Lovaza Ett triglyceridsänkande läkemedel. Anna Hemer Biologiskt aktiva naturprodukter i läkemedelsutveckling 7,5 hp Uppsala Universitet, VT2014

Transkript

1 Lovaza Ett triglyceridsänkande läkemedel. Anna Hemer Biologiskt aktiva naturprodukter i läkemedelsutveckling 7,5 hp Uppsala Universitet, VT2014

2 Innehållsförteckning Inledning...3 Kort fakta, Lovaza...4 Isolering och extraktion av substans...5 Kokning, pressning, separering...5 Blekning och deodorisering...5 Rening...5 Koncentrering...5 Enzymatisk anrikning...5 Urea bottenfällning...6 Biologisk aktivitet...6 Antitrombotisk effekt...6 Antiinflammatorisk effekt...6 Antiarytmisk effekt...6 Reducering av Triglyceridnivåer...6 Klinisk effekt och användning...7 Indikation...7 Evidens...7 Säkerhet...8 Graviditet...8 Diskussion...9 Referenslista

3 Inledning Övervikt och fetma är ett omfattande hälsoproblem i västvärlden. Det finns ett signifikant samband mellan övervikt och fetma och ett flertal sjukdomar. Övervikt och fetma är bland annat den viktigaste riskfaktorn till det metabola syndromet och diabetes typ 2. Metabola syndromet, diabetes typ 2 och låga nivåer av HDL kolesterol är starkt kopplat till förhöjda nivåer av triglycerider i blodet och därmed sekundär hyperlipidemi. Andra riskfaktorer för sekundär hyperlipidemi är njursjukdom, leversjukdom, hypotyreos och hög alkoholkonsumtion. Familjär kombinerad hyperlipidemi karakteriseras av höga värden av triglycerider och kolesterol. Hyperlipidemi kan leda till hjärt-kärlsjukdom och akut pankreatit.(håkansson. J, Wiklund. O, 2011). Att sänka triglyceridnivåerna i blodet är därför av intresse. År 2004 godkände FDA i USA läkemedlet Lovaza, utvecklat av läkemedelsföretaget Reliant Pharmaceuticals, senare uppköpt av GlaxoSmithKline. Lovaza godkändes som kolesterolsänkande läkemedel och den aktiva substansen är omega-3-syra-etyl-ester. I Europa säljs Lovaza under namnet Omacor. Intresset för omega-3-fettsyror startade för mer än 30 år sedan då man observerade att vissa etniska grupper, exempelvis den infödda befolkningen i Alaska hade lägre mortalitet i kardiovaskulär sjukdom. Detta kopplades till deras höga intag av fleromättade fettsyror från bland annat fisk. Omega 3 fettsyror är essentiella då människan bara producerar en liten mängd av dem, resten behöver vi få i oss via vår kost. (Bang, 1997 och Kris-Etherton, 2002). Livsmedelverket i Sverige rekommenderar att äta fisk två till tre gånger i veckan. Det finns tre olika omega-3- fettsyror. Dessa är alfa-linolensyra(ala), Eikosapentaensyra(EPA) och Dokosahexaensyra (DHA). Studier har visat att EPA och DHA arbetar tillsammans för att ge den triglyceridsänkande effekten. Lovaza består av en kombination av EPA och DHA. Läkemedlet reducerar leverns bildning av triglycerider, men mekanismen är inte helt klarlagd. Studier tyder på att Lovaza reducerar triglyceridnivåerna nämnvärt, men också ger en kolesterolhöjande effekt. (Bays, 2006) 3

4 Kort fakta, Lovaza Molekylformel: C 46 H 70 O 4 Molekylmassa:687,0456 g/mol API: DHA etyl ester(c24h36o2) och EPA etyl ester (C22H34O2) Alternativa namn: Lovaza, Omacor, Omega-3-syra-etyl-ester. Fig.1 Kemisk struktur för API. Strukturen överst är DHA etyl ester och den nedre strukturen är EPA etyl ester. 4

