Muskuloskelettal smärta

Transkript

1 Muskuloskelettal smärta Jan Näslund Iréne Lund Thomas Lundeberg 1

2 INNEHÅLLSFÖRTECKNING DEL 1 Inledning 3 Smärta från rörelseorganen - Muskuloskelettal smärta (MSS) 3 Vad är smärta? 4 Faktaruta 1 Emotioner 7 Fysiologi - sensorik 7 Faktaruta 2 Perifera afferenta nervfibrer 8 Homeostas, immunsystemet, inflammation 11 Faktaruta 3 Cytokiner 16 Begreppsförvirring 1 17 Kliniska exempel på inflammatorisk smärta 18 Avslutande av inflammatoriska processer 21 Neuronala omställningar vid inflammation 21 Patologiskt (dysfunktionell) central sensitisering 24 Komplexa system kräver ett ickelinjärt paradigm 27 Inflammation och smärta 28 Endogen smärthämning 29 Smärta och inflammation 30 Smärtklassifikation 31 Begreppsförvirring 2 32 Patologisk smärta 33 Långvarig smärta 33 Smärtlindringsmekanismer i CNS 35 Smärtmodulering via somatosensoriska faktorer 36 Smärtmodulering via affektiva faktorer 37 Smärtmodulering via kognitiva faktorer 38 Placebo - Nocebo 39 Smärta kan inte mätas endast skattas 41 Farmakologisk behandling av MSS 48 DEL 2 48 Smärtanalys 44 Smärta från muskuloskelettala vävnader 47 - muskelvävnad 47 - benvävnad 42 - senvävnad 43 - leder 47 - nervvävnad 51 Referenser 52 2

3 DEL 1 Inledning Akut smärta (eng. acute pain) upplever alla människor många gånger under livet. Vare sig det rör sig om att klämma ett finger, slå huvudet i ett utstickande föremål eller bränna sig på varm mat så inser man lätt fördelen med ett skyddande system där en upplevelse av akut smärta ingår. För de flesta innebär akut smärta ett snabbt övergående obehag, förutsatt att orsaken till smärtan försvinner eller avlägsnas. Även långvariga smärtor (eng. chronic pain eller persistant pain), företrädesvis förlagda till muskuloskelettal vävnad, är vanligt förekommande. Ungefär 20 % av alla vuxna människor upplever smärtor som finns kvar under en längre tidsperiod. Beroende av hur forskningsstudier är upplagda, men även på hur smärtor har klassificerats och definierats, varierar rapporterad prevalens av långvarig smärta mellan 7 och 59 % (Breivik et al, 2006; Hasselström et al, 2002). Enligt en WHO-rapport är muskuloskelettala besvär en av de främsta orsakerna till lidande bland jordens befolkning (Woolf & Pleger, 2003) och långvarig smärta har ansetts vara bland de största medicinska problemen i världen (Latham & Davis, 1994). Även i Sverige har långvarig smärta rapporteras vara mycket vanligt förekommande med en prevalens på ca 40 % i den vuxna befolkningen (Andersson et al, 1993; Gerdle et al, 2004). I svensk primärvård söker ca 30 % av patienterna för smärtrelaterade problem och av dessa är ca 2/3 förlagda till muskuloskelettal vävnad (Hasselström et al, 2002). En undersökning har dessutom visat att den mest frekventa orsaken till nya besök inom primärvården, 19 %, är smärta från rygg- och extremitetsleder (Allgulander & Nilsson, 2003). Förutom att smärta kan delas in i tidsaspekterna akuta respektive långvariga (kroniska) kan långvariga smärtor också beskrivas som intermittenta (eng. recurrent pain), dvs. smärtorna upplevs periodvis då och då under en längre tid, men smärtor kan också vara ständigt närvarande (eng. persistant pain). Intermittent återkommande smärtor är ofta kopplade till den tid det tar för en vävnad att läka men är ibland kopplade till en periodvis ökad användning och belastning av vävnaden ifråga. Det kan t.ex. röra sig om smärta från muskler (triggerpunkter), senor (tenopatier) och leder (artros) men också om smärtor och obehag från viscera som av någon anledning har irriterats, exempelvis magsår (ulcus ventriculli) eller urinvägsinfektion (cystit). Ibland räknas långvariga intermittenta smärtor in i gruppen kroniska smärtor, ibland inte. Dock är det från en smärtmekanistisk synvinkel, dvs. utifrån smärtans uppkomstmekanism, en avsevärd skillnad på långvariga muskelsmärtor som är ständigt närvarande, exempelvis vid fibromyalgi, och på långvariga smärtor som uppträder i samband med överbelastning av muskler (statiskt arbete; muskulär ischemi) eller ledvävnader (artrossmärta; mekanisk alodyni). Ständigt närvarande smärtor (persistant pain) borde därför inte grupperas och diskuteras tillsammans med intermittenta smärtor, även om dessa också kan kvarstå under lång tid. I vissa studier har man exempelvis sammanfört patienter med postherpetisk neuropatisk smärta, patienter med fibromyalgi och patienter med artrossmärtor och olyckligtvis gemensamt definierat denna grupp som kronisk smärta (eng. chronic pain) (Furlan et al, 2006). Ibland skiljer man dock på långvariga generella smärtor (eng. chronic widespread pain), exempelvis fibromyalgi, och långvariga lokala smärtor (artros, tenopati). Begreppet långvarig icke-malign smärta förekommer också och omfattar följaktligen de flesta långvariga smärtor (Hällgren & Fahlström, 2011). Skillnader i inklusionskriterier, men också i definitioner av olika begrepp, är uppenbarligen av allra största vikt när man söker stöd i den vetenskapliga litteraturen efter rekommendationer om hur muskuloskelettal smärta skall behandlas på bästa sätt. Smärta från rörelseorganen - Muskuloskelettal smärta (MSS) Rörelseorganen kan drabbas av många olika sjukdomstillstånd, tillstånd vilka dessutom utgör exempel på några av de vanligaste orsakerna varför människor i Sverige är lång- eller korttidssjukskrivna (SoS, 2009). 3

4 Med rörelseorganen avses (SoS, 2010): - skelett - leder/ledförbindelser - ledband/ligament - muskulatur - fascior/bindväv - senor - perifera nerver Muskuloskelettala smärtor (MSS) är således de smärtor som förläggs till muskulatur, senor, ligament, fascior/bindväv samt övriga vävnader som ingår i kroppens olika ledförbindelser. Bland MSS återfinns följaktligen merparten av de av rörelseorganens sjukdomar som ger upphov till smärta. Till MSS räknas smärta/obehag förknippade med kliniska diagnoser såsom; myopati (muskelsmärta), myosit, muskelinflammation, muskelsträckning, muskelblödning, muskelbristning, fibersprängning, myofasciellt syndrom, triggerpunktsmärta, träningsvärk (Delayed Onset Muscle Soreness/DOMS), lumbago, lumbago-ischias, ischias, ryggskott, facettledsyndrom, spänningshuvudvärk, nackspärr, nack-skulder myalgi, tendinopati (tendinit, tendinos, tendinalgia, [tennisarm, golfarm, löparknä, jumpers knee]), entesopati, impingementsyndrom i axel- och höftled, supraspinatustendinit, rotatorcuffsmärta, periartritis humeroscapularis, ledvärk, artros (osteoarthroses/osteoarthritis), artrit, gikt, fraktur, osteoporosfraktur, stressfraktur, trochanterit, piriformissyndrom, främre knäsmärta (patellofemoralt smärtsyndrom), apofysit/osteochondros (Mb Schlatter, Mb Sinding-Larsen Johansson, Haglunds I o. II, little league elbow ), benhinnebesvär (shin splint/medialt tibialt smärtsyndrom/mtps), fotbollsvrist, perifera neuropatier (karpaltunnelsyndrom, Mortons syndrom) och plantar fascit (hälsporre). Demografiska faktorer av betydelse för långvarig muskuloskelettal smärta är ålder, kön och socioekonomiskt status. Ökad ålder innebär en ökad prevalens av generella och lokala långvariga smärttillstånd. En ökad prevalens av långvarig smärta (både lokala intermittenta och generaliserade) ses hos kvinnor jämfört med hos män och skillnaden tycks finnas kvar även om man tar hänsyn till andra faktorer, exempelvis ålder. Ett lägre socio-ekonomisk status, hit räknas dimensioner som hushållsinkomst, typ av arbete, arbetslöshet och utbildningsnivå, är av betydelse för förekomst av långvarig smärta. Långvarig smärta tycks framför allt vara kopplad till bakomliggande psykosociala faktorer (McBeth & Jones, 2007). Ett observandum är dock att relationen mellan långvariga smärttillstånd och psykosociala besvär kan vara ömsesidig då båda faktorerna var för sig kan ge upphov till den andra. Akut smärta efter trauma mot rörelseapparatens olika delar hör också till gruppen MSS men kommer endast att bli marginellt belysta. Denna bok fokuserar på de, inom primärvården, mest vanligt förkommande muskuloskelettala smärttillstånden med syftet att ge en fysiologisk och patofysiologisk bakgrund, en möjlig smärtmekanistisk förklaring, en förståelse för hur dessa smärtor uppstår och eventuellt vidmakthålls, samt förslag på hur de skall analyseras och omhändertas. Boken utgår från de fysiologiska processer och reaktioner som är av betydelse för att förstå vävnadspatologi, återhämtning/vävnadsläkning samt smärtans fysiologi. Vad är smärta? Vi vet alla vad smärta är, men så fort vi ska förklara den förmår vi det inte. Trots att smärtan är allestädes närvarande, som ett ofrånkomligt livsfenomen, saknar den ord och begrepp (Schuback et al, 2009). 4

