Biokemiska förändringar vid fibromyalgi och andra kroniska smärtor

Transkript

1 Biokemiska förändringar vid fibromyalgi och andra kroniska smärtor Björn Gerdle Professor och Överläkare Linköpings Universitet och Universitetssjukhuset, Linköping

2 Lite epidemiologi 50% av befolkningen har kroniska smärtor (oberoende av intensitet) 20% av befolkningen har måttlig till svår kronisk smärta Generaliserade smärtor: 5-10 % Fibromyalgi: 2-4 % % av besöken till läkare i primärvården beror på smärta - ca hälften olika typer av kroniska tillstånd (Hasselström et al. 2002; Rekola et al. 1993; Mäntyselkä et al. 2001; Gureje et al, 1998)

3 Bio-Psyko-Social syn på kroniska smärtor

4 4 (Apkarian et al Eur J Pain 9: , 2005) (Tracey & Mantyh 2007) Green: default mode network (DMN) Orange: salience network (SN) (Van Ettinger-Veenstra et al; pending revision)

5 Smärtmatrix i hjärnan vid fibromyalgi Minskad volym av grå substans (Wood 2010) Förändrad kemisk sammansättning (Feraco et al 2011; Harris 2010; Valdes et al 2010) - Glutamat Förändrad aktivering av flera områden (fmri) (Staud 2011) -Thalamus - S1 - insula - ACC - prefrontal cortex Förändrad kommunikation (Cifire et al 2012; Gracely & Ambrose 2011) - förstärkt kommunikation mellan regioner som processar smärta - minskad kommunikation mellan regioner som hämmar smärta

6 Vad är fibromyalgi? a pain amplification syndrome (Henry et al 2011) as a prototypical central pain syndrome (Clauw 2009)..centrally driven pain condition (Phillips & Clauw 2011) Pain and/or sensory amplification 6

7 the lack of consistent tissue abnormalities in FM as a source of nociceptive input. Man har inte hittat en central orsak/källa till de centrala förändringarna Kan det istället vara så att perifera förändringar vidmakthåller de centrala förändringarna? 7

8 8

9 9 By courtesy of CMA Microdialysis AB Enskilda molekyler * Metaboliter: laktat, pyruvat * Smärtmedierande: glutamat, serotonin, SP * Smärthämmande: endorfiner, endocannabinioder Omics metoder * Proteomik dvs hela proteininnehållet

10 Frågeställningar/Syften Biokemiska förändringar i kroniskt smärtande muskulatur och i blod? Generaliserade smärtor tex fibromyalgi Lokala eller regional smärtor tex kronisk nack-skuldersmärta Är muskelmolekylära mekanismer involverade i förbättring av smärtintensitet eller smärtkänslighet vid fysisk träning 2005 Elsevier

11 MUSKULATUREN

12 Energirika substanser i muskulatur vid fibromylgi- ATP och PCr Sänkta nivåer i trapezius (biopsi) (Bengtsson et al 1986) Sänkta nivåer i vastus lateralis ( 31 P MRS) (Park et al 2000, Gerdle et al 2013) Möjliga förklaringar - Inaktivitet pga smärta el annan orsak - Dysfunktion hos mitokondrierna 12

13 Mikrodialys Kontinuerlig provtagning interstitiellt i muskulaturen tex nociceptiva och metabola processer

14 Signifikanta ökningar i muskelnivåerna av laktat, pyruvat och glutamat vid FMS/CWP Inga förändringar i blodflödet Överensstämmer med tidigare studier från vår grupp

