Tuberkulos - Utredning, handläggning, bakgrund

Transkript

1 Godkänt den: Ansvarig: Fredrik Sund Gäller för: Infektionssjukdomar Epidemiologin! Gratis för patienten enligt SML! Innehåll Utredning lung-tb...6 Utredning pleural TB...6 Utredning extrapulmonell TB...6 Utredning miliär TB...6 Utredning TB-meningit...6 Inför behandling...7 Standardregim behandling tuberkulos...7 Smittskydd...7 Klinikansvar för behandling och smittspårning...7 Socialstyrelsens tuberkulosrekommendationer:...8 Kliniska manifestationer av Tuberkulos Lungtuberkulos...9 1A. Utredning lungtuberkulos:...9 Vid behov B. Behandling lungtuberkulos C Behandlingsuppföljning lungtuberkulos Smittskydd och hygien på kliniken Smittsamhet Hygien på mottagningen Isolering på avdelningen Länkar Smittspårning och smittskyddslagen Lagen Smittspårningsprincip Smittspårare Metoder Tolkning PPD, rtg Sidan 1 av 56

2 Länkar Latent tuberkulos Diagnostik Behandlingsindikation Behandling latent tuberkulos Smittskydd Tuberkulintest = PPD Princip Tolkning Falskt negativ reaktion Användbarhet Indikation Metod Handläggning Länk Extrapulmonell tuberkulos A. Lymfkörteltuberkulos B. CNS tuberkulos meningit, tuberkulom C. Miliär tuberkulos Klinisk bild Diagnostik Behandling Smittskydd D. TB-pleurit Klinisk bild Diagnostik Behandling Smittskydd Länk E. TB- perikardit Symptom Diagnostik Behandling F. Led och skelett-tb Klinisk bild Sidan 2 av 56

3 Diagnostik Behandling Smittskydd G. Urogenital TB Symptom Diagnostik Behandling H. Gastrointestinal och peritoneal TB Symptom Diagnos Behandling Länk Epidemiologi Länkar Resistent och multiresistent tuberkulos Definitioner Epidemiologi Resistensutveckling Resistensbestämning Behandling resistent TB Möjliga alternativ Länkar Tubekulos vid graviditet Gravid kvinna Foster/barn Diagnostik Behandling under graviditet Amning Latent TB Handläggning av barnet postpartum Länk Tuberkulos hos barn Klinik Diagnostik Behandling barn Sidan 3 av 56

4 Latent TB Smittskydd TNFα- blockad och tuberkulos TB-immunologi TNFα-blockad TB-risk Inför anti-tnfα behandling Indikationer för TB-profylax vid TNFα blockad Studier om hepatitrisk vid INH-behandling TB-behandling inför TNFα-blockad Information Länkar HIV och Tuberkulos Epidemiologi Klinik Diagnostik Behandling TB och HIV Speciellt Behandlingsstrategi Behandling antivirala lm kombinerat med Rifamyciner DOTS Latent tuberkulos Handläggning paradoxal reaktion Samråd Länkar BCG-vaccination Epidemiologi Skyddseffekt Risk/biverkning Indikation Kontraindikation Länk Diagnostiska metoder A. Direktmikroskopi B. TB-odling och resistensbestämning Sidan 4 av 56

5 13C. Om PCR i TB-diagnostik D. Formalinbehandlade prover E. Interferon-γ kvantifiering för diagnostik av latent TB Molekylär epidemiologi (DNA-fingerprinting) Metoder Kluster RFLP Spoligotyping MIRU Referenser Länkar Översikt TB-läkemedel Bakteriepopulationer Första linjens läkemedel Andra linjens läkemedel Översikt behandlingseffekt/bakteriepopulation bland baktericida preparat Översikt dosering andra linjens läkemedel Översikt mycobakteriologi Struktur Virulens/skydd M tuberculosis-komplexet Bra personer utanför kliniken att konsultera vb: Länkarna Referenser Sidan 5 av 56

6 Utredning lung-tb Lungröntgen HIV-test Sputumprov x2 på morgonen. Odling, PCR, direktmikro (KS-lab) Alternativ: Ventrikelaspiration + sköljning x2 på morgonen (om ej representativt sputum och bronkoskopitid ej fås direkt) Bronkoskopi om inte sputumprovet är positivt i direktmikroskopin PPD ofta olämpligt om man misstänker klin tbc; ger stora reaktioner med blåsor och sår, negativt PPD utesluter inte aktiv sjukdom. Tas vid oklara utredningsfall. Utredning pleural TB Som vid lung-tb Pleurabiopsi (+ aspiration pleuravätska) Odling, PCR (KS.lab) Anläggning Bülowdränage om pleuravätska Utredning extrapulmonell TB Lungröntgen HIV-test Biopsi från aktuell lokal odling, PCR, PAD (direktmikroskopi) Vävnadsprov alltid bättre än vätska OBS rör utan tillsatser! Urinprov 100ml morgonurin x 2 F-odling Överväg PPD Utredning miliär TB Lungröntgen HIV-test Blododling i Bactec 13A-flaskor. Odling, PCR (KS lab) Benmärgsaspirat i Bactec 13A-flaskor. Odling, PCR Urinprov 100ml morgonurin x 2. Odling, PCR Bronkoskopi med transbronkiell biopsi. Odling, PCR, PAD Överväg PPD Utredning TB-meningit CT/MRT hjärna LP OBS 5ml liquor Odling, PCR, direktmikro (KS-lab) Lungröntgen HIV-test Överväg PPD Sidan 6 av 56

7 Inför behandling Blodstatus, krea, urat, asat, alat, bilirubin, PK, SR, CRP Visus och färgseende (skjut ej upp behandlingsstart pga detta) Standardregim behandling tuberkulos Substans (namn) Ddygnsdos/ kg kroppsvikt Rek dos </> 50kg Tid Isoniazid (t Tibinide ) 5mg (max 300 mg/d) 300 mg / 300mg 6mån Rifampicin (t Rimactan ) 10mg (max 600 mg/d) 450mg / 600 mg 6mån Etambutol (t Myambutol ) 15mg 800mg / 1200 mg 2mån Pyrazinamid (t Zinamid ) mg 1500mg / 2000 mg 2mån Smittskydd 3M-munskydd till personal som handlägger (misstänkt) smittsam patient (= direktpositiv lung-tb) Isolering endast om smittsam lung-tb. Smittskyddsanmälan av misstänkt TB-fall. Ring smittskyddsläkaren direkt om risk finns för större smittspridning ex lärare, dagispersonal. Smittspårning påbörjas omgående (närkontakter OBS barn, immunsupprimerade). Åligger behandlande läkaren. Klinikansvar för behandling och smittspårning - Vid fastställd diagnos handläggs patienten vid infektionskliniken eller lungkliniken. I första hand på den klinik där utredning påbörjats. - Behandlingsansvarig läkare smittskyddsanmäler och ansvarar för smittspårningen vilken påbörjas omgående. - Inneliggande vård och isolering sker i första hand på infektionskliniken om patienten blivit diagnostiserad där. - Vid poliklinisk behandling följs patienten medicinskt av TB-ansvarig läkare på infektion eller av lungläkare. Delning av TB-läkemedel i dosett sker via lungmottagningens TB-sköterskemottagning. Se separat checklista handläggning tuberkulospatienter. - Smittspårningen handläggs praktiskt av lungklinikens TB-ansvariga sjuksköterskor Ingemor Danielsson och Helen Wallstedt. Telefonkontakt snarast. Sidan 7 av 56

8 Socialstyrelsens tuberkulosrekommendationer: En publikation för preventiva insatser finns sedan 2007 och en för utbildning och rådgivning av klinisk handläggning från 2009: Socialstyrelsens rekommendationer klinisk handläggning tuberkulos 2009.com Socialstyrelsens råd om preventiva insatser tuberkulos 2007 Sidan 8 av 56

9 Kliniska manifestationer av Tuberkulos Olika manifestationer av TB uppkommer vanligtvis vid olika tidpunkter efter smittotillfället. (Wallgrens tidtabell): PPD omslag 5-8 veckor miliär tuberkulos 2-4 månader meningit 2-4 månader pleurit 3-7 månader lungtuberkulos (4 barn)-7månader 2 år (Ca 70% ) led och skelett TB 1-2 år urogenital TB 5-10 år 1. Lungtuberkulos Misstänk TB om: Symptom: Epidemiologi: Immunsuppression - hosta med sputae i 3-4 veckor som ej svarar på ev given behandling - thorakal / bröstsmärta - ev hemoptys - feber, trötthet, nedsatt aptit, viktnedgång, nattsvettningar - utlandsfödda från högendemiska länder, äldre svenskfödda. - exponering hela livet men speciellt senaste 2 åren. Fråga! - läkemedelsbehandling (obs reumatiker TNFα-behandling) - HIV 1A. Utredning lungtuberkulos: Röntgen lungor Lunginfiltrat. Sitter ofta i övre delarna av lungorna. Ofta men ej nödvändigtvis- finns kavitet i infiltratet vid positiv direktmikroskopi av sputum. Förstorade lymfkörtlar i mediastinum förekommer vanligare hos utlandsfödda och typiskt hos barn. Vid disseminerad TB kan miliär bild småprickig ses. Tidigare TB-infektion kan ses som fibros med förkalkning i parenkym/pleura och en förstorad hiluskörtel (primärkomplex) TB vid HIV ger ofta atypisk röntgenbild. Sputumprov Helst två prov och helst på morgonen fastande (ej om första är positivt) 5-10ml. Insamlas i steril sputumburk utan tillsatser. Den som hjälper till ska ha 3M munskydd. Be patienten göra upphostningen utomhus om möjligt. Om inomhus vädra rummet efteråt. Inducering vid behov. Provet sänds via Akademiska lab till mikrobiologen Karolinska Universitetssjukhuset, vars remiss används. Begär alltid direktmikroskopi, PCR och odling. Ange om du misstänker resistens. Sidan 9 av 56

