyer, men även i neuroner och astroglia MAO-B uttrycks mest i mastceller, lever, men även i brun fet och i hjärtat och i neuroner och astroglia [2] [1]J. C. Shih and K. Chen, Regulation of MAO-A and MAO-B gene expression, Curr. Med. Chem., vol. 11, no. 15, pp , Aug [2] BioGPS - your Gene Portal System. [Online]. Available: [Accessed: 06-Feb-2016].

42 MAO Har FAD som kofaktor överlappar stort i vilka substrat de kan bryta ner MAO-B har en preferens för lipofila substrat båda enzymer sitter på utsidan av mitochondria Reaktionen är: 2 RH-NH 2 + O 2 2 R=O + NH 3 [1]J. C. Shih and K. Chen, Regulation of MAO-A and MAO-B gene expression, Curr. Med. Chem., vol. 11, no. 15, pp , Aug [2] BioGPS - your Gene Portal System. [Online]. Available: [Accessed: 06-Feb-2016].

43 MAO-A MAO-B Serotonin Tryptamin Phenethylamin Melatonin Dopamin Benzylamin Adrenalin Tyramin Noradrenalin Philippe Dostert and Margherita Strolin Benedetti Structure-modulated recognition of substrates and inhibitors by monoamine oxidases A and B Biochemical Society Transactions Feb 01, 1991, 19 (1) ; DOI: /bst

44 Exempel Moclobemid antagonist på MAO Sumatriptan Agonist på 5-HT 1B och 5-HT 1D Leder till en vasokonstriktion Bryts ner till en indolättiksyraanalogon Metaboliseras av MAO Samadministration leder till utspridd vasokonstriktion och hypertension Moclobemide (PIM 151). [Online]. Available: [Accessed: 17-Feb-2016].

45 Rast... ses igen 16:10

46 Elimination J. A. Williams, R. Hyland, B. C. Jones, D. A. Smith, S. Hurst, T. C. Goosen, V. Peterkin, J. R. Koup, and S. E. Ball, Drug-drug interactions for UDP-glucuronosyltransferase substrates: a pharmacokinetic explanation for typically observed low exposure (AUCi/AUC) ratios, Drug Metab. Dispos., vol. 32, no. 11, pp , Nov

47 Renal elimination Kräver substanser med högre vattenlöslighet Påverkas av njurfunktionen Minskar med åldern (vid 80 åå ca 50% av funktionen vid 30 åå) Urin-pH spelar roll: vid höga ph-värden utsöndras basiska substanser mer vid låga ph sker samma med lm som är svaga syror

48 Renal elimination 1. Glomerulus, 2. Efferent arteriole, 3. Bowman's capsule, 4. Proximal convoluted tubule, 5. Cortical collecting duct, 6. Distal convoluted tubule, 7. Loop of Henle, 8. Papillary duct, 9. Peritubular capillaries, 10. Arcuate vein, 11. Arcuate artery, 12. Afferent arteriole, 13. Juxtaglomerular apparatus.

49 Renal elimination Läkemedel som (i princip) endast elimineras renalt: Pregabalin (Lyrica) Gabapentin (Neurontin) Litium 9-OH-Risperidon (Xeplion, Invega)

50 Fall... NN. hittades nedkyld och med sänkt medvetandegrad den XX0128 av hemtjänsten efter att sedan 2 dagar tillbaka varit mindre aktiv och trött. Inkommer samma dag till Y-lasarett, då bradykard och hypoterm (28,2 grad). Medicinering vid ankomst: Enalapril 10 mg Risperidon 2 mg Risperdal consta 50 mg vav XX0214 tas en risperidonkoncentration, vilket besvaras XX0228. I fyndet ser man en ungefär adekvat koncentration av modersubstansen (13 nmol/l) men en förhöjd nivå av huvudmetaboliten 9-OH-risperidon (259 nmol/l). Svårt att få igång diuresen. Patienten avlider XX0225, dödsorsaken bronkopneumoni Fråga: Har patienten haft en risperidonintoxikation vid inkomst? 1)Frisättning från depå:n? 2)Fortsatt medicinering? 3)Hur mycket medicin hade patienten i kroppen XX0214? 4)Kan mängden förklaras med mängden från 1+2? Svar: Svårt att svara på, men den hittade mängden motsvarar ungefär det som patienten fick under sjukhusvistelsen (depå + oral) Rekommendation: Ge inte risperidon om patienten inte kissar.