15 Christidis N, Ghafouri B, Larsson B, Larsson AE, Palstam A, Mannerkorpi K, Bileviciute-Ljungar I, Löfgren M, Bjersing J, Kosek E, Gerdle B, Ernberg M. Comparison of the Levels of Pro-inflammatory Cytokines Released in the Vastus Lateralis Muscle of Patients with Fibromyalgia and Healthy Controls During Contractions of the Quadriceps Muscle - a Microdialysis Study. PLoS ONE 12/2015; 10(12):e patienter med fibromyalgia (FMS) och 32 friska kontroller (CON) Microdialys av vastus lateralis Pro-inflammatoriska cytokiner: IL-1β, IL-6, IL-8 & TNF Konklusion: Inga skillnader mellan FMS och CON i frisättning av pro-inflammatoriska cytokiner Inga sign korrelationer mellan pro-inflammatoriska cytokiner och tex smärta och trötthet Pro-inflammatoriska cytokiner i muskel är inte av vikt för att vidmakthålla muskelsmärtan hos FMS

16 Smärthämmande lipider i muskulatur - N-acylethanolaminer patienter med CWP/FMS och 19 friska kontroller CON förändringar vid CWP/FMS. Stensson N, Ghafouri B, Ghafouri N, & Gerdle B. High levels of endogenous lipid mediators (N-acylethanolamines) in women with chronic widespread pain during acute tissue trauma. Molecular Pain 12:1-11, OEA= Oleoylethanolamide PEA = palmitoylethanolamide SEA= Stearoylethanolamide

17 18 CWP & 19 CON Proteins separating CWP and CON Muscle biopsy of trapezius

18 Proteinmönstret i muskulatur fibromyalgi/cwp Korrelerar med smärtintensiteten (R 2 =0.99; p-value<0.001) Korrelerar med smärttrösklar för tryck (R 2 =0.95; p-value<0.001) Fler studier nödvändiga för att konfirmera

19 Sammanfattning MUSKULATUR Patienter med fibromyalgi/generaliserade smärtor vs. friska kontroller: Inga skillnader: pro-inflammatoriska cytokiner (IL-1β, IL-6, IL-8 och TNF) glutamat, pyruvat och laktat anti-inflammatoriska lipider (OEA & SEA) Distinkt förändrat proteinmönster (proteomik) Smärtintensitet Smärttrösklar för tryck

20 20 NOCICEPTORERNA PERIFERT

21 Small Nerve Fiber Pathology (nociceptorer) Subgrupper av patienter med fibromyalgi Reduktion av distal intraepidermal nerve fibre density (IENNFD) i huden Reducerad nerv regeneration och reducerade tillväxtfaktorer C-fibrer med mindre diameter QST förändringar (detektion av kyla och värme, smärttrösklar) Hur specifikt?

22 Komplex interaktion mellan vävnad och nociceptorer 22 Vävnadsskada frisättning av tex bradykinin, prostaglandiner, H+, ATP, mm påverkan av nociceptorer Vävnadsskada immunceller, blodplättar mfl celler skadade området frisättning av tex histamin, serotonin, cytokiner och bradykinin påverkan av nociceptorer Nociceptorer kan utsöndra cytokiner, chemokiner, Substans P, CGRP, glutamat och Neurokinin A till skadade vävnaden Nociceptorer: dynamiska strukturer tex perifer sensitisering och morfologiska förändringar

23 Systemiska förändringar- plasma

24 Neurotrophiner 24 Utveckling, regeneration och sensitiseringsprocesser av neuron inklusive nociceptorer Plasma Nerve Growth Factor (NGF) anti-ngf behandling ryggsmärta och artros Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) Fibromyalgi (n= 75) vs. Friska kontroller (n=25 ) [Substance] pg/ml FM n=75 HC n=25 P-value NGF 0.28 (0.33) 0.69 (0.65) BDNF ( ) (2250.2) 0.001

25 Litteraturen motstridig Cytokiner i plasma FMS (n=125 ) vs. CON (n= 130) Signifikanta gruppskillnader för flera cytokiner: IL-2, IL-6, TNF-α, IP-10, eotaxin & IL- 1β

26 Smärthämmande N-acylethanolaminer i plasma The Journal of Pain, Vol 19, No 11 (November), 2018: pp

27 Inflammationspanel bestående av 92 proteiner Resultaten är replikerade av Bäckryd et al 2017 både vad gäller gruppseparation och vissa av de viktiga proteinerna.