10 HIV testning tas på samtliga patienter med konstaterad eller misstänkt TB. Kemlabprover SR, blodstatus, leverstatus, elektrolytstatus bör ingå. SR ofta förhöjd, CRP kan vara diskret/normalt. Normocytär normokrom lättare anemi är vanligt. Vid fulminant TB ev. påverkade leverprover, skall alltid finnas inför behandling. Hyponatremi kan föreligga spec. om binjureengagemang. Vid behov Bronkoskopi Borstprov, bronkeoalveolärt lavage och px tas om inte sputumprovet gett diagnos (positiv direktmikroskopi och/eller PCR) och misstanken kvarstår. Görs direkt om ej adekvata sputumprover fås. Remiss till Lungutredningscentralen på lungmottagningen samt telefonkontakt med tjänstgörande lungbakjour. OBS, väntetider får ej fördröja diagnos! Remisser (Karolinska universitetssjukhuset baktlab) skrivs för direktmikroskopi, PCR och odling från BAL-vätska, borstprov och px. Allmän odling (Akademiska lab). Även cytologi och PADremisser i förekommande fall. Samråd med lungläkaren. Om bronkoskopi görs för samtidig utredning av diff.diagnos kan det vara bra att invänta behandlingseffekt (14 dagar) för att minska smittrisken vid undersökningen. Ventrikelsköljning På vuxna endast om bronkoskopi ej är möjligt att genomföra. Görs två gånger fastande på morgonen. Ventrikelaspirat och sköljvätska sänds i sterilt rör utan tillsats med remisser för direktmikroskopi, PCR och odling till Karolinska universitetssjukhuset baktlab. På barn < 12 år kan ventrikelsköljvätska vara bättre diagnostiskt än bronkoskopi. Sedering vb. Handlägges av eller i samråd med barnkliniken och lungkliniken. Teknik ventrikelsköljning Görs fastande på morgonen. Tjock V-sond sätts. Aspirera det som går att få häll i sterilt rör. Spruta 50 ml NaCl lösning, stor spruta, och aspirera åter x 2. Häll i sterila röret. (PPD) Undvik PPD om TB-diagnos är trolig, kan bli besvärliga reaktioner, PPD har framförallt sin plats när man bedömer om exponerad individ blivit smittad, vid diagnos om klinisk sjukdom är PPD inte så användbart. Upp till 20% av tidigare friska individer kan ha negativ PPD trots lungtb. Sidan 10 av 56

11 1B. Behandling lungtuberkulos Läkemedelsbehandling lungtuberkulos Läkemedelsbehandling inleds så snart som möjligt. Om misstanken är stark redan samma dag patienten inkommer. Se dock till att adekvata sputumprover och/eller bronkoskopiprover är tagna först! TB måste alltid kombinationsbehandlas. Innan insättande Labprover tas: fullt leverstatus, S-kreatinin, blodstatus (inkl Trb), S-urat (Pyrazinamidbehandling) Visus och färgseende kontrolleras (Etambutolbehandling). Det går att vänta några dagar med detta - försena ej behandlingsstart i väntan på ögonundersökningen. Remiss till ögonmottagningen. Om patienten kommer att handläggas av lungkliniken kan ögonundersökning också ske på lungmottagningen av TB-sjuksköterska. Behandlingsregim - Standardbehandling inleds till patienter utan allvarlig njursvikt, leversvikt eller redan känd resistens. Standardregim lungtuberkulos vuxna (högre doser till barn) Substans (namn) Dygnsdos/ kg kroppsvikt Rek dos </> 50kg Tid Isoniazid (t Tibinide ) 5mg (max 300 mg/d) 300 mg / 300mg 6 mån Rifampicin (t Rimactan ) 10mg (max 600 mg/d) 450mg / 600 mg 6 mån Etambutol (t Myambutol ) 15mg 800mg / 1200 mg 2 mån Pyrazinamid (t Zinamid ) mg 1500mg / 2000 mg 2 mån (licenspreparat) En aminoglykosid, Streptomycin eller Amikacin 15mg/kg (1g/d) iv är ett alternativ till Etambutol som fjärde drog. Amikacin bör väljas före Streptomycin pga resistensläget. Streptomycin bör ej användas om inte pt har mkt låg risk för resistent stam tex. äldre person med inhemsk smitta. B6-vitamin ges som profylax vid behandling med Isoniazid minskar risk för neuropatier. T Pyridoxin 40 mg x 1. Vid mycket allvarlig sjukdom kan inledningsvis steroider ges, Prednisolon mg/d. (Ffa vid AIDS med livshotande bild.) Obs! Ang lm-interaktioner med Rifampicin titta i FASS om pt står på annan medicinering! Sidan 11 av 56

12 Resistensbesked Om helt känslig stam fortsatt regim enligt standard. Etambutol kan sättas ut då resistenssvaret är klart. Om resistent stam rådgör alltid med TB-expert. Uppföljning av läkemedelsbiverkningar Provtagning leverprover 1gång/vecka första månaden därefter utglesning till 1gång/mån. Då tas även blodstatus. Ögonundersökning med visus och färgseende 1 gång/månad så länge Etambutolbehandling pågår. Handläggning vid leverpåverkan Om transaminasstegring > 2x normalvärden följ värdena tätare men fortsätt behandlingen. Transaminasstegring > 5x normalvärden sätt ut samtliga preparat med levertoxisk effekt (Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid). Speciell försiktighet om förhöjt bilirubin och dåligt AT. Invänta normalisering av transaminaser. (Om man inte vill stå helt utan behandling kan Myambutol och aminoglykosid ges under tiden. OBS aldrig singelbehandling!) Insätt preparaten i upptrappande doser ett efter ett med en veckas intervall. Följ leverproverna. 1. Isoniazid 50mg/ dag ordinarie dos 2. Rifampicin 75 mg/dag ordinarie dos 3. Pyrazinamid 250 mg/dag ordinarie dos. Om ny transaminasstegring hoppa över aktuellt preparat, prova nästa. Alternativa regimer Om inte standardregimen kan återtas kan förlängd behandlingstid och/eller andra linjens substanser ges. Pyrazinamid krävs för 6 mån behandling, annars 9 24 månader beroende på kombination. Regim utan Pyrazinamid: Izoniazid och Rifampicin i 9 månader. Etambutol eller Amikacin/Streptomycin 2 första månaderna Regim utan Isoniazid: Rifampicin och Etambutol i 12 månader. Pyrazinamid 2 första månaderna. Regim utan Rifampicin: Isoniazid och Etambutol i månader. Pyrazinamid 2 första månaderna. Ev tillägg flouroquinolon. Rådgör med TB-expert. TB-behandling vid njursvikt Isoniazid och Rifampicin kan ges i ordinarie doser. Etambutol dosreduceras relaterat till krea-clearance. Pyrazinamid och Etambutol kan dialyseras. Aminoglykosider mindre lämpligt. Sidan 12 av 56

13 TB-behandling vid befintlig leversvikt Svårt. Dosreduktion Isoniazid och Rifampicin enligt plasmakoncentrationsbestämning. Rek terapeutiska koncentrationer: Isoniazid 3-5 µg/ml Rifampicin 8-24 µg/ml Alkoholhepatit och cirrhos anses dock ej försämras av TB-behandling. Övervakad behandling Följsamhet är av yttersta vikt för positivt utfall av behandlingen. Vid poliklinisk behandling övervakas inledningen av behandlingen, dagligen eller genom delning av preparat i dosett veckovis. Dosettdelning av TB-sjuksköterska på lungmottagningen enl. ordination. När behandlingen är inställd individualiseras återbesök och övervakning. DOTS Direct Observed Therapy (Short course) där man observerar nedsväljningen dagligen behöver sällan praktiseras fullt ut. Nutrition TB är katabolt. God nutrition viktigt. Glöm ej! Dietistkontakt vb. 1C Behandlingsuppföljning lungtuberkulos Smittsamhetsbedömning Om stammen är känslig bedöms patienten smittfri två veckor efter behandlingsstart. Vid tveksamhet om behandlingseffekt (ex avbrott pga biverkningar, resistens) kan nya sputumprover tas efter minst 2 veckors effektiv behandling. Bedömning direktmikroskopi. Efter två representativa direktnegativa sputumprover med några dagars intervall betraktas patient som ej smittsam och kan återgå i arbete/upphöra med isolering. PCR och odling kan fortsätta vara positiva. Klinisk uppföljning Återbesök efter inneliggande vård sker på respektive kliniks mottagning. Kliniska kontroller efter 1,2,4,6 månaders behandling (individualiseras efter behov) för bedömning av behandlingseffekt och kontroll av följsamhet till medicineringen. Lungröntgen tas vid varje tillfälle. Tidigt i behandlingen kan infiltaten öka utan att behandlingssvikt föreligger. Bör dock ha minskat efter 2-3 månader. Efter 2 månaders behandling tas nya sputumprover för odling x2. Om kvarstående odlingspositiv måste orsaken utredas: bristande compliance, utbredda kaviteter, resistens, nedsatt lmadsorption? Labprover för lm-biverkningar, leverstatus 1g/mån samt CRP, blodstatus vid åb. Synundersökning 1 gång/månad under Myambutolbehandling. Sidan 13 av 56

14 Efterkontroller Vid behandlingsslut, efter 3, 6 och ev 12 mån (individualiseras). Klinisk kontroll och lungröntgen görs. Relaps (kliniskt frisk och odlingsnegativ under behandling som återinsjuknar med lungförändringar eller klinisk försämring) kommer vanligen efter 6-12 månader. Efter avslutad behandling kan fibrotiska ärr kvarstå. Lungfunktionsundersökning görs ev om stora lungförändringar, fibrotisering kan ge restriktiv lungfunktionsnedsättning. Sidan 14 av 56