5 Definition Smärta är en sensorisk och obehaglig emotionell upplevelse till följd av verklig eller möjlig vävnadsskada eller beskriven i termer av sådan skada (International Association for the Study of Pain, [IASP]). IASPs definition är den idag mest accepterade definitionen av begreppet smärta och den understryker principiellt viktiga delar. Det kan dels röra sig om perception av sensoriska afferenta stimuli men också om tillhörande känslor som är involverade i en smärtupplevelse. Innebörden av definitionen medför att smärta skall ses som en subjektiv och känslomässig personlig upplevelse, med andra ord - en emotion (Craig, 2003; Damasio, 2003). Vidare innebär IASPs definition att smärtupplevelser uppstår i hjärnan och inte i perifer vävnad, d.v.s. platsen för en eventuell vävnadsförändring (skada, inflammation, degeneration ) och därmed platsen där de afferenta signalerna förväntas ha sitt ursprung (Rio et al, 2013). Även om IASPs definition länge varit känd har dess innebörd inte konsekvent uppmärksammats och efterlevts. För att kunna tolka patientens beskrivning av sin smärta är det av största vikt att betrakta smärta som en komplex fysiologisk upplevelse med olika betydelse och mening för olika individer under varierande omständigheter (Zubieta JK, 2010). Dessutom ger vetenskapliga studier stöd för att upplevelsen av smärta som sådan är helt och hållet subjektiv. Detta medför naturligtvis att man mer frekvent borde efterfråga och studera de affektiva och kognitiva delarna i smärtupplevelsen och inte endast fråga efter patientens sensoriska smärta (d.v.s. intensitet), uttryckt som en position på en visuell analog skala, exempelvis på en visuell analog skala (VAS) eller numerisk skala (numeric rating scale/ NRS) (Haanpää et al, 2011). De områden och nätverk av nervceller i hjärnan där smärtkänslor uppstår benämns ibland för smärtmatrix (pain matrix) (Melzack P, 2005) eller neuromatrix (Coen SJ, 2011) (bild 1a+b). Smärtmatrix består av kortikala och subkortikala områden vilka innehåller sensoriska, limbiska, associativa samt motoriska delar (Schweinhardt & Bushnell, 2010; Jensen et al. 2012) bild 1a+b). I takt med att hjärnan, och vissa av de reaktioner och processer som uppstår här, kan avbildas med hjälp av ny teknik (fmri, PET Scan) har det blivit uppenbart att det är olika delar av hjärnan som på olika sätt är involverade vid olika typer av smärtupplevelser, men också att olika delar medverkar under olika omständigheter. Följaktligen går det inte längre att hävda att det endast är vissa specifika delar av hjärnan som är inkopplade i samband med smärtupplevelser. Därför har hävdats att begreppet smärtmatrix inte längre är adekvat. Emellertid kan insikten om att smärta uppstår först efter en mångfacetterad bearbetning i olika delar av hjärnan, öka förståelsen för att en smärtupplevelse är en emotion, d.v.s. skall förstås som ett resultat efter bearbetning av en mångfald av afferent information inom olika delar av hjärnan. Bild 1a och b IASPs definition innebär också att emotionen smärta kan uppstå utan att sensoriska afferenta stimuli nödvändigtvis måste ha föregått smärtupplevelsen. Detta innebär att en känsla och upplevelse av smärta också kan uppstå utan en perifer vävnadsförändring med tillhörande afferenta sensoriska aktionspotentialer (Bayer et al, 1991; Mosely et al, 2007). Känslor som smärta, ont och 5

6 obehag behöver inte nämnvärt skilja sig neurofysiologiskt från andra känslor såsom törst, hunger, klåda, glädje, sorg, ilska, avsmak eller förvåning (Craig AD, 2002, 2003, 2004; Coen SJ, 2011). Vårt språk är under ständig förändring. Varje år tillkommer nya ord och begrepp medan andra faller bort. Ord kan också successivt få en ändrad betydelse. Ordet smärta har många olika synonymer, exempelvis ont, värk, obehag, pina och plåga. Både verb och adjektiv med relation till emotionen smärta finns också i vårt språk. Patienter beskriver ibland att det drar ner i benet eller det ilar och bränner. För trettio år sedan kunde man inte skriva ont eftersom ordet betraktades som talspråk och fick inte förekomma i text. Idag används ont som synonym för smärta i en svensk version av ett känt smärtskattningsinstrument (KOOS). Den här stora variationen på hur en emotion kan beskrivas är inte exklusiv för just smärta. Tänk på hur emotionen kissnödig kan beskrivas och uttryckas. Begreppen urinträngning eller bara trängning är nog ett medicinskt mer korrekt sätt, medan ha ett behov för att kasta vatten eller behöva gå på toaletten förekommer ofta som omskrivningar. Bland medicinska termer saknar vi dock en exakt latinsk term. Nokturi betyder att man vaknar på natten med behov för att kasta vatten medan enuresis är när man inte kan kontrollera sin tömning. Emotioner är och förblir subjektiva känsloupplevelser vilka uppstår efter det att afferenta signaler har processats i CNS och kan följaktligen beskrivas på olika sätt av olika individer under olika omständigheter. Vi bör därför vara försiktiga med att, från vår egen erfarenhet, tolka hur och vad våra patienter berättar om sina smärtor. Inom hjärnans smärtmatrix, områden som också kallas det afferenta homeostatiska nätverket (AHN), kommer olika typer av afferenta impulser från periferin att bearbetas och vägas samman med impulser från hjärndelar med kognitiva och affektiva funktioner för att slutresultatet skall bli en smärtupplevelse en emotion baserad på sensorisk-diskriminativa, affektiv-motiverande och kognitiv-evaluerande aspekter (Iannetti & Moureaux, 2010; Craig AD, 2003; Damasio, 2003). Vi känner idag till att den affektiva delen av smärtkänslan har sitt ursprung i olika limbiska strukturer, den kognitiva analysen tycks till stora delar ske i prefrontala cortex medan den sensoriska smärtupplevelsen bearbetas i sensoriska cortex (SI, SII) (bild 2), områden vilka alla ingår i smärtmatrix och följaktligen i det afferenta homeostatiska nätverket. Smärtupplevelsen uppstår med andra ord inte på någon bestämd plats i hjärnan utan är slutresultatet efter bearbetning inom olika strukturer och neuronala nätverk. Inom AHN sker all den bearbetning av afferent information som är av betydelse för kroppens homeostasreglering. Oftast sker detta utan att det ger upphov till en upplevelse av något slag. Ibland sker dock homeostasregleringen parallellt med att vi upplever en känsla. Den uppkomna emotionen har då som huvudsyfte att förbättra möjligheten för att återställa homeostas (Craig AD, 2003; Damasio, 2003). Smärtupplevelse S1 Cortex Sensoriskdiskriminerande Frontala cortex Kognitivevaluerande Limbiska strukturer Affektiv-motiverande A +C 6