51 Exempel Ökad återupptag tillsammans med Na + NSAID (dock inte acetylsalicylsyra) och Litium ACE-hämmare och Li ökade Li-koncentrationer Ökad elimination Koffein (theophylline, aminophylline) ökad elimination av Li (50-60%) Finley PR1, O'Brien JG, Coleman RW. Lithium and angiotensin-converting enzyme inhibitors: evaluation of a potential interaction. J Clin Psychopharmacol Feb;16(1): By Justin B. Usery, PharmD BOB LOBO, PharmD and Timothy H. Self, PharmD, Lithium-Drug Interactions,

52 Biliär (hepatisk) elimination I regel mindre polära substanser Efter koppling till glucuronsyra Enterohepatisk kretslopp kan leda till återupptag av redan utsöndrad substans Exempel: Diazepam med en plasma peak till 4-6 h efter intag (och h till vid höga doser) Dock mindre klinisk betydelse för interaktioner Vid Crigler-Najjar bryter man kretsloppet med Ca ++ (komplexbildning)

53 Farmakodynamiska aspekter Receptorer (2-state-model) Agonister Antagonister competitve noncompetitive active site (irreversibel) allosterisk uncompetitve Inversa agonister Partiella agonister (efficacy)

54 Ionotropa receptorer (Jonkanalreceptorer) ledningsförmåga Vid bindning av neurotransmittern öppnas jonkanalen vilket medför ökat ledningsförmåga kan utlösa en aktionspotential specificitet för ett eller få joner reagerar snabbt (ms) förekommer i cluster tid (ms)

55 Metabotropa receptorer (GPCR) β γ α β γ α Vid bindning av neurotransmittern dissocieras G-proteinet vilket medför en påverkan på andra målproteiner, t.ex. adenylcyclas kan utlösa signalkaskader α- och βγ-subenheter kan utlösa olika effekter reagerar relativt snabbt (s) förekommer ibland (?) i homo- eller heterodimerer detta kan påverka effekten av aktiveringen

56 Receptorer aktiv inaktiv ligand

57 Agonister activity -> C ag ->

58 Kompetitiv antagonism activity -> minskar sannolikhet att ag binder till receptorn vid högre koncentration av ag dock överkombar koncentrations-effektkurvan förskjuts maxeffekten påverkas inte C ag ->

59 Kompetitiv antagonism EC 50, K i (nmol/l)

60 Irreversibel antagonism activity -> C ag -> bilder en irreversibel bindning till målproteinet kan inte konkurreras ut av ag oavsett koncentrationen minskar maxeffekten beroende på koncentrationen

61 Allosterisk antagonism I activity -> antagonisten binder på ett annat (ἄλλως) ställe och förhindrar en effekt konkurrerar inte med agonisten maxeffekten minskar C ag ->

62 Allosterisk antagonism II activity -> antagonisten binder på ett annat (ἄλλως) ställe och förhindrar inbindning av agonisten konkurrerar inte med agonisten maxeffekten minskar C ag ->

63 Invers agonism activity -> C iag -> minskar aktiviteten av en konstitutiv aktiv receptor

64 Partiella agonister - efficacy activity -> utlöser en effekt som agonisten ger mindre maxeffekt vid given koncentration hur mycket den aktiverar mäts i efficacy (%) C ag ->

65 Receptorer aktiv agonister partiella agonister inaktiv inversa agonister partiella inv. agonister antagonister

66 Exempel Platelet function: (S-)citalopram (antagonist på SERT) COX1/2- hämmare (NSAID) Serotonin leder i sig inte till stark koagulation, förstärker dock reaktion på andra stimuli SSRI tömmar trombocyterna på serotonin COX-hämmare minskar produktion av thromboxane och prostacyclin Kombinationen slår ut två (olika) mechanismer för koagulation

67 Exempel Olanzapin - aripiprazol (antagonist - partiell agonist) receptor Aripiprazole Quetiapine Clozapine Olanzapine Ziprasidone Risperidone Haloperidol Perfenazin D ,8 37 D2 0, ,1 2,2 0,7 0,26 D3 9, ,2 9,6 5,75 0,23 D ,5 2,71 17 D ,5 255, , HT1A 3, , , HT2A ,9 3,3 0,39 0,29 56,81 5,6 5HT2C 22, ,5 17, ,5 > alpha ,4 11,55 10 alpha , H1 61 8,7 1,8 2, M ,8 4, ,7 > Källa: (National Institute of Mental Health's Psychoactive Drug Screening Program)

68 Exempel Risperidon - aripiprazol (antagonist - partiell agonist)

69 Exempel Moclobemid - (S-)citalopram (antagonist på MAO - antagonist på SERT) 5-HT AAAD 5-HTp TrpH Tp LAT1 VMT MAO MAO-hämmare 5HT 1D SERT SSRI 5HT 3 5HT 2A,2C 5HT 1A 5HT 4 IP, DAG TrpH: Tryptophanhydroxylas AAAD: Aromatic amino acid decarboxylas MAO: Monoaminoxydas LAT1: large amino acid transporter VMT: Vesicular monoamine transportör camp SERT: Serotonintransporter 5-HT: Serotonin 5-HTp: 5-Hydroxytryptophan Tp: Tryptophan

70 Relevans Smalt terapeutiskt fönster Enda nedbrytningseller eliminationsväg Interagerande substans är en stark inducerare/hämmare Renal/hepatisk dysfunktion Bredd terapeutiskt fönster Alternativa eliminations- eller nedbrytningsvägar Interagerande substans är en svag inducerare/hämmare Renal/hepatisk funktion