15 2. Smittskydd och hygien på kliniken Smittsamhet TB är sk luftburen smitta. Endast lungtuberkulos hos vuxna individer och tonåringar kan smitta. Droppkärnor från upphostad aerosol kan bära 1-5 bakterier. Vid rätt storlek kan de andas in och passera till alveolerna. Miljösmitta från damm, ytor, ventilationssystem, matvaror, bestick osv finns ej känt. Risken för smittspridning avgörs av mängden tuberkelbaciller i sputum, om patienten hostar och tiden man delar andningsluft med patienten. Dvs. smittdos och exponeringstid. Så länge risk finns för lungtuberkulos med positiv direktmikroskopi av sputum - öppen TB - handläggs fallen som sådana tills motsatsen är bevisad (= negativ direktmikroskopi av sputum). Detta gäller om anamnes, den kliniska bilden och lungröntgenfyndet stöder misstanken. Hygien på mottagningen Vårdpersonal (inkl. läkare) ska ha ordinarie basala hygienrutiner samt andningsskydd FFP klass 3 (= 3M munskydd). Porerna 0.1µm, mycobakterierna 0.5-4µm) om man stannar en längre stund hos patienten och vid all sputumprovtagning. Mottagningsrummet vädras efter patienten. Det finns inga restriktioner mot att transportera patienten i korridorer eller genomföra lungröntgen eller andra undersökningar. Det finns inga hållpunkter för att vid transporter låta patienten bära munskydd. (Speciellt inte 3M-skydd som har skorsten och är öppna för utandningsluften!) Om patienten varit sjuk en tid och vistats i hemmet finns ej skäl att isolera denne från hemmiljön i väntan på provsvar. OBS undantag om barn < 5 år i hemmet! Patienten stängs av från arbetet (sjukskrivning) under utredningen. Isolering på avdelningen Som smittskyddsåtgärd om stark misstanke finns att patienten ej följer givna förhållningsorder och/eller vid misstanke om resistent TB. Annars avgör kliniken behovet av inläggning. Om patienten läggs in ska avdelningspersonalen få tydlig information om misstanken av lungtuberkulos och vilka hygienföreskrifter som gäller. Enkelrum. Ej uppehållande i dagrum och korridorer. Barriärvård och 3M munskydd till vårdpersonalen vid vistelse i rummet hos patienten så länge misstanken om öppen TB kvarstår. PPF3 andningsskydd är gjorda för engångsbruk. Obs viktigt att de appliceras korrekt över mun och näsa. Gravida bör ej vårda patienten. Sidan 15 av 56

16 Anhöriga som patienten tidigare delat hushåll med behöver ej andningsskydd vid besök på avdelningen. (Undantag små barn eller multiresistent stam.) Länkar vårdhygiens föreskrifter för handläggning av lungtuberkulos: Sjukhushygien Akademiska Uppsala Smittskyddsenheten Stockholms Läns landsting hygienråd Sidan 16 av 56

17 Smittspårning och smittskyddslagen Lagen Tuberkulos är klassat som samhällsfarlig sjukdom skyldigheter och rättigheter för patient och läkare medföljer. Smittskyddslagen kräver att behandlande läkare anmäler fall av verifierad eller misstänkt klinisk tuberkulos (ej latent tuberkulos) samt ansvarar för att smittspårning initieras och fullföljs adekvat. Anmälan på: Läkarbesök och alla läkemedel är kostnadsfria för patienten. Patienten har skyldighet att följa läkarens ordination, givna förhållningsregler och att komma på läkarbesöken. Om inte patienten följer förhållningarna skall detta anmälas till smittskyddsenheten som kan ta över fallet avseende smittskydd. Smittspårningsprincip Smittspårning ska ske kring varje nytt fall av tuberkulos. Om patienten ej är smittsam spåras (vid inhemsk smitta) smittkällan och om andra också kan ha blivit smittade, OBS barn! Om patienten är smittsam undersöks först närkontakterna (hushållskontakter), därefter de med allt mindre exponering cirkelvis beroende av utfallet tills smittspridningen är inringad OBS att fråga efter långvarig exponering av speciellt utsatta grupper (ex lärare, vårdpersonal etc) Smittspårning görs utifrån patientens angivna kontakter flera besök kan behövas för att få fram alla. Smittspårare Smittspårningen sköts i första hand av TB-sjuksköterska på lungmottagningen. Denna ska påbörjas så snart diagnosen är klar = positiv direktmikroskopi och/eller PCR av sputum eller BAL/borstprov. Omedelbart om små barn exponerats! Remiss + telefonkontakt om patienten handläggs av infektionskliniken. OBS att behandlande läkare behåller ansvaret! Metoder På närkontakter (familj, hushållskontakter etc) görs PPD och lungröntgen omgående och 2-3 månader efter sista exponeringstillfälle om utfallet av de första proverna är negativa. Om det förekommer smitta till närkontakterna sätts PPD på kontakter med mindre exponering (arbetskamrater, släkt, vänner etc). Vidare lungröntgen om PPD är positivt. Sjukvårdspersonal som vårdat fall där smittrisk kan ha förelegat lungröntgas efter 3-6 månader. Sidan 17 av 56

18 Tolkning PPD, rtg Om positiv lungröntgenbild med eller utan PPD-omslag misstänkt sekundärfall som utreds och handläggs som nytt TB-fall. Om PPD-omslag sker efter exponering men negativ lungröntgenbild och ingen klinisk infektionsbild nysmitta har skett och latent TB-infektion föreligger. Profylaxbehandling inleds alternativt följs patienten med lungröntgenkontroller enligt individuell bedömning. Närkontakter med negativ PPD och lungröntgen kan BCG-vaccineras om smittrisk kvarstår. Länkar Smittskyddseneheten Stockoholms rekommendationer smittspårning Sminet med anmälningsblanketter Smittskyddslagen Smittskyddsläkarföreningens läkarinformation: Smittskyddsläkarens patientinformation Sidan 18 av 56

19 3. Latent tuberkulos Tuberkulossmitta och klinisk sjukdom Vid TB-smitta får man en primärinfektion i lungan. Efter 4-8 veckor sker en primär spridning hematogent och lymfatiskt, vilken oftast är subklinisk. Efter denna sker PPD-omslag och primärkomplex (pleuranära infiltrat + hiluskörtlar) kan ev.ses på rtg. Bakterier slår sig ner i olika organ och kan senare ge klinisk manifestation. 5-10% av tuberkulossmittade (latent infekterade) kommer att utveckla klinisk sjukdom. Ca hälften av dessa inom 2 år efter smittotillfället, reaktivering kan dock ske hela livet och ge symptom från alla organsystem. Risken med latent tuberkulos är att senare insjukna i kliniskt aktiv TB. Sannolikheten att insjukna i aktiv sjukdom är störst den första tiden (1-2 år) efter smitta och risken för allvarlig sjukdom är störst hos små barn (där även primärprogressiv sjukdom förekommer), unga vuxna och immunsupprimerade. Diagnostik Positiv PPD-reaktion. (PPD-testning görs vid smittspårning kring ett känt fall av tuberkulos eller vid screening av riskgrupper) Epidemiologi som inger misstanke om TB-smitta. Utesluten aktiv sjukdom. (lungröntgen negativ, neg klinik). Det rör sig alltid om en sannolikhetsdiagnos pga osäkerheten i PPD-testning. Interferon-γ svar från stimulerade leukocyter, QantiFERON-TBgold -test, är ett alternativ som ej är i rutinbruk än. Behandlingsindikation Behandlingsindikationen är ej absolut. Sannolikheten för nylig smitta (funnen vid smittspårning) och riskgruppstillhörighet (barn, unga vuxna, nyförlösta och immunsupprimerade) ökar behandlingsindikationen. Vid smittspårning kring ett indexfall insätts behandling vid PPD omslag (ökning 6 mm hos barn, immunsupprimerade, 10mm övriga) eller PPD>= 10mm. Om man väljer att ej behandla en latent TB med sannolikt nyligt smittotillfälle kontrolleras lungröntgen halvårsvis i 2 år. Späda barn eller ovaccinerade barn under 6 år som utsatts för uttalad smittrisk från ett indexfall insätts på behandling direkt i väntan på förnyad PPD efter 8-12 veckor. Om en andra PPD är negativ sätts profylaxbehandlingen ut. Utan känt indexfall (funnen vid screening) värderas hur nylig smittan kan vara (ursprungsland, hur länge i Sverige), hur vanlig TB-smitta är i det land patienten kommer från och om riskfaktorer föreligger. Provtagning innan behandling leverstatus, blodstatus, SR, urat innan behandlingsstart. Om hosta och sputum: TB-odling, PCR. Sidan 19 av 56

20 OBS att aktiv TB måste uteslutas i sådant fall ska full kombinationsbehandling ges. Behandling latent tuberkulos Första hand Isoniazid (t Tibinide ) i 9 månader som singelterapi. Andra hand Isoniazid (t Tibinide ) + Rifampicin (t Rimactan ) i 3 månader. Rifampicin (t Rimactan ) i 4 månader. Endast om isoniazidresistens hos indexfallet. Resistensutveckling finns ej rapporterad vid singelbehandling av latent TB. Smittskydd Smittar ej. Smittspårning endast avseende källa om relevant. Länk Smittkyddsenhetens Stockholms riktlinjer latent TB Sidan 20 av 56

21 4. Tuberkulintest = PPD Princip Diagnostiskt immunologiskt hudtest för latent tuberkulos. Purified protein derivative (PPD) utvecklat först av Koch. Består av en mix av M Tuberculosis antigen, bla protein. Inducerar immunsvar med cellinfiltrat intracutant (+ ev rodnad, ödem, blåsbildning) om tidigare exponering för antigenet föreligger och det cellmedierade immunsvaret fungerar. Tolkning Svårt att tolka, vilket begränsar användbarheten. Falska positiva och negativa reaktioner. I Sverige bedöms reaktion på >= 6 mm signifikant. Ställs i relation till ålder, immunitet, vaccination osv. Korsreagerar med andra icke tuberkuloida mycobakterier - NTM (ex M Avium, M Fortuitum, M Malmoense som finns i miljön). Reaktioner > 10mm orsakas dock endast i 2-5% av fallen av NMT. Efter tidigare BCG-vaccinationer klingar PPD-reaktionen av efter hand. Vid vaccination av spädbarn är PPD-reaktionen som hos ovaccinerade efter 5 år. Kan dock boostras av NTM. Upprepad PPD-provtagning kan boostra reaktionen, dock ej >6mm om 2 mån mellan tillfällena. Storlek på reaktionen viktig. >= 15mm är alltid signifikant. PPD skiljer ej på latent eller aktiv infektion. Falskt negativ reaktion Då det cellulära immunsvaret ej reagerar adekvat. Hos små barn <6 mån och gamla personer. Vid allvarlig TB (meningit, miliär). HIV. Undernäring. Immunsuppression: medfödd, förvärvad, läkemedelsinducerad (steroider). Maligniteter. Vid pågående eller nyligen genomgången infektion eller vaccination mot virusinfektion som mononucleos, varicella, morbilli, parotit, rubella, gula febern. Användbarhet Som diagnostiskt instrument av latent TB. Mest användbart vid hög TB-prevalens. I en helsvensk population är falskt positiv PPD ca 2/ invånare. (TB ca 1,5/ ). Kan alltså inte användas för allmän TB-screening! Kan användas på individer eller grupper där epidemiologin talar för att ett positivt resultat står för tuberkulos. Indikation Screening av riskgrupper. (Immunsupprimerade, nyligen invandrade eller gravida från högendemiskt land etc.) Sidan 21 av 56