7 Bild 2 Allt sedan Descartes tid ( ) har olyckligtvis begreppet smärta mestadels kommit att sammankopplas med en akut smärtupplevelse och denna koppling har varit grunden för den biomedicinska förklaringsmodellen. En akut smärtperception har som uppgift att skydda våra kroppar från yttre trauma och har som sådan haft en stor betydelse för människosläktets överlevnad. Akut smärta uppstår då högtröskliga smärtreceptorer, nociceptorer, reagerar på stimuli intensiva nog för att aktionspotentialer och afferenta nervimpulser skall uppstå (Guyton & Hall, 1996) (bild 3). Den mest vanligt förekommande kliniska smärtan, muskuloskelettal smärta, är i motsats till akut smärta sällan kopplad till att högtröskliga nociceptorer utsätts för ett så kraftigt stimulus att afferenta aktionspotentialer utlöses. Istället kan det vara så att de högtröskliga nociceptorerna har ändrat sina egenskaper och inte längre är högtröskliga eller så kan nociceptorerna ha fått nya egenskaper som gör att de reagerar på andra stimuli än tidigare (perifer sensitisering). Vidare kan aktionspotentialer som utlösts i både mekanoreceptorer och kemoreceptorer utgöra ursprungstimuli för smärtupplevelsen (allodyni). Olika varianter av inflammatoriska processer - hela spektrumet från en akut inflammation i en kärlrik vävnad (hud, muskel, synovial vävnad, benvävnad) till en låggradig långvarig inflammation i en vävnad som är betydligt mindre kärlförsörjd (ex. senvävnad) - kan medverka till förändringar i nociceptorernas retbarhet. En akut inflammatorisk process har som huvudsyfte att bekämpa vävnadsskadande agens men också att på olika sätt bidra till vävnadsläkning och att återställa homeostas. Emellertid kan inflammatoriska processer se helt olika ut i olika vävnader men kan också se olika ut beroende av bakomliggande orsaker eller utlösande faktorer (Mölne & Wold, 2010; Aspenberg 2007). Olika varianter av inflammatoriska reaktioner speglar en avgörande roll för uppkomsten av MSS (se kapitel om Inflammation). FAKTARUTA 1 - EMOTION Att definiera begreppet emotion är inte helt enkelt. En emotion anses vara kännetecknad av upplevelse, fysiologisk förändring och beteendeförändring. Emotioner uppstår efter en relativt utförlig kognitiv analys av situationen varvid sociala och kulturella aspekter också har vägts in (Nat Encykl). Fysiologi - sensorik Perifera sensoriska neuron har sin cellkropp i dorsalrotsgangliet eller i trigeminuskärnorna och det är membranen i de perifera utskotten (perifera afferenta fibrer) som ute i perifer vävnad reagerar på olika stimuli (Cheng & Ru-Rong, 2008). Ca 70 % av alla perifera sensoriska neuron är omyeliniserade och bildar C-fiber. Resten ingår i A-beta (Aβ) fibrer eller A-delta (Aδ) fibrer, vilka är myeliniserade. Aktionspotentialer leds snabbare i Aδ-fibrer i jämfört med impulser i C-fibrer tack vare myelinskidan. De sensoriska systemen utvecklades evolutionärt sett mest under den tid då djuren på jorden lämnade haven och började ta sig upp på land. Detta var för ca 400 milj år sedan och plötsligt ställdes det helt andra och nya krav på information från omgivningen. Nu utvecklades exteroceptionen (intryck från omgivningen) vilket ställde högre krav på informationens hastighet från periferin till centrala nervsamlingar (hjärna) än vad interoceptionen behövde (Kumazawa, 1998). Tryck- och beröringsfibrer (A-beta) utvecklas nu och är följaktligen snabbt ledande. Nociceptorer, vilka har till uppgift att reagera på skadliga stimuli (nociception), är högtröskliga fria nervändslut vars afferenta aktionspotentialer kan ledas i både Aδ- och C-fibrer. Nociceptorer finns i stor mängd i ytliga vävnader såsom hud och muskler men också i vissa djupare vävnader exempelvis i periost, i kapillärernas väggar och i leder. I övrig djup vävnad förkommer nociceptorer mer sparsamt. De vanligast förekommande MSS har inte sitt ursprung i huden utan i djupare liggande vävnader (muskler, senor, leder, periost, bindväv, kärl). Nociceptorer kan vara specialiserade för att reagera på en typ av skadligt stimulus (mekaniskt, termiskt eller kemiskt) och 7

8 benämns då unimodala, men kan också reagera på en kombination av olika stimuli och kallas då polymodala. Systemet tycks med andra ord vara utrustat med många parallella vägar med syfte att alltid kunna göra hjärnan uppmärksam på diverse hot och faror, dvs. en akut smärtande stimulering. Generellt kan sägas att den snabba Aδ-fibermedierade akuta smärtan uppstår via mekanisk och termisk stimulering medan den långsammare C-fibermedierade smärtan kan orsakas av alla tre typer av stimuli. Några av de kemiska substanser som direkt kan ge upphov till aktionspotentialer i nociceptorer är bradykinin (BK), serotonin (5-HT), histamin, adenosintrifosfat (ATP), K+-joner, syror och acetylkolin (ACh). Dessutom kan substans P (SP) och prostaglandiner (PG) öka känsligheten hos nociceptorerna utan att själva vara direkt stimulerande. Nociceptorer är utrustade med en stor mängd olika jonkanaler och receptorer på sina membraner, exempelvis ASICs och TRP kanaler men också ATP-känsliga receptorer. Jonkanaler och receptorer har betydelse för membranpotentialen och därmed för om en aktionspotential skall uppstå eller inte. Egenskaperna hos dessa receptorer och jonkanaler kan påverkas och justeras via inflammatoriska mediatorer, exempelvis av PGE 2, BK, ATP, NGF, TNF-α, IL-1β, IL-6 och IL-8 (Cheng & Ru- Rong, 2008). Receptorer för alla dessa inflammatoriska mediatorer kan finnas på nociceptorers nervändslut. FAKTARUTA 2 PERIFERA AFFERENTA NERVFIBRER Jonkanaler och receptorer: ASICs (acid-sensing ion channels) TRPV1 (transient receptor potential) TRPA1 Inflammatoriska mediatorer: ATP (adenosintrifosfat) PG (prostaglandin): PGE 2 NGF (nerve growth factor) TNF(tumör nekros faktor): TNF-α IL (interleukiner): IL-1β, 6, 8 BK (bradykinin) Ach (acetylkolin) SP (substans P) GL (glutamat) H + (vätejoner) Många olika sensoriska receptorer, ofta i form av fria nervändslut men av annan typ än nociceptorer, är också anpassade för att registrera förändringar i vår inre miljö (interoception). Detta sker ofta via kemisk påverkan (Craig AD, 2003). Information förmedlas sedan vidare via afferenta nervfibrer (C- och Aδ- fibrer) (Björnsson et al, 2010). Ytterst få mänskliga vävnader saknar afferenta C- och Aδ- fibrer och dessa nervfibertyper ingår t.o.m. som en viktig del av n. Vagus. Ett exempel på en vävnad som dock avviker i detta avseende är ledbrosk som saknar både nerver och blodkärl (Felson, 2011). Aδ- och C-fibrer skiljer sig markant från Aα- och Aβ-fibrer. Exempelvis är de evolutionärt betydligt äldre, tunnare och till större delen omyeliniserade (C-fibrer) samt har en impulshastighet som är betydligt långsammare. Aδ- och C-fiber-systemet täcker ett brett sensoriskt spektrum och reagerar exempelvis på förändringar i vävnadstemperaturen men också på lokala vävnadsnivåer av ph, PO 2, PCO 2 samt på nivåer av blodglukos, laktat, glutamat, histamin och serotonin. De snabba Aβfibrerna är bättre anpassade för att informera om den yttre miljön (exteroception) i motsats till det 8

9 långsammare Aδ- och C-fibersystemet som var det viktigaste så länge djurlivet på jorden fanns i haven (Damasio, 2003). I vatten är omgivningen inte lika skiftande och då räcker ofta den långsammare informationen via Aδ- och C-fibrer (Sneddon LU, 2004). Att informera om lokal mekanisk belastning (mekanisk stress) ingår också i Aδ- och C- fibersystemets uppgifter. Systemet reagerar på processer som exempelvis i huden ligger bakom; ökad genomblödning, klåda, kittling och lätt angenäm beröring (Olausson et al, 2010). Systemet kan reagera på aktiviteter som skiljer sig markant från varandra. Alltifrån en mekanisk belastning som innebär en akut vävnadsskada (fraktur, ruptur av ligament, sena eller muskel), via icke-skadlig mekanisk belastning (muskelträning) till apoptos (programmerad celldöd) eller autofagocytos ( självsvält ) vilket innebär en katabol process av cellens egna komponenter. Om muskeller eller benceller dör, exempelvis på grund av ischemi, kommer Aδ- och C-fibersystemet att reagera och signalera så att en syntes av nya proteiner startar med syfte att ersätta de döda cellerna. Aδ- och C- fibersystemet signalerar information som är nödvändig för reglering av lokal homeostas. Det är logiskt av vår organism att utnyttja Aδ- och C-fibersystemet även för den afferenta signalering som kommer från nociceptorer eftersom detta system redan ansvarar för rapporteringen om kroppens inre miljö. Smärtsinnet utnyttjar Aδ- och C-fiber systemet, både vid akut smärta (skyddande smärta; högtröskliga nociceptorer) och vid inflammatorisk smärta (vävnadsläkande, homeostasreglerande smärta; sensitiserade receptorer) (för definitioner se sid xx). I samband med de olika varianter av inflammatoriska processer som kan uppträda kommer följaktligen vissa afferenta signaler från nociceptorer vars trösklar nu har justerats nedåt (perifer sensitisering). Afferenta aktionspotentialer kommer dock också från andra typer av sensoriska receptorer i samband med inflammation (kemiska, mekaniska, polymodala) (se kapitel om Inflammtion). Eftersom de afferenta signalerna från högtröskliga nociceptorer (akut smärta) är så betydelsefulla för skyddet av vår organism så prioriteras de såväl i ryggmärgens dorsalhorn som i smärtmatrix och har utrustats med en speciell och snabb transportväg upp till hjärnans cortex. Aktionspotentialer som startar i högtröskliga nociceptorers membran når nociceptivt specifika neuron (NS-neuron) i dorsalhornets yttre delar (lamina I). Signalen överförs här till ascenderande banor (tractus spinothalamicus och tractus spinoreticularis) vilka i sin tur, ibland även efter förstärkning av signaleringen, kopplas till de olika områden i CNS som är viktiga för akuta smärtupplevelser (thalamus, periaqueductal grey [PAG], hypothalamus, amygdala) (Woolf, 2011). I ryggmärgens dorsalhorn sker en komplicerad bearbetning av alla afferenta sensoriska signaler från periferin, såväl nociceptiva som icke-nociceptiva. Exempelvis innehåller lamina I neuron som svarar för klåda och lätt angenäm beröring (Craig, 2003). Vidare har interneuron i lamina II möjlighet att både förstärka och nedreglera afferenta signaler, ofta via supraspinala descenderande system. I lamina V är de flesta neuron av WDR typ (wide dynamic range), vilka kan koda om ickenociceptiva signaler i Aß-, Aδ- och i C-fibrer till nociceptiva dito. Den snabbare Aδ-medierade smärtan kan lokaliseras bättre än C-fibermedierad smärta, vilken ofta står för en dov och djup smärtupplevelse (Guyton & Hall, 1996). Glutamat är den viktigaste neurotransmittorn i dorsalhornet för Aδ-fibermedierad smärta, medan SP perifert tycks vara en betydelsefull neurotransmittor för smärtsignaler överförda via C-fibrer. Inom smärtmatrix, dvs. det afferenta homeostatiska nätverket (AHN), kommer inte afferenta signaler från högtröskliga nociceptorer behöva bearbetas i någon högre grad i jämförelse med annan afferent information (ex. beröring, värme och kyla, blodsockernivåer, syresättning, etc.) utan passerar omgående vidare till cortex (bild 3) eftersom nociceptiva impulser kräver en omedelbar reaktion för att vår kropp skall komma så lindrigt undan som möjligt överlevnad prioriteras! Ibland sker ändamålsenliga reaktioner via spinala reflexer, t.ex. rycks foten bort från elden utan att man behöva tänka om det är nödvändigt eller inte (Schaible HB, 2007) (bild 4). Under vissa omständigheter kan dock akut smärta också påverkas av annan afferent stimulering eller bearbetas i 9