5 Isolering och extraktion av substans Omega 3 fettsyrorna EPA och DHA förekommer i all fisk, men finns i störst mängd i fet fisk(lax, regnbåge, tonfisk). Lovaza är högkoncentrerat på EPA och DHA. Då läkemedlet når handeln ska det bestå till 90 procent av den aktiva substansen. Detta kräver en rad process steg. Kokning, pressning, separering Fiskoljan utvinns ofta från sardiner, anjovis och annan fet fisk. Efter att fisken fångats kokas den och pressas för att avlägsna kroppsvätskor och fett/olja. Den erhållna vatten/olja emulsionen filtreras först för att sedan separeras med hjälp av centrifuger till en vatten och olja fas. Därefter tvättas oljan ett flertal gånger med varmt vatten. Vattnet avlägsnas därefter med centrifugering. (Ackman et al. 1988) Blekning och deodorisering Då vattnet har avlägsnats bleks oljan och deodoriseras. Blekning görs för att avlägsna pigment från oljan och deodorisering för att avlägsna den typiska fisksmaken samt för att förlänga oljans hållbarhet. Deodorisering utförs med hjälp av vakuumdestillation i en temperatur på C. På grund av den höga temperaturen avlägsnas värmekänsliga ämnen och oxiderande produkter från fettsyrorna. Processen avlägsnar dock inte mättade fettsyror, kolesterol eller kontamineringar. Rening Fiskoljan måste renas från miljögifter. De flesta föroreningar är fettlösliga och ansamlas därför i fiskarnas fettväv. Avlägsning av miljögifter kan göras med kromotografiska metoder och genom selektiva adsorptionsmetoder.(oterhals et al. 2007, 2010; De Greyt et al. 2010). Koncentrering Efter dessa steg innehåller fiskoljan ungefär samma mängd EPA och DHA som råoljan(8-20% beroende på ursprungsfisk) och oljan måste koncentreras. Det första steget i koncentreringsprocessen är att omvandla triglycerider till etylestrar och fria fettsyror. Det är inte förrän triglyceriderna och etylestrarna klyvs från glycerolens backbones på den originala triglyceridmolekylen som koncentrering kan ske. Detta steg utförs vanligtvis i en reaktor genom att behandla oljans triglycerider med en alkalisk katalysator med ren etanol i ca 80 grader, minst en timme. Enzymatisk anrikning Då esterbildning har skett finns det flera processer som kan användas för att öka oljans koncentration. Ett exempel är enzymatisk anrikning. Metoden klyver glycerolmolekylens backbones på specifika positioner (Breivik, 1999; Peffer et al. 2007). Detta ger två fraktioner, en fraktion med fria fettsyror och en fraktion med 2- monoacylglycerol berikad med EPA och DHA.(Peffer et al. 2007; Mbatia et al. 2010). Fraktionen med de fria fettsyrorna avlägsnas och kvar blir en omega- 3 rik 2- monoacylglycerolfraktion. Till detta kan ett lipas tillsättas vilket ger syntes av en omega-3 rik triglyceridprodukt. 5

6 Urea bottenfällning Detta är ytterligare en metod för att öka koncentrationen av fiskoljan. Processen börjar med att urea löses i varmt organiskt lösningsmedel, exempelvis metanol eller etanol. Därefter adderas fettsyrorna och lösningen kyls. Under kylningsprocessen kristalliserar urean igen och bildar urea-fettsyra-komplex som fångar de enkelsträngade mättade fettsyrorna och de enkelomättade fettsyrorna och separerar dem från de fleromättade fettsyrorna. Efter filtrering och tvättning av urea kristallerna blir det kvar en hög koncentration av de omättade fettsyrorna(ackman et al. 1988). Biologisk aktivitet Omega- 3- fettsyror är fleromättade och karakteriseras av att den första dubbelbindningen sitter på tredje kolet vid kolkedjans slut, därav namnet omega 3 fettsyra. Det är en essentiell grupp fettsyror vilket betyder att vi måste få i oss dem via kosten. Dess effekter i kroppen är antitrombotisk och antiinflammatorisk effekt, reduktion av plasma fibrinogen, förlängd blödningstid, antiarytmisk effekt samt sänkning av triglycerider i blodet. Antitrombotisk effekt Den antitrombotiska effekten och förlängda blödningstiden orsakas av EPA som är ett substitut för arakidonsyra i cellmembran, och ger en ökning av 3-serie prostaglandiner(prostanoider med tre dubbelbindningar i dess sidokedja istället för två), tromboxaner och 5-serie leukotriener. Vi får en bildning av tromboxan A 3. Tromboxan A 3 är sämre på att skapa aggregering av blodplättar än Tromboxan A 2, vilket ger den antitrombotiska effekten och förlängd blödnings tid. Omega 3 fettsyror bör därför användas med försiktighet av personer som äter läkemedel mot blodproppar.(brinson et al, 2012). Antiinflammatorisk effekt Den antiinflammatoriska effekten beror antagligen av att omega 3 fettsyrorna orsakar en förändring i biosyntesen av leukotriener. Mekanismen är dock inte helt klarlagd. (Brinson et al, 2012). Antiarytmisk effekt Fettsyrorna verkar elektrisk stabilisera membran i hjärtmuskulaturen, vilket reducerar känsligheten för ventrikulära diarytmier och därmed minskar risken för plötslig död. (Marchioli et al. 2001). Reducering av Triglyceridnivåer Mekanismen för sänkningen av triglycerider i blodet är okänd. Man tror att fettsyrorna sänker produktionen av VLDL(Very Low Density Lipoprotein). VLDL transporterar endogena triglycerider till fettväv och muskler för hydrolys genom lipoprotein lipas. Syntesen av VLDL hämmas genom att vi får en hämning av 1,2 - diacylglycerol-sterol o-acyltransferas (Brinson et al, 2012). 6