22 Smittspårning kring indexfall. OBS att endast de som verkligen varit exponerade ska testas. Inför BCG-vaccination. Positiv reaktion är kontraindikation. Metod Injiceras standardiserat intracutant i armens längdriktning lateralt på underarmen. 0,1 ml (2TU) PPD RT (SSI). Avläses efter 72h som bredaste indurationen i mm (ej rodnad/ödem) tvärs armens längsriktning. Blåsor noteras. Tekniska felkällor som denaturerat protein eller subcutan injektion och fel avläsning (inter- och intraindividuell variation, metodfel) förekommer. Handläggning PPD-förändning > 6mm eller >10mm kräver efter individuell bedömning vidare handläggning enligt latent tuberkulos ovan. Länk Review om PPD, Paediatr Respir Rev. 2004;5 Suppl A:S Sidan 22 av 56

23 5. Extrapulmonell tuberkulos 5A. Lymfkörteltuberkulos Vanligaste extrapulmonella manifestationen. Klinisk bild Ses ofta ensidigt på halsen. Växer långsamt och är oömma. Patienten kan vara opåverkad i övrigt. Kan öppna sig spontant. Sekretionen är ej smittsam. Sekundärinfektioner är vanliga. Mediastinala körtlar engageras oftare hos barn än hos vuxna och kan komma relativt tidigt efter smittotillfället. Kan ge diffusa astmalika luftvägssymptom pga kompression av luftvägar. Utredning Epidemiologi? Lymfkörtelbiopsi tas. Sänds i sterilt rör utan tillsatser för direktmikroskopi och odling till mikrobiologen Karolinska Universitetssjukhuset. PCR har låg känslighet. Remiss till öronmott/lungmott för biopsi, medsänd rör och baktremisser. Även PAD och allmän odling tas. Från körtel med sekretion tas prov för direktmikroskopi, PCR, TB-odling och allmän odling enl ovan. HIV-prov. Lungröntgen. Om körteln sitter på halsen även lunginfiltrat? Mediastinala körtlar? Ev CT thorax. PPD. Oftast positivt. Ej diagnostiskt. OBS korsreaktion med andra mycobakterier som kan ge adenit. Behandling Läkemedelsbehandling. Sker enligt samma principer som vid lungtuberkulos. Ej kirurgisk behandling. Ej inläggning av dränage vid sekretion risk för fistelbildning. Smittskydd Ej smittsamt, isolering behövs ej. Smittskyddsanmälan. Smittspårning för att finna smittkällan. Sidan 23 av 56

24 5B. CNS tuberkulos meningit, tuberkulom Allvarligt. Svårbehandlat. Hög mortalitet och morbiditet trots adekvat behandling. (50%) Uppkommer då meningeal eller subcortikal härd rupturerar ut i liquorrummet inflammation, organisation av exudat vid hjärnstammen, vasculit med tromboser i basala delar av hjärnan, intrakraniell tryckstegring. Klinisk bild Svårfångad bild misstänk TB-meningit vid epidemiologi som kan stämma! Meningitbild som utvecklas under loppet av flera veckor. Typiska meningittecken kan saknas i tidigt skede. Kranialnervspåverkan (syn, hörsel), medvetandepåverkan. Kan vara utan feber och ha närmast normala labprover. Kan vara ett led i en disseminerad, miliär TB. Diagnostik CT/MRT hjärna. Meningeal uppladdning, ofta multipla tuberkulom kan ses. Tuberkulom anges kunna uppkomma även under adekvat behandling som paradoxal reaktion. LP. Liquor kan i tidigt skede vara blank. Förnya vid kvarstående misstanke! Sänds för räkning celler, protein, glukos, laktat. Allmänodling till Akademiska lab och prov för direktmikroskopi, PCR och mycobakterieodling till mikrobiologen Karolinska universitetssjukhuset. OBS > 5 ml liquor för PCR, odling TB. Typisk liquorbild: låg sockerkvot hög proteinmängd jättehögt laktat några hundra celler mono (väldigt tidigt ev polyövervikt) Odlingar från liqour positiva i 40-80% av fallen. Kräver bakt/ml. Direktmikroskopi och PCR lägre sens. (Neg odling utesluter alltså inte diagnosen!) Lungröntgen. Finns även lunginfiltrat eller gamla ärr efter TB stärks misstanken. HIV-prov. PPD övervägs. Försiktighet med tolkning. Ofta negativt. Provtagning från andra suspekta samtidiga foci. Sidan 24 av 56

25 Behandling I princip samma läkemedelsbehandling som vid andra former av tuberkulos. Pga nedsatt penetration till CNS ges ökade doser och förlängd behandling. Inga bra jämförande studier finns dock ang behandlingstid. Steriodbehandling ges för att minska ödem. Överlevnaden ökar men morbiditet bland överlevande förefaller ej minska av steroidbehandling. Behandling TB-meningit Substans (namn) Dygnsdos/ kg kroppsvikt Rek dos vuxen tid Isoniazid (t Tibinide ) 10-15mg 600mg 12 mån Rifampicin (t Rimactan ) 10 (-20)mg 600 (-1200) mg 12 mån Etambutol (t Myambutol ) 25mg 1200 mg 2 mån Pyrazinamid (t Zinamid ) 30 mg 2000 mg 2 mån Isoniazid och Rifampicin finns i intravenösa beredningsformer, liksom andra linjens droger som aminoglykosid (dålig penetration)och flouroquinolon. B6 vitamin ges som profylax vid behandling med Isoniazid minskar risk för neuropatier. T Pyridoxin 40 mg x 1. Sterioder Minskar mortaliteten. Få studier och på dexametason. Ge Betapred i nedtrappningsschema efter 3 veckor högdos: Betapred 6mg x 2 4mg x 2 2mg x 2 2mg x 1 i tre veckor i en vecka i en vecka i en två veckor Neurokirurgi Kontakta neurokirurgen vid förändring i medvetandegrad, RLS>2 och ökande motorisk oro. Tryckstegring? Tryckmätning, avlastning? Uppföljning Upprepa LP för utvärdering av behandlingseffekt. Neurologisk, neuropsykiatrisk uppföljning. Smittskydd Smittspårning (källa) som vid lungtuberkulos. Smittar ej om inte samtidig lungtb. Ej isoleringsbehov. Smittskyddsanmälan Sidan 25 av 56

26 5C. Miliär tuberkulos Disseminerad hematogent spridd TB. Kan ha akut förlopp (framför allt hos immunsupprimerade - AIDS - och barn) eller långsamt progredierande med diffus bild (vanligare hos äldre, samtidig blodmalignitet) Kan vara svårdiagnosticerat, sammanblandas med samtidig annan sjukdom. Klinisk bild Akut eller subakut: hög svängande feber, nattsvettningar och hos mer än hälften samtidig meningit, pleurit eller peritonit. Kan ses som tidig TB-manifestation ffa hos barn eller i sent skede vid progress av focal TB. Vid fulminant bild uttalad hypoxi, ARDS, DIC. Långsamt progredierande: oklar feber under flera veckor, sjukdomskänsla, viktnedgång. Inte alltid lungengagemang. Hos äldre patienter ofta pga utsådd från gamla tysta viscerala foci (urogenitalt, skelett). OBS att PPD kan vara negativt, speciellt hos späda barn och AIDS-patienter. Kan ha organengagemang med hepoatomegali, splenomegali, förstorade lymfkörtlar. Hyponatremi vanligt (låg ADH-produktion) Anemi typiskt. Övr blodbild kan vara normal. I långsamt förlöpande sjukdom hos äldre kan blodbilden vara påverkad; leukemoid reaktion eller penier i alla poeser. Diagnostik Epidemiologi? Lungröntgen. Typisk bild utsådd risgrynstora infiltrat. Finns ej alltid. Bronkoskopi med transbronkiell biopsi - granulom? stavar? Odling, PCR. Sputumprover som vid lungtuberkulos. Kan dock vara negativa. Blododling i Bactec 13A-flaska (ej vanlig blododlingsflaska) eller blod i hepariniserat/edta rör. Benmärgspunktion. Sprutas ner i Bactec 13A-flaska eller i sterilt rör för TB-odling. Remisser till baktlab Karolinska universitetssjukhuset. PAD, cytologi-remisser med granulom, syrafasta stavar frågeställning + diffdiagnostik. Urinodling 100 ml morgonurin x 3; TB-odling, PCR. Ev ventrikelsköljning odling, direktmikroskopi, PCR. Sidan 26 av 56

27 Ev biopsi lever lymfkörtel pleura peritoneum hudförändringar Odling, PCR, direktmikroskopi enl ovan. PAD för granulom, syrafasta stavar. HIV prov. PPD övervägs. Försiktighet med tolkning. Ofta negativt. Behandling Läkemedelsbehandling som vid lungtuberkulos. Steroidbehandling övervägs vid svår akut form med andningspåverkan. Smittskydd Smittspårning (källa) som vid lungtuberkulos. Smittar ej om inte samtidig lungtb. Ej isoleringsbehov. Smittskyddsanmälan Sidan 27 av 56

28 5D. TB-pleurit Tillhör de tidiga formerna av tuberkulos och tyder på en nylig smitta. Även sekundär pleurit förekommer dock. Läker i de flesta fall ut spontant även utan behandling, efterlämnar pleuraplaque. Klinisk bild Typiskt med akut hög feber 3-4 dagar varefter pleuritbild utvecklas. Kan få fulminant immunologisk reaktion med mycket pleuravätska, dåligt AT (ca10% av fallen). Ofta måttligt med pleuravätska, några hundra ml och subfebrilitet. Diagnostik Epidemiologi? Rtg pulm. Pleuritbild. Bronkoskopi prover tas som vid lungtuberkulos. (Odlingspositiv i ca 30%) Pleurapunktion med pleurabiopsi (OBS be om Abrahamsbiopsi på remiss till lungmott). TB-odling, PCR på pleuravätska och pleurabiopsi, remisser till mikrobiologen Karolinska universitetssjukhuset. ( Pleuravätska odlingspositiv ca 30%, pleurabiopsi ca 80%. Direktmikroskopi mkt låg känslighet). Även remisser för allmän odling, PAD, cytologi för diffdiagnostik. PPD endast i oklara fall. Ofta kraftig immunologisk reaktion med stor lokalreaktion. Behandling Insättes på misstanke vid typisk klinisk bild om positiv epidemiologi. Behandling som vid lungtuberkulos. Steroidbehandling: Det finns ej visat att steroidbehandling minskar risken för pleurala resttillstånd, dock snabbare symptomregress. Övervägs vid svår klinisk bild. (Ges rutinmässigt på vissa kliniker) Dränering av pleuravätska Bülowdränade eller pleuracentes. Risk för organisering med empyembildning och pleurasvålar. Smittskydd Smittspårning (källa) som vid lungtuberkulos. Smittar ej om inte samtidig lungtb. Ej isoleringsbehov. Smittskyddsanmälan. Länk Geneva Foundation for Medical Education and Research Sidan 28 av 56