10 relation till kognitiv och/eller affektiv påverkan så att nettoresultatet blir en icke smärtsam upplevelse. Följaktligen kan soldater i främsta linjen i en krigssituation skadas allvarligt utan att de känner akut smärta. Smärtan blir uppenbar först efter det att den skadade soldaten har förts undan i någorlunda säkerhet och en bit från fronten (Leksnes, 2011). Överlevnad, d.v.s. att komma bort från den akut farliga miljön, prioriteras också i detta fall före upplevelse av en skyddssmärta vilken var tänkt att avhålla oss ifrån att använda och belasta en skadad vävnad. En stark central inhibition av smärtsignalen möjliggör i detta exempel en nödvändig förflyttning med syfte att komma bort från det livshotande stridsområdet. En speciell undergrupp bland C-fibrer, de s.k. taktila C-fibrerna (CT-fibrer), har visats vara av betydelse för social beröring (eng. social touch hypothesis). CT-fibrer finns i hårbeklädd hud och tillsammans med beröringssignaler i Aβ-fibrer ansvarar de för information om olika typer av beröring. Speciellt för CT-fibrer är att de har hand om lätt angenäm beröring men dessutom är de betydelsefulla för den respons som följer på en angenäm mjuk beröring av hårbeväxt hud. Denna respons kan gälla beteendeförändringar, för hormonella svar men också för autonoma reaktioner (Olausson et al, 2010). Afferenta impulser i CT-fibrer passar väl in i det afferenta homeostatiska kontrollsystemet och kan exempelvis vara av betydelse i behandlingen av viss långvarig smärta (Craig, 2002). Inputs Nociception Acute pain The processing network Outputs Schaible HG, 2007 Bild 3. Aktionspotentialer från högtröskliga nociceptorer behöver inte bearbets i AHN utan passerar snabbt mot cortex. Descartes klassiska, men delvis felaktiga, synsätt på smärta innebar att smärtan startar i periferin och leds upp till cortex (bild 4). Descartes påstod också att kropp och själ (eng. mind and body) var två olika företeelser som inte hörde samman (dualism). Idag vet vi att biologiska fenomen är intimt förknippade med aktiviteter i hjärnan, t.ex. tankar, känslor, upplevelser, vilket motiverar ett biopsyko-socialt synsätt på symtomet smärta. Med dagens utökade kunskaper omkring smärtkänslor inser vi att Descartes syftade på akut smärta i sina diskussioner. Till hans försvar skall sägas att han senare i livet kom fram till att kropp och själ var intimt sammankopplade (eng. closely joined and intermingled and they form a body unit). Bild 4 10

11 Båda synsätten innehåller aspekter som idag hjälper oss att förstå olika typer av uppkomstmekanismer bakom en klinisk smärtupplevelse. I detta sammanhang är det plats för en gnutta självkritik. Fortfarande bedrivs den mesta smärtforskningen med hjälp av experimentell smärta, både på människa och på djur. Vi studerar oftast nociception (akut smärta) i ytliga vävnader (hud). Vid humanstudier efterfrågar vi oftast smärtans sensoriska komponent medan vi hos djur studerar reaktioner utlösta av nociceptionen. Vi borde vara försiktiga med att dra allt för stora paralleller till den kliniska smärtan eftersom den nästan aldrig har nociception som uppkomstmekanism. Nociception går att studera och att förklara utifrån ett neurobiologiskt synsätt medan upplevelsen av klinisk smärta måste förstås med hjälp av ett bio-psyko-socialt paradigm (Craig, 2003) Muskuloskelettal smärtor (MSS) är ofta kopplade till andra känslor än den sensorisk-diskriminativa aspekten av en smärtupplevelse, dvs. smärtintensiteten. De afferenta aktionspotentialerna från muskuloskelettala vävnader har bearbetats i AHN. Följaktligen kan MSS sällan jämställas med endast akut smärta. De sensoriska afferenta signalerna har påverkats i nervsystemets perifera såväl som centrala delar, sammanvägts med impulsaktivitet i hjärnans affektiva men också i dess kognitiva delar. Bearbetningen i AHN sker dessutom alltid under inverkan av personens sociala och kulturella omgivning. Smärtupplevelsen i samband med artros kan exempelvis minska om patienten har en god kunskap om tillståndets patofysiologi, dess prognos och behandling. En dylik kunskap kan patienter få om de genomgår en s.k. artros-skola. Den ökade insikten ger möjlighet till en mer adekvat kognitiv bearbetning av de olika sensoriska afferenta stimuli som ständigt strömmar in från ledens olika vävnader, oavsett om eller till vilken grad dessa uppvisar patologiska förändringar på röntgen- eller MR-bilder. Följaktligen rekommenderar Socialstyrelsen (SoS) att patienter med långvariga smärtor från rygg, nacke, axlar, höft och knä får undervisning anpassad för det aktuella specifika tillståndet (SoS, 2010). För smärtupplevelsen är det också av vikt om patienten lever i en optimal social situation och om den existerande sociala och kulturella normen inte i alla sammanhang uppmuntrar ett bejakande av en smärtupplevelse och ett smärtbeteende. Vad och hur en människa känner och upplever olika afferenta stimuli påverkas av de sociala och kulturella gränser som bestämmer normer och attityder (Albano C, 2008). SAMMANFATTNING 1 Smärta är en personligt upplevd emotion som uppstår i centrala nervsystemet och som kan ha olika betydelse för olika individer under varierande omständigheter. Akut smärta har en skyddande funktion men är sällan ett kliniskt problem. Homeostas, immunsystemet, inflammation Hjärnan har via en evolutionär utveckling blivit programmerad att ta emot, kontrollera och reagera på en stor mängd afferenta stimuli (bild 1). De flesta sensoriska receptorer, ofta fria nervändslut, är strategiskt placerade runt omkring i vår kropp med uppgift att kontinuerligt förse kärnor och nätverk av nervceller i CSN med information om tillståndet i kroppen. En normal och balanserad optimal fysiologisk miljö brukar benämnas homeostas, dvs. ett tillstånd där kroppen efter bearbetning av all afferent information, alltid eftersträvar en optimal fysiologisk jämvikt avseende exempelvis innehåll, volym och tryck av vätskor och gaser samt tillgång till nödvändiga byggstenar (molekyler, joner, partiklar, proteiner). Emellertid betyder homeostas också att själva processerna, de fysiologiska reaktionerna, för att upprätthålla balansen fungerar på ett ändamålsenligt och adekvat sätt. 11