7 Klinisk effekt och användning Den farmakologiskt aktiva substansen i Lovaza är en kombination av omega- 3 fettsyrorna DHA etyl ester (375 mg) och EPA etyl ester(465 mg) i 1 gram kapsel. 4 mg vitamin E finns även tillsatt i varje kapsel. (Bays, 2006). Omega 3 -fettsyra- estrar har bevisats sänka triglyceridnivåerna i blod hos personer med hypertriglyceridemi (Bernini et al.2004), samt hos personer med diabetes. (Kabir et al. 2007). Studier tyder även på att substansen stabiliserar aterosklerosiska plack(garry et al. 2003) och minskar risken för att drabbas av fatal hjärtsjukdom (Lemaitre et al. 2003), samt ökar överlevnaden hos personer som tidigare haft en hjärtinfarkt. Omega 3 fettsyror har även visats höja kolesterolnivåerna i blodet. (GISSI- Prevenzione Investigators, 1999). Indikation Läkemedlet säljs i ett flertal länder i Europa, Asien och USA mot indikationen hypertriglyceridemi som monoterapi tillsammans med kost och livsstilsförändringar eller som tilläggsbehandling till fibrater eller statiner för att sänka triglyceridnivåerna i blodet. Läkemedlet har också godkänts som post myokardinal behandling i ett flertal länder i Europa och Asien(Bays, 2006). Evidens I en öppen randomiserad studie från Korea som utförts på personer med höga triglyceridnivåer ville man jämföra behandlingsalternativ för att sänka triglyceridnivåerna hos deltagarna. Den ena gruppen behandlades med enbart statiner och den andra gruppen fick kombinationsbehandling med statiner och omega 3 fettsyror. Båda gruppernas behandling pågick under 6 veckor. Resultatet visade att deltatagarna som enbart behandlades med statiner fick en reduktion av triglyceridnivåerna med 13.9 procent, medan gruppen med kombinationsbehandling fick en sänkning av triglyceridnivåerna med 41 procent. Inga signifikanta skillnader i total kolesterol, HDL och LDL nivåer observerades. (Hae-Young et al.2010). Flera andra studier tyder på liknande resultat. Exempelvis utfördes en studie i USA år 2008 för att jämföra monoterapibehandling med statiner mot kombinationsbehandling med statiner och omega- 3- syra-etyl- estrar. Monoterapibehandling gav en reducering av triglyceridnivåerna med 29 % jämfört med kombinationsbehandlingen som gav en minskning med 40 %. (Dicklin et al.2008). Idag rekommenderas kombinationsbehandling med statiner som förstahandsval och tilläggsbehandling med omega-3-festtsyra-estrar i ett flertal länder mot förhöjda nivåer av triglycerider. Den första kliniska studien på omega 3 fettsyrors antiarytmiska effekt gjordes år 1989 på 2033 stycken män. Hälften av männen fick en kost som var rik på fleromättade fettsyror under två år. I denna grupp konstaterades en reduktion i mortalitet på 29 %. En annan nämnvärd studie utfördes år 1999 som inkluderade patienter som 7