29 5E. TB- perikardit Ofta pga lokal spridning från focus i mediastinum, lunga men kan vara isolerad pericardit. Symptom Infektionssymptom eller endast tilltagande hjärtsvikt. Kan ha antingen akut eller långsamt progredierande förlopp. Ca 40% har pericardvätska. Diagnostik Pericardit som vid annan genes UL, EKG. Etiologisk diagnostik svår: 50% sensitivitet på odling från pericardvätska, vävnadsbiopsi betydligt bättre, direktmikroskopi dåligt. TB-odling, PCR, direktmikroskopi, PAD granulom, syrafasta stavar tas från pericardbiopsi om möjligt. Lungröntgen, aktuella/ gamla TB-förändringar? Mediastinala körtlar? (Punkterbara?) PPD övervägs. OBS kan vara negativt. Behandling Sedvanlig kombinationsbehandling i 6 månader. Steroidbehandling är omdiskuterad. Inga konklusiva studier finns. Minskar ej konstriktiv pericardit eller mortaliteten. Ger möjligen ett snabbare kliniskt svar. Prednisolon övervägs under första 3 månaderna i nedtrappande dos: Prednisolon Vuxna Barn 60mg/d i 4 veckor 30 mg/d i 4 veckor 15 mg/d i 2 veckor 5 mg/d i 2 veckor 1mg/ kg/dag nedtappas enl ovan Handläggning tillsammans med kardiolog. Sidan 29 av 56

30 5F. Led och skelett-tb Sen form av TB. Indikerar smitta vanligen flera år tillbaks i tiden. Ca en tredjedel så vanligt som lungtuberkulos. Klinisk bild Utvecklas långsamt och kan ge uttalad skelettdestruktion innan patienten upplever symptom, vanligen i form av smärta. Bärande stora leder och ryggkotpelaren, ffa länd och nedre thorakalryggen drabbas främst. Sekundär abscess och fistelbildning i kringliggande mjukdelar förekommer. Destruktion av leder och kotor. Kan ge andningspåverkan pga kompression. Sällan neurologisk påverkan på spinalrötter då anterior kotkollaps är vanligast. (Ghibbus) Diagnostik Rtg, CT skelett. Ev UL, MRT vid mjukdelsinfektion. Rtg pulm. Äldre förändringar förenliga med TB, samtidig lungtb? HIV-prov. Biopsi för TB-odling och PCR. Läggs i steril burk utan tillsatser. Remisser till baktlab Karolinska universitetssjukhuset. Även allmän odling, PADremisser granulom, syrafasta stavar och diff.diagnostik. PPD kan övervägas, försiktighet vid tolkning. Behandling Läkemedelsbehandling enligt samma principer som vid lungtuberkulos. Behandlingstidens längd förlängs ev till 9 månader. Smittskydd Ej smittsamt. Behöver ej isoleras. Smittspårning om patienten kan vara smittad i landet. Smittskyddsanmälan. Sidan 30 av 56

31 5G. Urogenital TB Urogenital TB ger sällan allmänna symptom, utan lokala då infektionen stått länge. Symptom Renal TB : flanksmärta, dysuri, hematuri. Oftast finns samtidiga lungförändringar, gamla eller aktuella Manlig genital TB är associerat med renal TB. Epididymit.Scrotal utfyllnad vanligt. Kvinnlig genital TB. Nedre buksmärta, extrauterin graviditet. Diagnostik Epidemilogi? Tänk på TB! Urinodling 100 ml på morgonen, ej allra första delen. Upprepad provtagningx3. Sekundärinfektion vanigt, allmän odling, TB-odling, PCR tas. Endometriebiopsi vid urogenital TB hos kvinna. TB-odling och PCR, PAD för granulom, syrafasta stavar. HIVprov Lungröntgen PPD övervägs. Försiktighet vid tolkning. Behandling Läkemedelsbehandling som vid lung-tb. Ej kirurgi primärt. Sidan 31 av 56

32 5H. Gastrointestinal och peritoneal TB Anses ffa bero av nedsvalda bakterier vid samtidig pulmonell TB, dock endast klinisk samtidig lungtb i 25% av fallen. Kan sitta var som helst i GI-kanalen, lever, gallväg, pancreas, lymfkörtlar. Ofta multipla foci. Vanligaste lokalisationen i cecalpoolen. Kan lätt sammanblandas med cancer, ulcus eller inflammatorisk tarmsjukdom. Peritoneal TB: från lokal härd eller som del i miliär TB. Symptom Buksmärta, viktminskning, diarré, obstruerande symptom. Palpabel tumor vid cecal lokalisation. Kan likna akut buk. Ascites vid peritonit. Kan ha diskret peritonitstatus. Ofta även annat focus. Diagnos Coloscopi med biopsi vid cecalt focus. TB-odling, PCR i rör utan tillsats till Karolinska mikrobiologen TB-lab. PAD för granulom, syrafasta stavar. Vid peritonit med ascites, låg känslighet på ascitesvätska - 25% odlingspositivt, direktmikroskopi dåligt, PCR begärs. UL-vägledd punktion körtlar, tuberkulom om möjligt, prov enl ovan. Faecesprov odling, PCR, direktmikroskopi. Lungröntgen. OBS epidemiologi vid kirurgi av oklar akut buk. Vävnadsprov i burk utan tillsatser för TB-odling, PCR, PAD. (Om bara formalinpreparat finns kan PCR göras på Statens Serum Institut) PPD övervägs. Försiktighet vid tolkning. Behandling 6 månader kombinationsbehandling som vid lungtuberkulos. Inga hållpunkter finns för steroidbehandling vid peritonit. Ej kirurgi. Länk American Thoracic Society, CDC, and Infectious Diseases Society of America Rekommendationer TB-behandling (uppdateringar) Sidan 32 av 56

33 6. Epidemiologi Tuberkulossituationen är av WHO deklarerat som global katastrof. 1,7 miljarder är smittade, prevalens sjuka ca 16 miljoner, incidens 8-10 miljoner, mortalitet ca 2 miljoner/år. Flest fall i Sydostasien, högst incidens i Afrika, graden HIV-relaterad TB ökande. Sverige ca 500 fall årligen motsv. 5,2/ Incidens bland svenskfödda ca 1,5/ , bland utlandsfödda ca 30/ , bland somalier i Sverige ca 300/ invånare. Samtliga isolat i Sverige typas med IS6110 RFLP. Kluster förekommer och tyder på pågående inhemsk smittspridning. Länkar Smittskyddsinstitutets årsraport 2008 WHO global report Tuberculosis Resistent och multiresistent tuberkulos Definitioner Resistent tuberkulos = resistens mot ett eller fler av TB-standardläkemedel. Multiresistent tuberkulos (MDR-TB) = resistens mot minst Isoniazid och Rifampicin. Extensively drug resistant TB (XDR-TB) resistens mot Isoniazid och Rifampicin + mot en fluoroquinolon och en 2a linjens injektionpreparat amicacin/kanamycin / capreomycin. Epidemiologi Sverige 2008: 13,1% av framodlade stammar någon form av resistens, varav Isoniazidresistens 11,8%. 3,2% MDR-TB (14 fall). 9 av de 14 fallen hade invandrat Globalt finns dåliga data. Högst och stigande prevalens resistent TB finns i fd Sovjet-stater, några kinesiska provinser och några mellanöstern-länder. Ett tiotal länder/provinser utgör hot-spots med extremt höga siffror, däribland de baltiska länderna. Beijing-stammen är problematisk globalt; hög andel resistens kombinerat med snabb spridning. Kina N Asien, Ryssland Baltikum. MDR-TB bland nya fall i Baltikum är ca10% och bland tidigare behandlade > 40%. Fängelser i Ryssland utgör ett enormt epidemiologiskt problem. Resistensutveckling Spontanmutationer 1/ selektion förvärvad resistans smittar vidare = primär resistens. Stegvis selektion med fler preparat som faller. Isoniazid vanligen först, Rifampicin och Etambutol senare mutationer. Farlig fallgrop att addera ett nytt preparat vid resistensutveckling, blir snabbt resistent. Sidan 33 av 56

34 Resistensbestämning Alla isolat testas för Isoniazid, Rifampicin, Etambutol, Pyrazinamid på mikrobiologen Karolinska universitetssjukhuset. Görs på fast substrat, tar ca 3 veckor. Verifiering av resistens kan göras på Smittskyddsinstitutet (SMI). På SMI finns metoder för resistensbestämning mot även andrahandspreparat. Dock är reproducerbarhet svårt samt det finns svårigheter att tolka resultaten för klinisk användning. Flouroquinoloner och Amikacin ger säkra svar. Rådgör med TB-lab SMI (Sven Hoffner) ang övriga preparat. Behandling resistent TB Det finns inga bra studier ang behandling av resistent TB. Alla rekommendationer som finns är experts advise. Samråd med TB-expert. Möjliga alternativ Pyrazinamid-R: Izoniazid och Rifampicin i 9 månader. Etambutol eller Amikacin/Streptomycin 2 första månaderna Isoniazid-R: Rifampicin och Etambutol i 12 månader. Pyrazinamid 2 första månaderna. Rifampicin-R: Isoniazid och Etambutol i månader. Pyrazinamid 2 första månaderna. Ev tillägg flouroquinolon. Isoniazid-R och Rifampicin-R: Flouroquinolon (Ofloxacin används ofta i Sv, Moxifloxacin och Gatifloxacin troligen bättre), Pyrazinamid, Etambutol och Amikacin i månader. Ev tillägg ytterligare alternativ drog. Kirurgi förordas vid svår och utbredd sjukdom med resistens mot flertal läkemedel. Länkar WHO rekommendationer behandling DR-TB 2008 WHO rapport global resistens 2008 American Thoracic Society, CDC, and Infectious Diseases Society of America rekommendationer TB-behandling Sidan 34 av 56