12 För att kunna upprätthålla den fysiologiska jämvikten, homeostas, är vi utrustade med ett flertal system. Feed-back och feed-forward systemen innebär att hjärnan inte bara reagerar på den återkoppling som den afferenta informationen ger (feed-back) utan också aktivt och i förväg underlättar eller startar och driver på vissa funktioner och processer (feed-forward) dvs. autoreglering. Några typiska exempel på autoreglering är styrningen av puls, blodtryck, blodglukosnivåer men också regleringen av angiogenes. Regleringen av homeostas sker ofta utan att vi är medvetna om att det sker. Exempelvis märker vi inte när cellerna i hudens yttre lager omsätts, när blodtrycket regleras i samband med muskelaktivitet eller när lokal hypoxi initierar angiogenes i en syrefattig vävnad. Det autonoma nervsystemet (ANS) fyller här en viktig funktion. Både den sympatiska och den parasympatiska delen av ANS tar aktiv del i regleringen av homeostas, ofta med motsatta effekter. Om en större störning uppstår upprätthålls ofta homeostas via immunologiska reaktioner tillsammans med inflammatoriska processer. Dessa system är oskiljaktiga och samverkar nästan alltid. Exempelvis medverkar makrofager både som fagocyterande celler under inflammationer men producerar också cytokiner, vilka kan styra både de inflammatoriska rektionerna men också immunsystemets inblandning (Wold & Mölne, 2012). Immunsystemet Immunsystemet utgör alltså en viktig del i regleringen av kroppens homeostas. Inte endast en mekanisk påverkan, exempelvis upprepad belastning eller en akut skada, utan också en sur inre miljö i våra vävnader kan innebära fara för störd homeostas. Också angrepp av virus, bakterier och andra mikroorganismer kan ge upphov till störning eller skada på kroppens olika funktioner och vävnader. Förmågan till ett kraftigt försvar mot angrepp av infektioner kan alltså betraktas som en del av kroppens homeostasreglering med stor betydelse för vår överlevnad. Följaktligen har vi utrustats med både ett medfött, men också ett specifikt förvärvat immunförsvar. Ibland kommer immunsystemet t.o.m. vara det som faktiskt startar en inflammatorisk reaktion. Inflammation Ett exempel på en autonom nervstruktur som deltar i kroppens homeostasreglering är n. Vagus, en av kroppens största och viktigaste autonoma nerver och del av det parasympatiska nervsystemet. N. Vagus ger hjärnan en direkt möjlighet att kontrollera inflammatoriska processer runt om i kroppen via autonoma reflexer. Afferenta signaler från periferin, utlösta av de förändringar som inflammatoriska reaktioner perifert ger upphov till, fortleds via de afferenta nervfibrerna i n. Vagus direkt till kärnor i CNS. Från afferenta Vagus, via n. tractus solitarius och efter omkopplingar och aktivitet i n. dorsalis nervi vagi, aktiveras de efferenta motoriska delarna i n. Vagus. På detta sätt är n. Vagus delaktig i styrningen av de inflammatoriska processernas olika delar (Tracy KJ, 2002). CNS interagerar således med immunsystemet, både via humorala (interleukiner, kortisol) och neuronala mediatorer, för att kontrollera att de inflammatoriska processerna hålls inom fysiologiska ramar (Rosas-Balina & Tracy, 2009). Termen inflammation används inom flera medicinska områden. Men vad menar man när en patient får veta att symtomen, exempelvis smärtan, beror på en inflammation? Om inflammationen är positivt eller negativt för patientens tillfrisknande beror på hur begreppet inflammation definieras. Definitionen och synen på inflammation har ändrats mycket sedan Celsus för första gången, för snart 2000 år sedan, myntade begreppet (Scott et al, 2004). Vidare skiljer sig definitionen beroende på om man ser det från en klinisk, fysiologisk, cellulär eller molekylär utgångspunkt (bild 5). Ordet inflammation härstammar från det latinska inflammare, som betyder tända eld på. Romaren Celsus (100 e. Kr) anses vara den som först dokumenterade de fyra klassiska symtomen på inflammation; rubor (rodnad), tumor (svullnad), calor (värme) och dolor (smärta). Det femte och sista kardinalsymtomet, functio laesa, lades till år 1871 av Rudolf Virchow som ansåg att inflammation alltid var att betrakta som ett patologiskt tillstånd (se tabell 1). 12

13 Denna definition av begreppet beskriver dock endast det inflammatoriska svaret på en akut vävnadsskada eller på en akut allergisk reaktion, i en kärlrik vävnad (Mölne & Wold, 2007). Tabell 1 Klassiska symtom (kardinalsymtom) i område för akut inflammation Latin Svenska Orsak Calor Värme Vasodilatation (arterioler, kapillärer) Rubor Rodnad Vasodilatation (arterioler, kapillärer) Tumor Svullnad Ökad vaskulär permeabilitet (venoler) Ökad granulationsvävnad Dolor Smärta Mekanisk, kemisk eller termisk stimulering av perifert sensitiserade nociceptorer Functio laesa Bristande funktion Förlust av vävnadsstruktur Muskulär inhibition Att definiera inflammation baserat enbart på kliniska symtom har stora begränsningar eftersom de fysiologiska processer som ligger bakom kardinalsymtomen kan vara av så begränsad omfattning att de inte alla gånger ger upphov till synliga tecken på värme, rodnad, svullnad eller smärta. Vidare kan områden vara varma, svullna, ömma eller smärtande utan att det föreligger en klassisk akut inflammatorisk reaktion, t.ex. vid muskelspasm eller efter antidrom perifer nervstimulering. Begreppet inflammation är med andra ord multifaktoriellt och därmed svårdefinierat. Man brukar ibland använda benämningen the inflammatory soap för att visa på komplexiteten (bild 7). En fysiologisk beskrivning av olika inflammatoriska processer underlättar förståelsen för möjliga smärtmekanismer bakom MSS. Inflammation kan definieras som en normal respons i en levande vävnad i samband med vävnadsskada och infektion (Rankin JA, 2004), där inflammation är att betrakta som en normal reaktion i en skadad vävnad. Det hade varit oroande och onormalt om vävnaden inte uppvisat tecken på inflammation. Vidare uppstår en typisk akut inflammation endast i en blodförsörjd levande vävnad, dvs. blodflödesförändringar tycks vara centrala för akuta inflammatoriska reaktioner (Mölne & Wold, 2007). Inflammatoriska reaktioner kan startas eller utlösas av såväl yttre som inre faktorer. Typiska yttre faktorer kan vara mekanisk, termisk eller kemisk påverkan/skada. Till inre faktorer kan räknas invasion av mikroorganismer (virus, bakterier, svampar) men också en direkt aktivering av immunsystemet, exempelvis vid en allergisk reaktion, vid reumatoid artrit (RA) eller via nervsystemet direkt (neurogen inflammation). Det inflammatoriska svaret representerar därför komplexa biologiska och biokemiska processer som involverar immunsystemet samt en stor mängd biologiska mediatorer. Cytokiner är små proteiner som kan överföra signaler och meddelanden i det medfödda och det specifika immunsystemet men också mellan aktörer inblandade i inflammatoriska reaktioner. Cytokiner spelar en betydande roll för inflammatoriska processer då de kan styra celldelning och celldifferentiering men också möjligheten för inflammatoriska celler att lämna blodbanan. De produceras bl.a. av makrofager och monocyter (se nedan) när dessa stimuleras av inflammatoriska signaler. Till proinflammatoriska cytokiner räknas bl.a. IL-1β och TNF-α medan IL-6 kan vara både pro- men också anti-inflammatorisk (se Faktaruta 3). Huvudsyftet med de inflammatoriska reaktionerna är att lokalisera och oskadliggöra de faktorer och substanserna (nekrotiska celler, angripande mikroorganismer och främmande agens) som orsakar störningen av homeostas, men också att reparera och återställa skadad vävnad i ursprungligt skick. I motsats till immunologiska reaktioner, vilka är högspecialiserade och har minne, är det inflammatoriska svaret icke-specifikt och saknar minnesfunktion (Cotran et al, 1999). 13

14 Inflammationsreaktionerna kan ses som en serie av stereotypa cellulära reaktioner som följer efter skador på blodkärl (Mölne & Wold, 2007). De inflammatoriska reaktionerna, dvs. fysiologiska reaktioner med syfte att upprätthålla homeostas, kan innebära alltifrån aktivering av kärlväggens endotel, via rekrytering och aktivering av leukocyter, till proliferation av fibroblaster och interaktion med perifera nerver, t.ex. smärtnerver och sympatiska nerver. Celltyper som på olika sätt är involverade är bland många andra: blodplättar, endotelceller, leukocyter, lymfocyter, makrofager, fibroblaster, mastceller och nervceller (bild 5). Pro-inflammatoriska mediatorer, exempelvis IL-1β och TNF-α, kan påverka en vävnad även om inflammatoriska celler inte har invaderat vävnaden. Olika reaktioner sammankopplade med inflammation och vävnadsreparation kan vidare startas och moduleras av händelser som inte har med en kärlskada att göra, ex. vid en neurogen inflammation eller när vårt immunsystem reagerar. Vibration och hypoxi kan också starta ett inflammatoriskt svar (Scott, 2004) (bild 5). Vad kan initiera en inflammation i muskuloskelettal vävnad? Mekanisk belastning Nekros Hypoxia Vibration Kärlskada Reglering av signalsubstanser Molekylär reaktion Modulering av cellulärt svar Cellulär reaktion Endotel Glatt muskulatur Blodpl ä ttar Mast cell Neutrofil Fibroblast Lyfocyt Neurvceller Makrofag Fysiologisk reaktion Koagulation Lokal metabolism Vaso dilatation Ökad/fö rändrad extracellul är matrix Angiogenes Kärlpermabilitet Axonpotentialer Muskel spasm Kliniska tecken ( Kardinal symptom) V ärme Rodnad Svullnad Smä rta Funktionsbrist Bild 5 LEUKOCYTER Polymorfnukleära Mononukleära Monocyt Lymfocyt Granulocyt neutrofil Granulocyt eosinofil Granulocyt basofil 14

