Nya sätt att återställa reaktiva cellulära nätverk vid neuroinflammation: utveckling av en högkänslig metod och användning av farmaka i kombination

Transkript

1 Nya sätt att återställa reaktiva cellulära nätverk vid neuroinflammation: utveckling av en högkänslig metod och användning av farmaka i kombination Elisabeth Hansson The Glial Research Group Inst. of Neuroscience and Physiology, Depart. of Clinical Neuroscience The Sahlgrenska Academy, University of Gothenburg, Sweden Projektet dnr elisabeth.hansson@neuro.gu.se

2 Pain Scale / Pain Face

3 Olika typer av smärta Nociceptiv smärta skadad vävnad i kroppen. Någon inflammatorisk komponent kan vara involverad inflammatorisk smärta Hyperalgesi _ lättare smärta, ökad känslighet vid olika temperaturer Allodyni _ induktion av smärta på ett normalt oskyldigt sätt Neuropatisk smärta startar med en nervskada eller sjukdom. Kan vara central eller perifer Fantomsmärta är smärta som upplevs i en del av kroppen som inte längre finns eller från vilken hjärnan inte längre mottar signaler. Typ av neuropatisk smärta. Psykogen smärta uppkommer vid psykiska sjukdomar Idiopatisk smärta okänd mekanism

4 Smärta kan vara akut och är adapterbar. Kan undertryckas vid slagsmål eller flykt på grund av stress och därmed ökning av kroppsegna endorfiner. Akut smärta försvinner när skadan har läkt. Smärta kan bli kronisk eller långvarig : längre än 3-6 månader. Den upphör inte och är inte adapterbar.

5 Inflammatoriskt stimuli Vävnader och organ Nervsystemet Lokalt inflammatoriska gap junction kopplade celler Lokalt inflammatoriska gap junction kopplade astrocyter Blod-nerv barriär Blod-lymfa barriär Blod-hjärn barriär Blod-retina barriär Blod-cerebrospinal barrär Systemisk inflammation KRONISK SMÄRTA

6 Vanlig underliggande mekanism till långvarig smärta är en låggradig inflammation som kan finnas i närheten av en skada. Smärtaktiverande substanser frisätts från neuronen i ryggmärgen och hjärnan, vilket kan leda till en överaktivering. Vilande mikroglia och makrofager reagerar och frisätter cytokiner. Den låggradiga inflammationen kan övergå till patologi och då blir astrocyterna reaktiva dysfunktionella astrocyter.

7

8

9

10

11

12

13

14 Hansson and Skiöldebrand Journal of Inflammation (2015) 12:44 DOI /s

15 Ex på stödjeceller astrocyter kondrocyter tenocyter keratinocyter osteoblaster hjärtfibroblaster epiteliala celler körtelceller hepatocyter Kopplade till varandra med Cx43 innehållande gap junctions Lågmolekylära substanser kan transporteras genom nätverket - partiklar < 1.5 kda Ca 2+ är en av signalsubstanserna, hastighet ~ 12 µm/s (jmf aktionspotential 120 m/s) Hansson and Skiöldebrand Journal of Inflammation (2015) 12:44 DOI /s

16

17 Hansson and Skiöldebrand Journal of Inflammation (2015) 12:44 DOI /s

18

19 Aktin filament Astrocyter färgade med AlexaFluor TM konjugerad phalloidin probe. Scale bar = 50 µm Obehandlade celler domineras av F-aktin organiserat i stress fibrer. Celler inkuberade med LPS uttrycker en diffusare organisation av aktin filamenten. Ring strukturer dominerar. Block et al, Neuroscience 250 (2013)

20 µ-agonist + µ-antagonist + IL-1β hämmare LPS μ (-)-Linalool, EM-1, morfin IL-1β Na + TLR4 X G i G s K + ATP ATP [Ca 2+ ] ATP P2 P2 P2 (-)-Linalool, EM-1, morfin Naloxon, ultralåg konc. IL-1β Na + K + G i X G s [Ca 2+ ] Levetiracetam

21 Restaurering astrocyter: µ-agonist + µ-antagonist + IL-1β hämmare Block L et al. Neuroscience 250 (2013) Hansson E et al. IBRO Reports 1 (2016) 1-9.

22 Borstprov från munslemhinna Vi har utvecklat en metod att med ett enkelt borstprov från munslemhinna studera olika inflammatoriska parametrar Keratinocyter positiva för cytokeratin Patienter diagnostiserade för leukoplakia (LPL) och oral lichen planus (OLP) B-Aktin LPL TLR4 LPL Keratinocyter (n=10) TLR4 OLP Keratinocyter (n=14) Integrated density Keratinocyter (n=10) *** * Integrated density K FP F FP S Integrated density B-Aktin OLP Keratinocyter, (n=14) Integrated density * K FP F FP S 0 K FP F FP S 0 K FP F FP S

23 Inflammatoriskt svar på vävnadsskada Hansson E, Zügner R. Läkartidningen 47 (2005)

24 Kondrocyter från friska resp osteoartrit sjuka hästar Kalcium signalering efter stimulering med ATP resp. 5-HT

25 Restaurering av kondrocyter hos osteoartrit (OA) sjuka hästar pågående

26 Medarbetare Gliagruppen Elisabeth Hansson Ulrika Björklund Lars Rönnbäck Tony Werner Neurovetenskap och Fysiologi, Göteborg Catarina Rapôso Ana Karolina Nunes Maria Alice da Cruz Höfling Cristina Peixoto Campinas och Recife, Brasilien Keratinocytgruppen Bengt Hasséus Jairo Robledo Jonas Sundberg Marina Baza Jenny Öhman Oral Medicin, Odontologen, Göteborg Kondrocytgruppen Eva Skiöldebrand SLU, Uppsala Anders Lindahl Josefine Ekholm Camilla Brantsing Anna Thorfve Klinisk kemi, Göteborg Hjärtgruppen Lillemor Mattsson Hulthén Annika Lundqvist Mikael Sandstedt Klinisk kemi, Göteborg Barriärgruppen Cecilia Rönnbäck Oftalmologi, Rigshospitalet, Glostrup/Köpenhamn

27 TACK