8 nyligen drabbats av hjärtinfarkt. En minskning av myokardinal mortalitet observerades med 17 % (tvåvägs analys) och 30 % (fyrvägs analys). (GISSI- Prevenzione Investigators, 1999). British Journal of Nutrition publicerade år 2012 en sammanställning av de studier som utförts fram till januari 2012, med syfte att undersöka DHA/EPA:s betydelse för incidensen av total död, kardiovaskulär död, samt hjärt- och kärlsjukdom. Endast randomiserade kontrollerade studier och kliniska studier som direkt kunde kopplas till högt intag av fettsyrorna utförda under minst 6 månader inkluderades i sammanställningen. Resultatet visade på att incidensen av hjärtsjukdom var lägre i gruppen som fick omega 3 fettsyrorna, med 3902 fall i personer jämfört med kontrollgruppen med 4102 fall i personer(or:0.90). Även incidensen för total död var lägre i omega 3 gruppen med 2205 dödsfall av personer jämfört med kontrollgruppen där 2283 dödsfall i personer observerades(or:0.95). Effekten på död i hjärtinfarkt visade ett resultat på 1108 dödsfall av totalt personer i omega 3 gruppen, och 1198 dödsfall av personer i kontrollgruppen (OR:0.91). Effekten på insjuknande i hjärtsjukdom var följande: I gruppen med omega 3 observerades 889 fall i personer och 1066 fall i personer(or:0.82). (Delgado-Lista et al. 2012) NICE(National Institute for Health and Clinical Excellence) och AHA(American Heart Association) rekommenderar idag ett dagligt intag på 1 gram av DHA/EPA som post myokardinal behandling. (Appel et al. 2002) Säkerhet Läkemedlet har i kliniska studier visat sig ha få biverkningar. De biverkningar som observerats är uppstötningar samt rapningar. Ingen negativ påverkan på plasmaglukosnivåer, nivåer av muskel och leverenzymer eller förändringar i njure och leverfunktion har observerats. Inga fall av hypervitaminos eller sjukdom på grund av miljögifter har setts, antagligen på grund av den omfattande renings och koncentrationsprocessen som utförs. Läkemedlet har i studier visat sig ge förhöjda kolesterolnivåer. Graviditet Det finns inte tillräckligt med studier gjorda på gravida kvinnor. Det är därför inte klarlagt om det kan orsaka negativ påverkan på fostret (Bays, 2006). 8

9 Diskussion Att Omega- 3- fettsyra- etyl- estrar har god effekt på reducering av triglycerider i blodet är väl bevisat. Studier tyder även på att substansen ger en ökning av mängden kolesterol. Höga nivåer av plasma triglycerider är mindre associerat med hjärtkärlsjukdom än vad höga nivåer av kolesterol är. Den kolesterolhöjande effekten har i studier dock inte visat sig vara allt för hög. Epidemiologiska bevis finns dock för att ett högt intag av fleromättat omega-3 minskar risken för ishemisk hjärtsjukdom samt ökar överlevnaden hos personer som drabbats av hjärtinfarkt. Trots detta finns inte ett sådant läkemedel med i FASS. Läkemedelsverket skriver dock att fiskoljor kan ge en skyddande effekt och flera är klassade som naturläkemedel och håller därmed hög kvalitet. En aspekt att ta hänsyn till för studierna om omega 3 fettsyrorna som post myokardinal behandling är att de är gjorda på talet och att det då inte användes samma behandlingsmetoder som idag, vilket kan vara missvisande då incidensen för insjuknande skulle kunna vara lägre med de metoder vi använder idag. Utifrån de studier som gjorts anser jag att fiskoljor med god kvalitet är ett bra och säkert komplement till en varierad kost eller som ett komplement till HMG- COA reduktas hämmare för att sänka triglyceridnivåerna i blodet. 9