15 Bild 6 Ibland har man delat in de inflammatoriska processerna i relation till en tidsaxel där akut inflammation har ansetts pågå 5-10 dagar (Mölne & Wold, 2007) och kronisk inflammation när några veckor har förflutit (Cotran et al, 1999). En ofta använd tidsgräns för beteckningen kronisk inflammation är 3 mån (SoS) medan andra hävdar att gränsen går vid 6 mån. Denna tidsmässiga indelning har dock skapat mer problem och missförstånd än vad den har varit positiv. På senare tid har försök gjorts att relatera de olika tidsfaserna till de celltyper som är mest frekventa och aktiva, men också till förekommande neuropeptider, mediatorer och olika typer av kollagen vävnad som är viktiga under olika faserna av en inflammatorisk reaktion. Om hänsyn tas till de typer av leukocyter som har invaderar vävnaden kan tre huvudtyper av inflammationsreaktioner särskiljas: akut inflammation, snabb överkänslighetsreaktion och låggradig inflammation (kronisk inflammation) (bild 7) (Wold & Mölne, 2012). AKUT INFLAMMATION (granulocytdominerad inflammation): Exempelvis vid bakterieinfektioner, bölder (hud), pneumoni, urinvägsinfektioner, appendicit, och vävnadsdöd. Typiskt för den akuta inflammationen är ansamling av neutrofila granulocyter vilka lockas till platsen med hjälp av mediatorer som vävnadsbundna makrofager har producerat. Vidare är vasodilatation på artärsidan samt permabilitetsökning i venolernas kärlväggar typiska fynd. Akuta inflammatoriska reaktioner i vävnaden har syftet att bekämpa och förstöra eventuella angripare men också att ta hand om förstörd eller skadad egen vävnad. Den akuta inflammationsprocessen utnyttjar följande delar för att lösa sin uppgift med att återställa lokal homeostas: 1. Ökad genomblödning i den lokala kärlbädden (arterioler + kapillärer) (rodnad/rubor) för att underlätta transport av de celler och lösliga komponenter som behövs lokalt. Inflammatoriska mediatorer (SP, NO, histamin) påverkar den lokala kärlväggens glatta muskulatur vilket resulterar i dilatation av arterioler med ökad mikrocirkulation som följd (Ley K, 2001). 2. Ökad permeabilitet (genomsläpplighet) i venoler (svullnad/ödem/tumor) med ökad ansamling av vätska, men också rekrytering av plasmaproteiner och leukocyter från blodbanan till den aktuella platsen för skadan/angreppet. Svullnaden hjälper vidare till att späda ut koncentrationen av toxiska substanser. 3. Rekrytering av leukocyter för att underlätta fagocytos av t.ex. bakterier eller döda celldelar. Fagocyterande celler dominerar i den akuta inflammationen, initialt neutrofila granulocyter som lockas till platsen på kemisk väg, samt makrofager (se bild). Makrofager har en central roll i de flesta inflammatoriska processerna och tillhör de vävnadsbundna, ständigt närvarande cellerna, men kan också rekryteras till en vävnad med stort behov av fagocytos. Makrofager förkommer i olika varianter (mikroglia i CNS, Kupffer-celler i levern, osteoklaster i skelettet) och kan ha olika funktioner. Exempelvis producerar makrofager också mediatorer med stor betydelse för inflammation ex. IL-1β, TNF-α, PGE 2, PAF (platelet activating factor) och fria syreradikaler. 4. Omställningar i ämnesomsättning (värme/calor) och förändringar i beteende (functio laesa) tjänar till att underlätta bekämpandet av hotande mikroorganismer samt läkning av skadad vävnad. Feber ökar ämnesomsättningen generellt, medverkar till att öka blodgenomströmningen men aktiverar också vissa speciella funktioner inom immunsystemet (Huang et al, 1996). Trötthet som kan uppkomma vid inflammation kan evolutionärt tolkas som viktig för att spara krafter till kampen mot invaderande agens. Den akuta inflammatoriska smärtan kan också tolkas som en del i ett beteende där en lägre aktivitetsnivå, dvs. en lägre belastning är önskvärd. SNABB ÖVERKÄNSLIGHETSREAKTION (allergisk reaktion): Exempelvis vid hösnuva, astma och nässelutslag. Typiskt ansamlas framför allt eosinofila granulocyter och T-lymfocyter. En snabb och kraftig svullnad i vävnaden är typisk för denna typ av inflammatoriska processer. 15

16 LÅGGRADIG (KRONISK) INFLAMMATION (lymfocytdominerad inflammation): Exempelvis vid virus- och svampinfektioner, tuberkulos och när immunsystemet reagerar och startar en inflammatorisk reaktion (ex. autoimmuna sjukdomar). Typiska celler för denna typ av inflammationsreaktion är lymfocyter, makrofager och plasmaceller (en typ av B-celler som bildas av lymfocyter). Vidare ses ofta en ökning av bindväv (fibros). Vid vissa låggradiga inflammationer blir vävnaden förstörd av enzymer (metalloproteinaser) som bryter ner proteiner (kollagen, proteoglykaner, fibronektin) vars funktion är att bygga upp vävnadsmatrix. I en frisk vävnad sker alltid en viss nedbrytning och uppbyggning (autoreglering) medan metalloproteinaser ökar i stor mängd vid en låggradig inflammation, initierat av makrofager och fibroblaster. Vissa sjukomar och medicinska tillstånd har visat sig ha pro-inflammatoriska karakteristika, exempelvis fetma och diabetes. Fett är inte uteslutande ett förråd av energi utan också ett endokrint organ. Hormonet leptin bildas i fettväv och har betydelse för energijämvikten men har också visat sig vara en neuroimmunologisk mediator. Den ökning av leptin-nivåer som kan ses hos överviktiga personer samt hos diabetiker medför att dessa patienter har en ökad benägenhet för låggradig inflammation (Deumens R et al, 2013). I samband med nervskada ökar leptin-nivåer också i nerver. Detta kan vara av betydelse för den hyperalgesi som uppträder i samband med neuropatisk smärta (Inoue W et al, 2011) (se Faktaruta 3). Inflammatoriska mediatorer Den vävnadsbundna makrofagen bildar en rad mediatorer som lokalt styr det akuta inflammationsförloppet. Granulocyternas rekrytering från blodbanan sker exempelvis med hjälp av proinflammatoriska cytokiner (IL-1β, IL-8, TNF-α, NGF) men också av andra mediatorer som PGE 2, BK, PAF, leukotrien B4 samt NO (kvävemonooxid) vilka också produceras av makrofager. Både cellkroppen (soma) och utskotten hos det perifera sensoriska neuronet har receptorer för dessa proinflammatoriska mediatorer. För att avsluta den akuta inflammationen tycks cytokinet IL-6 ha stor betydelse eftersom IL-6 kan dämpa produktionen av IL-1β och TNF-α (Tracy, 2002). Makrofager producerar även IL-6 och kan på så sätt styra om cellrekrytering från huvudsakligen granulocyter till monocyter (mononukleära leukocyter) vilket innebär en förändring av de inflammatoriska processerna. SP (Substans P), en neuropeptid som finns i blodkärlens sensoriska nerver och som ger upphov till bildning av NO i kärlens endotel med påföljande vasodilation. SP ökar också känsligheten för att utlösa aktionspotentialer i perifera membraner, dvs. sensitisering av nociceptorer. CGRP (calcitonin gene-related peptide) är en peptid med kanske den starkast vasodilaterande egenskapen och finns ofta tillsamman med SP i perifera nervtrådar. Den vasodilaterande effekten av CGRP är dock inte beroende av produktion av NO utan har en direkt effekt på kärlens diameter. Histamin spelar en viktig roll för vävnadssvullnaden i samband med en akut inflammatorisk reaktion och vid en snabb överkänslighetsreaktion. Mastceller producerar och frisätter histamin som sätter igång plasmaläckage främst i venoler via en direkt effekt på endotelet där öppningar/gap bildas mellan endotelcellerna. FAKTARUTA 3 CYTOKINER Cytokiner är molekyler som kan produceras av nästan alla kroppens celler. Cytokiner hjälper celler att kommunicera med immunsystemet för att reglera immunologiska svar vid skada, sjukdom och infektion. De är av avgörande betydelse för att locka celler som är viktiga för en adekvat inflammatorisk reaktion, exempelvis makrofager, granulocyter och monocyter. Cytokiner är viktiga reglermolekyler både i det medfödda och förvärvade immunsystemet. Cytokiner finns både som peptider, proteiner och glykoproteiner och kan ha både lokala men också systemiska effekter. På detta vis liknar de ibland hormoner (endokrin effekt). Nästan alla celler kan producera proinflammatoriska cytokiner såsom IL-1β (interleukin 1 beta), IL- 6 och TNF-α (tumör nekros faktor alfa). Detta gäller framför allt endotelceller, epitelceller och 16