28 Proteinmönster i plasma 28 CON vs CWP/FMS - plasma R 2 =0.84; Q 2 =0.60; CV-ANOVA p-value=2,31e -6

29 Pain intensity plasma proteins involved in metabolic and immunity processes (e.g., kininogen-1, fibrinogen gamma chain, and ceruloplasmin) R 2 =0.97, CV-ANOVA p-value:<0.001 Psychological distress plasma proteins related to immunity response, iron ion, and lipid metabolism (e.g., complement factor B, complement C1r subcomponent, hemopexin, and clusterin) R 2 =0.96, CV-ANOVA p-value:<0.011

30 Sammanfattning PLASMA Patienter med fibromyalgi/generaliserade smärtor vs. friska kontroller : IL-2, IL-6, TNF-α, IP-10 & eotaxin och : IL-1β : Inflammationspanel (tex 4E-BP1*, STAMPB*, Axin-1*, LAPTGF-beta1*, CASP8*) : anti-inflammatoriska lipider (OEA, PEA, SEA & 2-AG) : BDNF : NGF Distinkt förändrat proteinmönster (proteomik) Smärtintensitet Psykologisk belastning Prel: Smärttrösklar tryck, kyla och värme *replikerat i annan studie

31 Titel/föreläsare Cerebrospinal vätska (CSF)

32 32 12 CWP & 13 CON 11 proteins R 2 = 0.89, Q 2 = 0.84, CV-ANOVA: p < Stark korrelation mellan proteinmönster och smärtintensitet & smärtduration Bäckryd et al 2017 finner också tydlig signifikant gruppseparation baserat på inflammationspanelen (92 proteiner)

33 Sammantaget Tydliga biokemiska skillnader i muskulatur, plasma och CSF mellan patienter med CWP/fibromyalgi och friska kontroller Lokal och systemisk låggradig inflammation Neuroinflammation Vad är primärt och vad är sekundärt? uppkomst och vidmakthållande mekanismer av smärta med andra förändringar kan utgöra konsekvenser av smärttillståndet. Driver de perifera förändringarna de centrala förändringarna?

34 Fysisk träning Evidens för att fysisk träning har positiva effekter på smärtintensitet och funktion hos personer med kroniska smärtor (SBU 2006, 2010), (samstämmig med SR: Andrade et al. Adv Rheumatol. 2018;58:36). Mekanismer? Perifera, systemiska eller centrala mekanismer?

35 Träningsintervention fibromyalgi

36 Sammanfattning Fysisk Träning vid Fibromyalgi/generaliserad smärta Fysisk träning av framförallt nedre extremiterna förbättringar i styrka, hälsoupplevelse, smärtintensitet, funktion och hantering (samstämmig med SR: Andrade et al. Adv Rheumatol. 2018;58:36) Normalisering av glutamat och pyruvat i muskel Ingen påverkan på proinflammatoriska cytokiner i muskel Ingen påverkan på proinflammatoriska cytokiner i plasma (IFN-γ, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17A, TNF-α, IL-1ra, eotaxin, IFN-γ-inducible protein 10 (IP-10), and MCP-1) Ingen påverkan på BDNF och NGF i plasma Anti-inflammatoriska lipider i plasma: AEA (preliminärt)

37 Behov av fortsatt forskning Replikering av biokemiska fynd i vanliga flödet av patienter med kroniska smärtor biobank kopplat till kvalitetsregistret NRS (Linköping) Bioinformatik för att få helikopterperspektiv på de biokemiska resultaten I vilken omfattning driver de perifera förändringarna de centrala omställningarna inkl. själva smärtupplevelsen Förändringar i proteinmönster (proteomik) i muskulatur och plasma som följd av fysisk träning