35 8. Tubekulos vid graviditet Gravid kvinna Löper samma risk för smitta och kliniskt insjuknande som icke gravid. Postpartumt dock ökad risk för klinisk sjukdom och mortalitet. Symptom samma som hos icke gravid men kan vara diskretare. PPD test samma reaktion och tolkning som hos icke gravid Foster/barn Risk för intrauterin smitta om modern har disseminerad sjukdom. Hög risk för smitta och allvarlig sjukdom postpartum om modern är sjuk. OBS mycket viktigt att spåra och behandla ev annan smitta i familjen innan partus. Vid oklar feber/sjukdom hos nyfödd ur riskpopulation tänk på TB! Diagnostik 1. TB-screening med PPD av gravida kvinnor i riskpopulationer (invandrad från land med TBförekomst > 300/ ) om ej gjort tidigare. 2. Utredning som för andra med TB. 3. Rtg pulm görs alltid vid klinisk misstanke. Frontalbild räcker vanligen. Om PPD> 10 mm i screening utan symptom vänta med rtg pulm till graviditetsvecka 13. (Stråldosen mindre än årliga bakgrundsstrålningen) 4. Vid misstanke om intrauterin infektion: Amnionprov och helst biopsi från placenta och navelsträng. Direktmikroskopi, odling, PCR till baktlab Karolinska universitetssjukhuset. PAD för granulom, syrafasta stavar. Behandling under graviditet Behandling insätts med standardregim som vid tuberkulos hos icke gravid. Pyridoxin 40 mgx2, vitamin B6, ges vid Isoniazidbehandling. Aminoglykocider kontraindicerat. Ototoxicitet hos fostret. Isoniazid, Rifampicin, Etambutol går över till fostret men är ej teratogena. Ang. Pyrazinamid finns ej bra studier men stor erfarenhet att det går bra. Om resistens rådgör med TB-expert. Sidan 35 av 56

36 Amning Latent TB TB-behandling utan restriktioner. Preparat går över i mjölken i liten mängd; ej skadligt; ej heller i terapeutiska doser. Behandlas under graviditeten endast om nyligt smittotillfälle. Om inget känt index (smitta längre tillbaks I tiden) inleds behandling efter partus. Handläggning av barnet postpartum Rifampicin ger hypoprotrombinemi ökar blödningsrisken. Om modern står på behandling ges K-vitamin som profylax till barnet direkt efter partus: 1 mg im. Ge ej BCG-vaccination direkt. Det förstör diagnostikmöjlighet. Vid tuberkulossjukdom hos modern eller smittsam TB i familjen behandlas barnet med Isoniazidprofylax i 3 månader. Därefter PPD-test; om negativt avslutas Isoniazidbehandling och BCG vaccination ges; om positivt fullföljs hela behandlingen för latent TB i 9 mån. Länk Infpreg: Tuberkulos Sidan 36 av 56

37 9. Tuberkulos hos barn Barn under 6 år och speciellt spädbarn löper stor risk att smittas vid TB-exponering och insjuknar oftare med meningit och miliär-tb med hög mortalitet och morbiditet. Kliniskt skiljer bilden och smittsamheten barn från vuxna, fram till puberteten. Klinik Kan ha övergående feber och lymfadenopati vid primär dissemination 4-8 veckor efter smittotilfället. Risk finns för primärprogressiv sjukdom i högre utsträckning än hos vuxna. Symptombilden svårtolkad, ofta endast oklar feber. Lymfkörtelengagemang med mediastinala körtlar vanligt. Luftvägssymptom kan domineras av obstruktiv bild pga luftvägskompression i mediastinum. Unga vuxna/tonåringar kan ha dramatisk klinisk bild med uttalad immunologisk reaktion. Diagnostik Lungröntgen. Vanligen diffusa infiltrat i mellan och underlober och mediastinala körtlar med sekundära atelektaser. Ovanligt med de typiska apikala TB-infiltraten med cavernbildning bara i mkt svåra fall och hos tonåringar. Oftast liten bakteriebörda. Sputumprov kan normalt inte lämnas. För bakteriologisk diagnostik görs bronkoskopi (ev i narkos) eller prov från ventrikelaspirat och sköljvätska. Odling, PCR, direktmikroskopi som för vuxna. Övr provtagning som för vuxna. Vid svårigheter att få prover från barnet får man handlägga enligt odlingsfynd från smittkällan. Behandling barn Pga mindre bakteriebörda är risken för resistensutveckling vid behandling mindre hos barn än hos vuxna. Läkemedelsbehandling ges som till vuxna. Ev kan Etambutol inledningsvis avstås om inte resistensmisstanke föreligger. Latent TB Smittskydd Izoniazidprofylax inleds liberalt vid misstanke om latent tuberkulos eller nylig smitta utan PPDomslag. Kan sättas ut efter 3 månader om fortsatt negativ klinik och PPD. Barn före puberteten smittar normalt ej pga få bakterier och otillräcklig hostkraft för aerosolbildning. Isolering ej aktuellt för små barn, efter pubertet som för vuxna. Smittspårning för att hitta källan. Sidan 37 av 56

38 10. TNFα- blockad och tuberkulos TB-immunologi När tuberkelbakterierna hamnar i terminala luftvägarna fagocyteras de av alveolära makrofager. De kan överleva och föröka sig i makrofagernas fagosomer och sprida sig systemiskt. Makrofagerna attraherar T-lymfocyter bla med TNFα och aktiverar dem (cell-medierade immunsvaret) genom HLAII antigenpresentation. Det cellmedierade immunsvaret, ffa CD4+ Th1 lymfocyter, aktiverar i sin tur makrofagerna, bla med INFγ, så att mycobakterierna kan avdödas bättre. Det cellmedierade Th1 försvaret tillsammans med aktiverade makrofager bildar de protektiva (och vävnadsförstörande) granulomen med lymfocyter i kanten, jättelangerhans-celler innanför och ostig nekros centralt. Vid latent infektion råder balans i granulomen (som kan sitta i lungan eller andra organ där bakterierna landat), bakterierna överlever men kan ej förökas och spridas. TNFα spelar en central roll för uppehållandet av granulomen och makrofagaktiviteten. Om det cellmedierade försvaret sviktar eller blockeras (HIV, TNFα-blockad) kan bakterierna i granulomen reaktiveras, förökas liquifiering med cavernbildning, spridning, aktiv sjukdom. TNFα-blockad TB-risk Används vid behandling av autoimmun vävnadsdestruktiv sjukdom, ffa reumatiod artrit men även Mb Chron och andra artriter. Infliximab (Remicade )= monoklonal mus-antikropp mot TNFα. Adalimumab (Humira )= rekombinant human monoklonal antikropp mot TNFα. Etanercept (Enbrel )= fusionsprotein av löslig TNF-receptor, TNFR2, och immunglobulin Fc-del. Binder fritt TNFα. Risken att reaktivera latent tuberkulos vid behandling med TNFα-blockad är uttalad (British Thoracic Society räknar med 5 ggr ökad TB-risk jmf med individens bakgrundsrisk). Behandlingseffekt och TB-risk kvarstår 6 mån efter avslutad behandling. Flest fall finns rapporterade vid Infliximabbehandling och kommer då ofta tidigt i behandling (efter 2-3 doser = ca 12veckor) och med dramatisk klinisk bild. Ca 50% extrapulmonell TB. I Sverige fanns 13 fall där 2 avled i miliär TB. Inför anti-tnfα behandling Inför behandling med TNFα-blockerare måste aktiv och i möjligaste mån latent TB uteslutas eller behandlas. Alltid: Utförlig anamnes ang tidigare säker eller möjlig TB-exponering, smitta, behandling (adekvat? fullföljd?), BCG-vaccination och tidigare PPD-testresultat. Lungröntgen. Aktuella eller äldre förändringar primärkomplex, ärr/kalk. Sidan 38 av 56

39 Övervägs: PPD. Dock kan RA-patienter ha inadekvat PPD-reaktion och vid immunsuppressiv behandling (TNFα-blockerare medicineras i kombination med Metotrexat, många patienter står på steroider) kan PPD bli falskt negativt. Tolkas försiktigt! Indikationer för TB-profylax vid TNFα blockad När risken för TB-reaktivering överstiger risken för läkemedelsinducerad (allvarlig) hepatit ska profylax ges. Om ett av följande föreligger: PPD>= 6mm. Rtg-förändringar tydande på tidigare TB-infektion eller sjukdom. (Om inte fullgod TB-behandling med säkerhet fullföljts) Stark misstanke att ha varit utsatt för TB-smitta. Födelse i land med hög TB-incidens. (Länder utanför västeuropa och nordamerika). Incidens > / risk > 300/ Studier om hepatitrisk vid INH-behandling Avbrott av 6 mån Isoniazidbehandling pga hepatit i 278/ fall. (BTS rekommendationer) Någon grad av hepatit vid singel-isoniazidbehandling 0,6% (CDC, Steele Chest 1991:99) TB-behandling inför TNFα-blockad Om tecken till aktiv TB ges full TB-behandling. Vänta med insättande av anti-tnfα-behandling tills kliniken helt vänt, minst 2 mån. Om latent TB eller hög risk för sådan föreligger ges behandling med Isoniazidprofylax 9 månader (om inte resistens misstänks rådgör med TB-expert). Vänta med insättande anti-tnfαbehandling minst 1 mån. Information Länkar Profylax eliminerar ej TB-risken. Alla patienter ska få god information ang. TB-symptom och att söka snabbt vb. Under och 6 mån efter avslutad behandling. Läkemedelsverkets biverkningsinformation British Thoracic Society guidelines 2005 Artikel: Rampton GUT BMJ 2005:54 Mb Chron TNFα treatment Sidan 39 av 56