17 vävnadsbundna makrofager. Cytokiner som bildas i fettväv kallas adipokiner. Ett exempel är leptin som också skall ses som ett hormon. Leptin har en neuroinflammatorisk funktion och i samband med fetma och diabetes orsakar leptin bl.a. att dessa sjukdomar är kopplade till en generell låggradig inflammation. Fettväv kan även bilda IL-1β, IL-6, IL-10, TGF-α och NGF. Cytokiner bildade i muskelvävnad kallas myokiner och bidrar till en del av de positiva effekter man eftersträvar när fysisk aktivitet används som behandlingsform vid vissa sjukdoms- och smärttillstånd. Muskelvävnad kan bilda IL-6, IL-8, IL-15 och BDNF (brain derived neutrophic factor). IL-6 är speciellt intressant när det bildas i muskelvävnad. Eftersom muskulaturen är kroppens största vävnad och IL-6 här har en anti-inflammatorisk roll uppstår nästan en paradox, dvs. IL-6 kan vara både pro- men också anti-inflammatorisk. I jämförelse med IL-6 producerat i makrofager (proinflammatoriskt) utnyttjar intramuskulärt IL-6 en annan typ av signaltransduktion vilket innebär att IL-6 får anti-inflammatoriska egenskaper. Det har föreslagits att fysisk aktivitet har en antiinflammatorisk effekt på låggradig inflammation genom att IL-6 nedreglerar TNF-α. Vidare kan den smärtlindrande effekt som ses vid muskelträning bero på en nedreglering av inflammatoriska reaktioner med en dämpandeeffekt på inflammatorisk smärta. Begreppsförvirring 1 Kunskapen om olika inflammatoriska reaktioner och deras syfte sett ur ett homeostasperspektiv har ökad markant det senaste decenniet (Long & Drossman, 2010). Att klassificera inflammatoriska reaktioner innebär dock stora problem vilket blir uppenbart när det gäller begreppet kronisk inflammation. Denna inflammationstyp kan ha många olika namn: fördröjd överkänslighetsreaktion, kontaktallergi, typ IV-reaktion, cellmedierad immunitet och på senare tid alltmer frekvent förekommande - låggradig inflammation (Mölne & Wold, 2007). Nackdelen med att använda beteckningen kronisk inflammation är att termen ger en antydan om att inflammationen är icke-reversibel men också att den i tid följer efter den akuta neutrofildominerade inflammationen. Det finns dock inte alltid en tidsmässig koppling mellan akut och kronisk inflammation. Akuta inflammatoriska processer kan kvarstå under lång tid medan låggradiga inflammatoriska reaktioner, som nyligen uppstått, också kan förekomma. Med syfte att öka insikten om denna typ av inflammatoriska processer och dess betydelse för MSS kommer vi i denna bok i fortsättningen att använda beteckningen låggradig inflammation (eng. low-grade inflammation) (Ellis & Bennett, 2013; Vivinus-Nebot et al, 2013). Kliniska exempel på sjukdomar med inslag av reaktioner som kan definieras som låggradig inflammation är: tuberkulos, sarkoidos, celiaki, ulcerös kolit/chrons sjukdom, diabetes typ 2, fetma, arterioskleros samt autoimmuna sjukdomar (tyroidit, reumatoid artrit). Vissa MSS har också inslag av låggradig inflammation, exempelvis långvariga smärtor i senor (tenopatier) och leder (artros) samt sarcopeni (Beyer et al, 2012). MSS har en stark koppling till ökad ålder, nutritionellt status, hjärt- och kärlrelaterade besvär samt metabol dysfunktion, dvs. tillstånd som alla har kopplats till en låggradig långvarig inflammation (Kongsgaard & Langberg, 2011; Pedersen BK, 2011, Longo et al, 2009). Begreppet systemisk inflammation är ytterligare ett begrepp i raden av dåligt definierade termer med anknytning till varierande grad av inflammatoriska processe. Begreppet förkommer både kliniskt och i forskningsstudier. Ibland för att beskriva en långvarig låggradig inflammation orsakad av en för stor mängd abdominal fettvävnad (Pedersen BK, 2011), men också i samband med sepsis, dvs. en kraftig generell livshotande inflammation orsakad av bakterier. Begreppet SIRS (systemic inflammatory response syndrome) är ofta en synonym till sepsis men ibland skiljer sig inklusionskriterierna åt (Balk RA, 2014). Kliniska exempel på inflammatorisk smärta 17

18 Vid reumatoid artrit (RA) uppstår inflammatoriska reaktioner i ledkapslar med invasion av lymfocyter och plasmaceller utan att vi idag har exakt kunskap om förloppet. En icke helt adekvat och alltför kraftig reaktion i immunsystemet är trolig. Även om granulocyter inte är inblandade i den initiala inflammationsprocessen så bildas också proinflammatoriska cytokiner (ex. IL-1β och TNF-α). Därför kan patienter med RA eventuellt behöva farmakologisk hjälp med att både hindra uppkomsten av immunologiskt utlösta inflammatoriska reaktionerna (biologiska farmaka [TNF-α och IL-6 hämmare]) men också med att bekämpa de akuta inflammationer som uppstår (NSAID, steroider). RA är per definition en kronisk sjukdom som dock kan innehålla olika varianter av de inflammatoriska processerna. Begreppet kronisk inflammation passar egentligen speciellt illa här! När det gäller MSS finns det visst fog för att betrakta de patologiska reaktioner och de undersökningsfynd som ses i senor, i lednära vävnader och i benvävnad drabbade av långvariga smärttillstånd, som en följd av att en akut inflammatorisk reaktion inte lyckats med att återställa de lokala vävnadernas homeostas. Här kan alltså en tidskopplad relation misstänkas (bild 7). En fördröjd vävnadsläkning p.g.a. nedsatt återhämtningsförmåga är en trolig faktor. Vår förmåga till återhämtning är inte alltid optimal och kan påverka vår förmåga att återställa homeostas. Hög ålder, dålig nutritionellt status, nedsatt genomblödning, andra samtidiga metabola sjukdomar (fetma, diabetes), rökning (hypoxi) och kardiovaskulär sjukdom är vanliga orsaker till en nedsatt förmåga att kunna reglera homeostas. Det har exempelvis rapporterats att diabetes typ 2 är vanligt förkommande hos patienter med rotator-cuff relaterad smärta i axlarna (Gaida et al, 2009), samt för uppkomst av perifera neuropatier (Marginelli et al, 2013). Vidare är ålder den viktigaste prediktorn för röntgenverifierad artros (Lohmander 2005) och rökning för postoperativa komplikationer (Socialstyrelsen, 2013). På senare tid har man också börjat varna för att en viss typ av farmaka också kan bidra till en försämrad och försenad läkning och på så sätt öka risken för en bestående låggradig inflammation, ex. NSAID (Ji et al, 2011; Hamza & Dionne, 2009). I en långvarig och låggradig inflammatorisk process finns uppenbarligen inte alla av de cellulära och molekylära svar och reaktioner som är typiska för den akuta inflammationen. I stället uppträder mest mononukleära leukocyter (monocyter, lymfocyter) (se bild 7). Vidare är vävnadshalten av makrofager, histamin, PEG 2 och CGRP betydligt lägre än i den akuta inflammationen. Andra celler och molekyler kan istället vara uppreglerade. Exempelvis har man i senvävnad (vid s.k. tenopati) funnit neurotransmittorn glutamat som normalt återfinns i CNS (Scott et al, 2008). SP - innehållande nervfibrer kan detekteras i olika kroppsvävnader och har bl.a. rapporterats vara uppreglerade i det laterala retinaklet i knäregionen hos patienter med långvarig oklar knäsmärta (patellofemoralt smärtsyndrom) (Sanchez-Alfonso, 1998) (bild 7). Neovaskularisering (nybildning av kapillärer via angiogenes) är ett sent tecken på vävnadsläkning och har rapporterats hos patienter med hälsenebesvär (Achillodyni), lateral epikondylalgia (tennisarm), patellarsenebesvär (hopparknä/jumpers knee) samt besvär från supraspinatussenan (impingement syndrom) (Alfredsson, 2006). Ökad kärlinväxt är också typiskt för benvävnaden intill en led med artros (Temmerman et al, 2013). Ett ökat perifert blodflöde har rapporterats hos patienter med ett antal MSS: oklara främre knäsmärtor (Näslund, 2006) i hälsena vid Achillodyni, i senan till m. ext. carpi rad longus (tennisarm), i supraspinatussena (impingement syndrom) samt i patellarsenan (hopparknä) (Knobloch K, 2008). Hos dessa diagnoser kan hypoxi vara huvudstimuli bakom fynd av angiogenes (ev. via HIF-1) där neovaskularisering ibland blir slutresultatet (Knobloch K, 2008). Nyligen har ökad inväxt av kärl, eller ett ökat blodflöde, också uppmärksammats i samband smärta eller obehag från nerver i samband med perifera neuropatier (Goedee et al, 2013). Eftersom ökad kärlinväxt är en normal reaktion vid vissa former av inflammatoriska processer är dessa fynd kanske inte så oväntade sett ur ett fysiologiskt homeostasperspektiv. Huruvida ökad kapillärtäthet och ökat perifert blodflöde innebär liknande fysiologiska reaktioner är dock inte fastställt. Inte heller är det klart om en ökning av SP-innehållande nervfibrer innebär fler afferenta smärtsignaler eller om detta fynd är tecken på någon annan homeostatisk reaktion, exempelvis för att optimera 18