10 Referenslista Ackman RG, Matthews D, Olson B, Ratnayake WMN. (1988) Preparation of omega-3 PUFA concentrates from fish oil via urea complexation. Eur J Lipid Sci Tech. (10): Adlercreutz P, Mattiasson B, Mbatia B, Mulaa F. (2010). Enzymatic enrichment of omega-3 polyunsaturated!fatty acids in Nile Perch viscera oil. Eur J Lipid Sci Tech. 112(9): Appel LJ, Harris. W, Lawrence J, Penny M. Kris-Etherton PM. (2002) Fish consumption, fish oil, omega-3 fatty acids, and cardiovascular disease. Circulation; 106: Bang HO, Dyerberg J, Nielsen AB. (1971) Plas- ma lipids and lipoprotein pattern in Greenlandic West Coast Eskimos. Lancet; 1(7710): Bays, (2006). Omega-3-Fatty Acids and Cardiovascular Disease Reduction. The American Journal of Cardiology. 98:4, Bel-Rhlid R, Freudt A, Hansen CE, Peffer J, Reuss M, Schmid RD,et al. Highly efficient enzymatic!synthesis of 2-Monoacylglycerlols and structured lipids and their production on a technical scale. Bernini F, Calabresi L, Canavesi M, Villa B, Sirtori CR, James RW (2004). An omega-3 polyunsaturated fatty acid concentrate increases plasma high-density lipoprotein 2 cholesterol and paraoxonase levels in patients with familial combined hyperlipidemia. Metabolism 53, Berntssen ME, Oterhals A. Effects of refining and removal of persistent organic pollutants by short- path distillation on nutritional quality and oxidative stability of fish oil. J Agric Food Chem. 2010;58(23): Brinson. B, Miller. S (2012) Fish Oil: What is the Role in Cardiovascular Health? Breivik H. (1999) Refining oil composition. US-Patent 5,945,318. De Greyt W, De Meulenaer B, Maes J, Vila Ayala J, Verhé R, Gibon V, et al. (2010) Process optimization for the removal of environmental contaminants from fish oils. OCL.17:2. J. Delgado-Lista, J. Lopez-Miranda P. Perez-Martinez, and F. Perez-Jimenez (2012) Long chain omega-3 fatty acids and cardiovascular disease: a systematic review. British Journal of Nutrition. 107, S201 S213. Dicklin MR, Lubin B.C, Maki,K.C, McKenney J.M och Reeves M.S. (2008). Effects of Adding Prescription Omega-3 Acid Ethyl Esters to Simvastatin (20 mg/day) on Lipids and Lipoprotein Particles in Men and Women With Mixed Dyslipidemia. The American Journal of Cardiology :102; 4,

11 Garry JM, Rerkasem K, Shearman CP, Thies F, Williams J, Yaqoob P et al. (2003). Association of n-3 polyunsaturated fatty acids with stability of atherosclerotic plaques: a randomised controlled trial. Lancet 361, GISSI-Prevenzione Investigators. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI- Prevenzione trial. Lancet. 1999; 354: Hae-Young Lee, Hyun-Jae Kang, Hyo-Soo Kim, Min-Kyung Kim, Sang-Hyun Kim, Yong-Jin Kim.(2010) Prospective randomized comparison between omega-3 fatty acid supplements plus simvastatin versus simvastatin alone in Korean patients with mixed dyslipidemia: lipoprotein profiles and heart rate variability. European Journal of Clinical Nutrition 65, Håkansson. J och Wiklund.O (2011) Läkemedelsboken. Läkemedelsverket Kabir M, Meugnier E, Naour A, Pechtner V, Rome S, Skurnik G, et al. (2007). Treatment for 2 mo with n-3 polyunsaturated fatty acids reduces adiposity and some atherogenic factors but does not improve insulin sensitivity in women with type 2 diabetes: a randomized controlled study. Am J Clin Nutr 86, Lemaitre RN, King IB, Kuller LH, Mozaffarian D, Siscovick DS, Tracy RP, (2003). n-3 Polyunsaturated fatty acids, fatal ischemic heart disease, and nonfatal myocardial infarction in older adults: the Cardiovascular Health Study. Am J Clin Nutr 77, Marchioli R, Schweiger Luigi Tavazzi C, Valagussa F. (2001) Efficacy of n-3 Polyunsaturated Fatty Acids After Myocardial Infarction: Results of GISSI- Prevenzione Trial. Oterhals A, Nortvedt R, Solvang M. (2007) Optimization of activated carbon based decontamination of fish oil by response surface methodology. Eur J Lipid Sci Tech.;109(7):