40 11. HIV och Tuberkulos Epidemiologi Enormt problem globalt. Under 2000-talet ökar tuberkulosincidensen fortfarande endast i Afrika och beror till stor del på HIV-epidemin. Söder om Sahara är HIV-prevalensen hos TB-fall uppskattad till >20% och i södra Afrika > 50%. Klinik En stor oro finns hur TB-situationen i Sydostasien ska utvecklas om HIV- epidemin breder ut sig där. Risk att insjukna efter smitta är 5-15% /år jmf 10% / livstid hos immunkompetent. Mortaliteten är 100% ökad vid samtidig HIV-infektion oberoende av CD4-tal. TB inducerar HIV-virusreplikaition och accelererar HIV-infektionen. Hos immunkompetenta ger balansen mellan värdens immunsvar och TB-infektion den typiska kliniska TB-bilden. Då det cellmedierade immunsvaret sviktar är den kliniska bilden ofta atypisk med diffusa symptom. Misstänk TB vid oklar feber hos HIV-smittad! Vanligare med extrapulmonell TB. Diagnostik Svårare att diagnosticera och svårare att utesluta. Samma metoder som hos immunkompetent. Lungröntgen ofta atypisk bild som saknar infiltrat med cavernbildning. Sputumprov. Ofta negativt vid direktmikroskopi. PPD ofta negativt. Behandling TB och HIV Speciellt I grunden samma behandlingsregim som till HIV-negativa med 4 standardläkemedel initialt, Pyrazinamid och Etambutol utsätts efter 2 mån. Total behandlingstid 6 mån. Förläng behandlingstiden till minst 9 mån om sputum ej är sterilt efter 2 mån behandling. Rifamyciner (Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin) inducerar Cytokrom CYP450 och interagerar besvärande med antiretrovirala läkemedel vilket kräver hänsyn vid preparatval och dosering. Paradoxala reaktioner uppblommande klinisk bild med feber, ökande lymfkörtlar, lunginfiltrat, tuberkulom vid insättande av behandling är vanligare hos samtidigt HIV-infekterade. (Delvis kan restituerat immunsvar vid insatt HAART förklara bilden men endast TB-läkemedel kan ge samma reaktion.) Sidan 40 av 56

41 Behandlingsstrategi Om patienten ej står på antiretroviral behandling redan insätts först TB-läkemedel. Avvakta om möjligt 4-8 veckor innan antiretroviral behandling insätts; det underlättar tolkning av ev biverkningar, minskar möjligen risken för paradoxala reaktioner och ökar compliance. Rifabutin (Ansatipin ) inducerar CYP 450 i mindre omfattning än Rifampicin (Rimactan, Rifadin ) och väljs i första hand. Rifamycinerna interagerar främst med Proteasinhibitorer (PI) och Non nukleosidanaloger (NNRTI) (ffa sänker koncentrationen), dock i olika utsträckning för de enskilda preparaten. När samtidig behandling startas med PI och/eller NNRTI och Rifamyciner dosjusteras preparaten. Serumkoncentrationsbestämning viktigt. Behandling antivirala lm kombinerat med Rifamyciner Rifabutin (Ansatipin ) Dosjustering antiretroviral Indinavir / Nelfinavir /Amprenavir Halvera Rifabutindosen (150 mg) (PI) Öka Indinavirdosen (1200 mg x3) Ev öka Nelfinavir Ritonavir / Lopinavir- Ritonavir Halvera Rifabutindosen (150 mg) och ge (PI) endast 2-3 ggr/ vecka. Efavirens (NNRTI) Öka dosen Rifabutin (450 mg) Rifampicin (Rimactan, Rifadin ) Efavirens och 2 NRTI Efavirens dosökning (600mg/dag) Nevirapine (NNRTI) och 2 NRTI Nevirapine dosökning (200mg x2) Ritonavir och 2 NRTI Normal dosering Vid övriga kombinationer ge Rifabutin Källa: I Berggren-Palme 2005 Pyridoxin ges alltid vid Isoniazidbehandling. Viktigt! Högre risk neurologiska biverkningar hos HIVpos. DOTS Observerad behandling kan vara motiverat för ökad compliance och tidig upptäckt av biverkningar. Latent tuberkulos Kan vara svårdiagnosticerat då PPD ofta är negativt. Leukocyt-interferondiagnostiskt alternativ (QuantiFERON TB-gold ) Om latent TB upptäcks (PPD >= 6mm) hos HIV-smittad bör det alltid behandlas. Samma behandling som till andra. Sidan 41 av 56

42 Handläggning paradoxal reaktion Duration ca 1 vecka en månad. Uteslut behandlingssvikt av TB: Compliance? Resistens? Lm-koncentrationer? Utred/uteslut annan samtidig diagnos. Annan opportunist? Fortsätt full TB och antiretroviral behandling. Steroidbehandling vid allvarliga symptom. 1-2mg Prednisolon/kg/d 1-2 veckor därefter nedtrapping under 3 veckor. Samråd HIV-mottagningen på Huddinge lämpliga att rådgöra med vid HIV-TB behandling. Länkar CDC rekommendationer behandling TB vid HIV infektion American Thoracic Society, CDC, and Infectious Diseases Society of America behandlingsrekommendationer Sidan 42 av 56

43 12. BCG-vaccination Består av Bacille Calmette Guerin; försvagad stam av Mycobacterium bovis (passerad > 200 ggr under 13 års tid i potatis och gallbuljonger). Från 1920-talet. Ges som intradermal injektion. Primär vaccination ger lokal infektion, lymfadenit och mild generaliserad infektion som läker ut. Revaccination ger lokalinfektion. Epidemiologi Globalt anmodas BCG-vaccination i flertalet länder (med hög TB-incidens) vid födelse eller 6 mån ålder. I Sverige är totalt ca 15% av 2-åringar vaccinerade, i högriskgrupper ca88% (1991). Skyddseffekt Tveksam/oklar skyddseffekt mot smitta och pulmonell TB. Minskar risken för meningit och miliär TB, viktigt ffa hos späda barn, upp till 80%. Har varierande skydd mot olika Mycobacterium tuberculosis stammar. Hur länge skyddseffekten kvarstår och dess relation till PPD-reaktion är osäker. Revaccination anses inte öka skyddseffekten. Risk/biverkning Immunsupprimerade kan få progredierande generell BCG-infektion. Osteit/ osteomyelit. (3 dödsfall hos scid-barn i Sverige på 80-talet) Indikation Allmän vaccination av spädbarn avskaffades i Sverige 1975 och revaccination av 15-åringar Riskgrupper vaccineras: o Barn och ungdomar från land med hög TB-incidens. o Vaccination vid >= 6 mån ålder. Dessförinnan vid resa till högendemiskt land eller överhängande smittrisk i hushållet; detta under förutsättning att immunbrist uteslutits och smitta ej redan skett. o Vistelse i land med hög TB-incidens och nära kontakt med befolkningen. o Riskyrke för TB-smitta. (sjukvård, etc) Innan vaccination sätts PPD. Kontraindikation Immunsuppression (medfödd, förvärvad, HIV, läkemedelssuppression), blodmaligniteter. Graviditet. TB-smittad. PPD >= 6mm Länk Vaccination mot tuberkulos, powerpoint Romanus SMI Sidan 43 av 56

44 13. Diagnostiska metoder 13A. Direktmikroskopi I stora delar av världen där resurserna är små utgör klinik och direktmikroskopi basen i diagnostiken. I Sverige framför allt viktigt för värdering av smittsamhet. Känslighet Minst mycobakterier/ ml anses krävas för positiv direktmikroskopi. Detta kan ses i sputum men mycket sällan i andra provmaterial. Känsligheten är starkt metodberoende och anges för sputumprov 8-46% globalt. Liquifiering och centrifugering ökar känsligheten betydligt (upp till > 100%). 50% känslighet på Karolinska TB-lab för sputum, övriga prover lägre. Kan ej skilja på M tuberculosis eller andra mycobakterier. Metod På mikrobiologen Karolinska universitetssjukhuset görs liquifiering, homogenisering och centrifugering av proverna. Färgning med auramin (flourescerande), bedömning i 40x förstoring flourescensmikroskop. Alla fynd av stavar är signifikanta och rapporteras semikvantitativt som enstaka +, många ++, massor +++. Cord-bildning (talande för TB) bedöms. På prov som är direktpositiva görs PCR för TB oavsett om det är begärt på remiss för differentiering TB eller NTM. Användbarhet Skall alltid göras på alla sputumprov för möjlighet till snabb diagnos och smittsamhetsbedömning. Patient med positiv direktmikroskopi isoleras. Vikten av snabb smittspårning mycket stor. Förnyas ev efter insatt behandling för bedömning av smittsamhet. (PCR ej användbart för detta syfte) Nyttan för andra provmaterial är tveksam men brukar begäras för möjlighet till snabb diagnostik. Vid bronkoskopiprov är borstprov och bronkaspiration känsligare än BAL. 13B. TB-odling och resistensbestämning Odling är Gold Standard i diagnostiken. Kräver specialmedier, säkerhetslaboratorium och tar lång tid varför det ofta inte görs i fattiga länder. Labsmitta är ett problem i många länder. Sidan 44 av 56

45 Metod (Karolinska) Odling i BacTec-maskin i flytande buljong och på fast Löwenstein-medium. Odlingar pågår i 7 veckor innan de svaras negativa. Växer ofta efter 3-4 veckor. Alla odlingsfynd artbestäms. Differentiering mellan M tuberculosis och M bovis görs ej standardmässigt. Övriga icke tuberkuloida mycobakterier sekvenseras och resistensbestäms till olika grad beroende på klinisk frågeställning. Alla TB-isolat testas för Isoniazid, Rifampicin, Etambutol och Pyrazinamid med MIC-bestämningar på fast substrat, tar ca 3 veckor. Användbarhet Alltid odling vid TB-diagnostik! Om det är omöjligt att få material vid extrapulmonell TB rekommenderas ändå sputum eller BALprover med odling. Förnyade odlingar efter 2 månaders behandling (och vb) för bedömning av behandlingseffekt då pulmonell TB. Om fortfarande odlingspositiv misstänk resistens, bristande compliance eller låga läkemedelskoncentrationer av annat skäl. 13C. Om PCR i TB-diagnostik Rikligt med studier ang sensitivitet med olika metoder på olika provmaterial finns; med förhoppning att utveckla en metod som är känsligare än direktmikroskopin, enkel och billig som kunde möjliggöra användande i resursfattiga miljöer. Generellt svårt pga inhibition i flertalet provmaterial. PCR görs på i princip alla provmaterial utom blod och benmärg. Ger svar om fynd i M tuberculosis komplexet. Känslighet (Karolinska ungefärligt) Sputum: 92% positiva jmf med odling o Ventrikelsköljvätska: 92% positiva jmf med odling o Urin: ganska bra Lymfkörtelbiopsi: 50% positiva jmf med odling Liquor: ca 50%, volymen avgörande OBS liquor >= 5 ml Pleuravätska < 50 %. Bättre med biopsi för vävnadsmaterial (pleurabiopsi) Pris 700 kr Sidan 45 av 56