19 vasodilatationen via SPs påverkan på NO. Fynd av neovaskularisering kan således tolkas som en del i en inflammatorisk reaktion med syfte till att återställa lokal homeostas, dvs. läka vävnaden (Clarke et al, 2011). Tenopatier har oftast sin grund i en överbelastning av senvävnaden. De patologska fynd som finns rapporterade skiljer sig från det man ser i samband med en akut skada i en kärlrik vävnad, d.v.s. vid en akut inflammation. Här finns i stället initialt ett reaktivt stadium där tenocyter prolifierar och ökar sin produktion av protoglykaner. Senan ökar i tjocklek men kan i detta skede återgå till det normala om belastningen minskar. Däremot om senan fortsatt blir överbelastad inträder ett skede då läkning uteblir. Tenocyter fortsätter att producera protoglykaner i sådan mängd att matrix i senan förlorar sin struktur. Detta kan så småningom sluta i en s.k. degeneration varvid förändringar av matrix är betydande. Man finner nu också ökad kärlbildning och minskad kollageninnehåll (typ 1 och II) (Spaas et al 2012). Mediatorer Histamin Granulocytenzym P-selektin NO Syraradikaler CRP, SSA Cytokiner IL-4 E-selektin, ICAM Cytokiner IL-1,6,8,10, TNF Prostaglandiner, leukotriener Akufasproteiner, fibrinogen Cerusloplasmin Inflammation och läkningl Neuropeptider Substans P CGRP VIP Glutamat Vävnad Fibrinonektin Kollagen, typ I Kollagen, typ III Angiogenes Akut inflammation Celler Neutrofila granulocyter Lymfocyter Makrofager / monocyter Fibroblaster Läkning Kronisk inflammation 1 min 15 min 1 tim 4 tim 12 tim 1 v 2 v 2 mån Bild 7. The inflammatory soap Tecken på ökad en omsättning av benvävnad (modellering och remodellering) kan studeras med hjälp av skintigrafi eller magnetröntgenteknik (MR). En korsbandsrekonstruerad knäled uppvisar ökad benmineralomsättning upp till ca 2 år postoperativt. Fyndet kan tolkas som att återställd homeostas inte har uppnåtts i alla knäledens vävnader, speciellt inte i benvävnaden, förrän lång tid efter det att knäpatienten har betraktats som fullt återställd (Dye, 2005). En intressant iakttagelse är att artros numer inte skall förknippas med slitage av leder (eng. wear and tear) utan som ett tillstånd av ledsvikt, d.v.s. en sviktande förmåga hos flertalet av de komponenter och vävnader som ingår i en ledförbindelset. Ledens vävnader sviktar när det gäller att tåla och återhämta sig, dvs. återställa homeostas, efter mekanisk belastning (Brandt, 2008; Hunter DJ, 2011). Med de avbildningstekniker som f.n. finns tillgängliga (rtg, MR, CT) är homeostas-förändringarna först synliga i subkondral benvävnad som en ökad benremodellering (Hunter et al, 2013; Pettersson, 1998). All ökad benmetabolism anses vara förenad med angiogenes ( The Bone Cellular Unit ; Frost H, 2003). Typiskt för artros är också att skelettet växer till (tibiakondyler [eburnation], osteofyter). 19

20 Ett speciellt observandum är att artros, sedan mer än hundra år, heter osteoarthritis på engelska vilket indikerar att man tidigt hade en idé om att artros bl.a. innebär en inflammatorisk reaktion. Även om begreppet osteoarthrosis under en viss tid har använts med syfte att skilja på inflammatoriska ledbesvär från icke-inflammatoriska dito (läs artros ), i likhet med vad som gällt de senaste 25 åren för sensmärtor, så har man nu dock insett att nya begrepp inte förändrar basala patofysiologiska förändringar (Berenbaum F, 2013; Sofat et al, 2011). Begreppet arthritis har i länder med engelska som första språk alltid varit synonymt med ledvärk, dvs. oftast detsamma som artrossmärta. Begreppet inflammation innehåller således en stor variation av biologiska reaktioner där olika aktörer inom de inflammatoriska processerna (celler, mediatorer, neuropeptider) är medverkande i olika kombinationer och under olika tidpunkter, oftast beroende av hur inflammationen har uppstått (kärlskada, immunreaktion, nervmedierad) men också beroende av i vilken vävnadstyp (hud, muskel, sena, nerv eller benvävnad) som den homeostatiska inflammatoriska reaktionen återfinns. För dessa olika förhållanden spelar troligtvis kärlfördelningen en avgörande roll då vävnader som inte är lika kärlrika som t.ex. hud och muskler, har möjligheter till endokrin produktion av viktiga cytokiner (Forsgren S, 2009; Aspenberg P, 2007). Vidare är personens individuella förmåga att starta kemiska reaktioner med syfte att stänga av de inflammatoriska processerna beroende av förmågan till återhämtning (se ovan). Vi vet inte heller vilka av aktörerna som spelar störst roll för smärtupplevelsen i samband med ett speciellt kliniskt tillstånd. I åtskilliga patientfall är den kliniska diagnosen inflammation otillräcklig för att vara beslutsunderlag för valet av en viss typ av behandling. Inte heller kan man generalisera och säga att all smärta i samband med MSS är orsakad av en inflammation och kan lindras av anti-inflammatorisk behandling. Å andra sidan kan det vara oriktigt att hävda att smärtor från senor (tenopatier) inte orsakas av inflammation (Connell & Clarke, 2011; Rio et al, 2013). Att det inte är ett exempel på en akut granulocytmedierad inflammation håller de flesta författare med om. Kunskap och förståelse omkring dessa processer är av stor klinisk betydelse (Mölne & Wold, 2007). Om det är inflammatoriska reaktioner, och i så fall exakt vilka, som ligger bakom en patients symtom är uppenbart dock inte alltid möjligt att verifiera, liksom att man inte alltid med säkerhet kan avgöra om en anti-inflammatorisk medicin (ex. NSAID) är bra eller dåligt för patientens smärta och/eller tillfrisknande. Arterioskleros betraktas allmänt som ett exempel på en komplex kronisk inflammatorisk sjukdom i medelstora och stora artärer. Arteriosklerotiska plack bildas mest frekvent där det arteriella blodflödet hindras, ex. i kärldelningar eller där blodkärlen böjer sig. Tidiga plackbildningar består mestadels av monocyter, lipider (LDL) och immunceller (T-celler). Under många år ansågs det att monocyter var de enda leukocyter som var av betydelse för utvecklingen av arterioskleros vilken följaktligen klassades som en kronisk inflammatorisk åkomma (se tidigare definition). Emellertid har det på senare tid blivit uppenbart att granulocyter är den grupp av leukocyter som är dominerande i den inflammatoriska reaktionen som föregår bildningen av plack. Alltså kan hävdas att inflammationen, i alla fall initialt, delvis innehåller celler som tyder på en akut inflammation (Rotzius P, 2011). När nervvävnad anses vara inblandad i ett smärttillstånd (ex. mono- och polyneuropatier) är de mest vanligen funna patologiska förändringarna en förtjockning av nerven och en ökad intraneural vaskularisering (Goedee et al, 2013). Uppenbarligen uppvisar nerver tecken på inflammatoriska reaktioner! Att skilja på smärtor som härrör från inflammatoriska processer i nerver, från smärtor som orsakas av skada på nervceller med störd och ibland oönskad elektrisk aktivitet som följd (neuropatisk smärta), är en mycket vansklig uppgift (se sid 26 samt diskussion omkring neuropatisk smärta, sid XX). 20