46 Användbarhet Ger snabb diagnos om positivt. Begärs vanligen på alla prover trots begränsad känslighet. Ej användbart för smittsamhetsbedömning eller behandlingseffekt då även döda bakteriers DNA återfinns. 13D. Formalinbehandlade prover Formalinfixerade biopsier från op.material. PCR-metod finns på Statens Seruminstitut i Köpenhamn. Tel Mikrobiologen på Kärnsjukhuset i Skövde KSS har även special-pcr-metoder och kan tillfrågas. OBS om TB misstänks sent i en utredning; se till att övrig TB-diagnostik också görs! 13E. Interferon-γ kvantifiering för diagnostik av latent TB Immunologisk metod för diagnostik tuberkulosinfektion. Är tänkt som ett bättre alternativ till PPD-test med högre specificitet, mindre anergy och möjligen för att kunna bedöma sannolikheten att latent TB ska reaktiveras. Två kommersiella standardiserade metoder finns: T SPOT TB assay från Oxford Immunotec, UK och QuantiFERON-TB Gold från Cellestis, Australien. Princip: Blodprov från patienten. Rör för Quantiferon TB-Gold från SMI. Antigen tämligen specifika för Mycobacterium tuberculosis som är kopplade till virulens och som är attenuerade i BCG används, ffa ESAT-6 (early secreted antigenic target 6 kda) och CFP-10 (culture filtrate protein 10). Patientens T-cells interferon-γ respons på antigenen mäts med ELISA eller ELISPOT metod. Sens / Spec Sensitivitet för bedömning av latent tuberkulos %. Specificitet % med störs vinst över PPD om patienten är BCG-vaccinerad. Kan korsreagera med M marinum, M kansasii, M szulgai och ev M leprae. Ej med M avium eller M bovis. Troligen mindre anergy än PPD vid samtidig HIV-infektion. Användbarhet Komplement/alternativ till PPD vid diagnosticering av latent tuberkulos. Mer specifikt. Sannolikt mer sensitivt på individer med falskt negativt PPD. Länkar Curr Opin Pulm Med May;11(3): Lancet Infect Dis Jun;5(6):324-5; author reply Guidelines CDC MMWR quantiferon-test Sidan 46 av 56

47 14. Molekylär epidemiologi (DNA-fingerprinting) Metoder DNA-baserad identifiering av TB-stammar och familjer av TB-stammar kan göras med Restriction Fragment Length Polymorphism (RFLP). PCR-baserade tekniker; ffa spacer oligonucleotide typing (spoligotyping) och Mycobacterial Interspread Repeat Units (MIRU)-genotyping används som komplement eller alternativ. Den evolutionära klockan mutationer/stabilitet i respektive analyserade foci avgör diskrimineringsnivån och hur länge stammarna är tillräckligt lika för att kunna kopplas samman. Kluster I Sverige analyseras flertalet isolerde TB-stammar med RFLP på SMI. Om två eller fler stammar är identiska med RFLP (eller spoligotyping) rapporteras dessa som ett kluster till respektive smittskydsenhet samt till epidemiologiavdelningen på SMI, vilka i sin tur meddelar behandlande kliniker. RFLP Förekomst av kluster indikerar möjlig smitta mellan individerna och är tillsammans med övrig epidemiologisk smittspårning viktigt för kartläggning av smittvägar. Restriction fragment length polymorphism baserat på insertion sequence IS6110. Insertionssekvensen kan genom transposition sätta sig på olika platser och i olika antal i TBgenomet. Restriktionsenzymet PuvII klyver DNA i IS6110 och på andra platser i genomet. En IS6110-probe hybridiserar DNAt fram till nästa klyvnigsställe. DNA-fragmenten körs i gelelfores (sorteras efter storlek) och transfereras till ett membran där IS6110-fragmenten hybridiseras med en markör-probe som sen kan fotograferas. Fördelar med RFLP: Standardiserad metod globalt. Bra diskriminering. Lagom snabb förändring av IS6110 för att diskriminera olika stammar över flera år. Internationellt bibliotek över RFLPmönster finns. Nackdelar med RFLP: Måste göras från en kultur; krävs levande bakterier, tar flera veckor att odla fram. Jämförelse mellan stammar är krångligt (i grunden visuell analys av hur många band som är lika/olika); specialdataprogram används för jämförelse med andra stammar. För att diskriminera krävs ett visst antal band (IS6110-segment), om < 6 band behövs komplettering med annan metod (spoligotyping). Spoligotyping Spacer oligonucleotide typing. I M tuberkulosis-genomet finns ett direct-repeated (DR) locus bestående av repeterade 36-bp sekvenser. Mellan dessa finns eller finns inte specifika spacers. Med PCR amlifieras DR-locus, varefter amplifikaten märks och hybridiseras till ett membran där 43 oligonuklerotider som motsvarar spacersekvenserna finns fästade. Band motsvarande finns/finns ej kan avläsas och översättas till digitalt format. Fördelar med spoligotyping: liten mängd DNA krävs, kan i princip göras på kliniskt material. Digitalt format är lättare för jämförelse mellan stammar. (Ev kan MDR stammar förändra IS6110 så snabbt att RFLP missar identifikationen till skillnad från spoligotyping) Nackdelar spoligotyping: Lägre diskrimineringsförmåga än RFLP. (Stabilt i genomet under längre tid.) Sidan 47 av 56

48 MIRU Mycobacterial interspread repeat units. Det finns i M tuberkulosis-genomet 42 MIRU loci som var och en består av repetitioner av specifika sekvenser som varierar i storlek och antal (1-9 vanligen) mellan loci. Olika stammar har olika antal repetitioner/locus. 12 loci analyseras, efter PCRamplifiering, med gel-elfores och märkning där antal repetitioner per locus bedöms efter storlek på amplifikaten. En 12-siffrig kod erhålls/stam. Fördelar med MIRU: Kan automatiseras och klara stora volymer för standardbruk. Digitala databaser lättare jämföra. Ingen DNA framrening krävs, kan göras på kliniska material. Diskrimineringsförmågan ganska bra (nästan som RFLP). Nackdelar: Lågt antal repetitioner kräver kompletterande metod. Pris? Referenser Barnes NEJM 2003;349: , Alito JCM 1999 mar: , Kanduma J Appl Microb.2003;94(5):781-91, Krüüner JCM 2001 sept: Länkar Genotypningsguide cdc Sidan 48 av 56

49 15. Översikt TB-läkemedel Bakteriepopulationer Huvudsakligen tre populationer bakterier finns vid aktiv TB, vilka måste behandlas för utläkning. 1. Snabbväxande stor extracellulär population. Står för resistensutvecklingen. 2. Liten population mkt långsamväxande intracellulära (fagocyterade) bakterier. Surt ph. (LTBI) 3. Liten population, intermittent tillväxt centralt i ostiga nekroserna. Lågt PaO2. (2 och 3 står för recidiv vid för kort behandling.) Första linjens läkemedel Isoniazid (t Tibinide ) Inhiberar mycolsyrasyntes till cellväggen. Baktericid effekt utom i ostiga nekroserna (lågt PaO2) Max konc efter 1-2h. 3-5 mg/l. T1/2 1-3,5h. Konc i liquor jmf med serum: 20-90%. Levermetabolisering genom acetylering (långsamma/snabba) även lite njurutsöndring. Biverkningar: ffa hepatotoxicitet, neuropatier, trötthet Dos: 5 mg/kg/d. Max 300mg. Administrering po, im, iv. På fastande mage. Användning: primär drog i kombination med rifampicin Rifampicin (t Rimactan ) Inhiberar RNA-polymeras även vid mkt låg metabolism. Baktericid effekt. Max konc efter 2-4h. ca 7 mg/l. T1/2 1,5-5h. Konc i liquor jmf med serum: 10-50% vid meningit. Leverutsöndring via gallan. Biverkningar: ffa hepatotoxicitet, GI-biv. Flu-like syndrome om intermittent behandling. Dos:10mg/kg/d. Max 600mg. Administrering: po, iv. På fastande mage. OBS: interagerar! P-piller (ej effektivt P-medel), Waran (ev Fragmin istället) Steroider (dubblera dosen). Digitalis. Antivirala. Titta i Fass! Användning: primär drog i kombination med isoniazid. Etambutol (t Myambutol ) Inhiberar arabinogalactansyntes till cellväggen. Bakteriostatiskt. Maxkonc efter 2-4h. ca 4mg/kg. T1/2 4h vid normal kreaclearance. Konc i liquor jmf med serum: ca 10% vid meningit. Renal utsöndring via tubulär sekretion och glomerulär filtration. Biverkningar: ffa opticusneurit (dosberoende) Dos: 15 (-25) mg/kg. Administrering: po, iv. Användning: som (fjärde)primära drog för att förhindra resistensutveckling. Sidan 49 av 56

50 Pyrazinamid (t Zinamid ) licenspreparat Inhiberar fettsyrasyntes. Endast effektivt i lågt ph = intracellulärt (i makrofagerna). Baktericid effekt. Maxkonc efter 2h. > 65mg/L. T1/ h. Konc i liquor jmf med serum: % Levermetabolisering, sedan renal utsöndring av metaboliter via glomerulär filtration. Dos: 20-35mg/kg. Max 2g> 50kg, max 1,5g< 50kg. Administration: po. Användning: Primär drog första 2 mån, förhindrar ffa recidivrisk. Andra linjens läkemedel Amikacin (inj Biklin ), Streptomycin Streptomycin har tidigare varit vanligaste aminoglykociden vid TB men är i praktiken oanvändbar pga hög resistens på många håll i världen. Samma principer gäller. Proteinsyntesinhibition. Baktericid effekt. Har effekt endast på extracellulära bakt. Maxkonc efter ca1h. ca 40 mg/l. T1/2 2-3h. Konc i liquor jmf med serum: <50% vid meningit. Renal utsöndring. Biverkningar: ffa ototoxicitet, nefrotoxicitet. Relaterat till konc och total dos. Dos: 15mg/kg. Max 1g < 60 år, max 750mg om> 60 år. Administration: iv, im. Användning: Alternativ fjärde drog för att förhindra resistensutveckling. Översikt behandlingseffekt/bakteriepopulation bland baktericida preparat Läkemedel 1. ec, hög met 2. ic, låg met, surt ph 3. låg met, lågt O2 Rifampicin JA JA JA Isoniazid JA JA NEJ Aminoglykocid JA NEJ NEJ Pyrazinamid NEJ JA NEJ Sidan 50 av 56

51 Översikt dosering andra linjens läkemedel Sidan 51 av 56

52 Sidan 52 av 56