Behandling av bakteriella infektioner i en värld av ökande resistens SILFs höstutbildning Högberga gård 171023 Daniel Bremell och Thomas Tängdén 2017-10-24 1
KPC-producerande Enterobacteriaceae
Modern sjukvård beroende av antibiotika HÖFTPROTES INTENSIVVÅRD TRANSPLANTATION BUKKIRIRGI CYTOSTATIKA VÅRD AV FÖR TIDIGT FÖDDA PROSTATABIOPSI
Barnhem i Bamako, Mali 100 procent av barnen hade multiresistenta bakterier (ESBL) i odlingar Tandé et al. Emerg Infect Dis. 2009 Mar;15(3):472-4. Mumhibili-sjukhuset Tanzania Dödligheten hos barn med multiresistenta infektioner var över 40 procent Blomberg et al. BMC Infect Dis. 2007 May 22;7:43.
Penicillin Penicillin increased the chance of survival from 10% to 90% % survivors Untreated Adapted from Austrian et al. Ann. Int. Med 1964; 60, 759 Days
Kostnader European Union population 500m 25,000 deaths per year 2.5m extra hospital days Thailand population 70m >38,000 deaths >3.2m hospital days United States population 300m >23,000 deaths >2.0m illnesses Overall societal costs ( 900 million, hosp. days) Approx. 1.5 billion per year Overall societal costs US$ 84.6 202.8 mill. direct >US$1.3 billion indirect Overall societal costs Up to $20 billion direct Up to $35 billion indirect Source: ECDC 2007 Source: Pumart et al 2012 Source: US CDC 2013
Utmaningar globalt Skenande resistens och spridning massiv antibiotikaanvändning (50% utan recept) krav på recept inte ett alternativ i alla länder otillräcklig vårdhygien, brist på rent vatten Utvecklingen av nya antibiotika vetenskapliga svårigheter affärsmodellerna fungerar inte dålig lönsamhet (?) och kontroll
GAMLA
Dålig tillgänglighet Välkänt problem i låginkomstländer Ökande problem även i höginkomstländer 25 av 36 utvalda generiska antibiotika fanns i mindre i hälften tillfrågade höginkomstländer akuta bristsituationer på piperacillin/tazobaktam, trim/sulfa, bensyl-pc, ceftibuten Varför? för få producenter och leverantörer ingen har hela bilden 2017-10-24 13
One health överskattat? Humanmedicin Samhälle Sjukvård Miljö Behandling och profylax Jordbruk Animalproduktion Veterinärmedicin
Way forward Nya affärsmodeller för utveckling, distribution och försäljning av nya och gamla antibiotika Förebygga infektioner: vaccination, handsprit, mat, rent vatten och toaletter Alternativ till antibiotika: fager, peptider, antikroppar, honung, mangojuice 2017-10-24 15
Meropenem/vaborbactam Godkänt av FDA 2017, ansökt till EMA Indikation: cuti Dos: 2g/2g x 3 (3h infusion) Effekt på: ESBL, KPC Ej effekt på: MBL, OXA-48, CR-Pseudomomas, CR- Acinetobacter Fyller ett behov i Sverige? Begränsat just nu Wong Drugs 2017, Falagas Exp Rev Anti Inf Ther 2016
Meropenem/vaborbactam FoHM 2016
Registreringsstudier vs. användningsområde
Imipenem/relebactam Fas-3-studier pågår Inkl studier på CRE Indikationer: cuti, ciai Effekt på: ESBL, KPC, Imipenem-R-Pseudomonas Ej effekt på: MBL, OXA-48(?), CR-Acinetobacter Fyller ett behov i Sverige? Begränsat just nu Wong Drugs 2017, Falagas Exp Rev Anti Inf Ther 2016
Plazomicin Aminoglykosid Mindre toxiskt än äldre aminoglykosider(?) Fas-3-studier pågår Inkl studier på CRE Indikationer: cuti, HAP/VAP, BSI Effekt på: Vissa CRE, MDR-Acinetobacter, MDR- Pseudomonas Stabilt mot AME men ej RMT Ej effekt på: MBL Fyller ett behov i Sverige? Till viss del Wong Drugs 2017, Falagas Exp Rev Anti Inf Ther 2016
Eravacykline Ansökt till EMA Fluorocyklin (liknar tigecyklin) IV (PO?) In vitro mer potent än tigecyklin (1-3 spädningssteg) Indikationer: ciai, (cuti) Effekt på: CRE, MDR-Acinetobacter, MRSA, VRE Ej effekt på: Pseudomonas Fyller ett behov i Sverige? Möjligen som ett bättre tigecyklin Zhanel Drugs 2016
Cefiderocol Fas-3-studier pågår Inkl studier på CRE Siderofor-cefalosporin Indikationer: cuti, HAP Effekt på: ESBL, KPC, MBL, OXA-48, CR-Pseudomomas, CR-Acinetobacter Ej effekt på:? Fyller ett behov i Sverige? JA Dobias Eur J Clin Mic Inf Dis 2017
Nya antibiotika vs. MDR gramnegativer Problemenzym / bakterie Meropenem/ vaborbactam Imipenem/ relebactam KPC MBL (NDM, VIM, IMP) OXA-48 MDR- Pseudomonas MDR- Acinetobacter X - - - - X - - X - Plazomicin X - X X X Eravacycline X X X - X Cefiderocol X X X X X Falagas Exp Rev Anti Inf Ther 2016
Synergitestning In vitro data behövs eftersom det saknas kliniska data på vilka kombinationer som är bäst Kan ligga till grund för kliniska prövningar Realtidstestning kan vara till hjälp i valet av behandling till en enskild patient Metoder Checkerboards Avdödningsförsök (time-kill) Hollow fibre ocelloscope
Avdödningsförsök
ocelloscope
Ok, men hur ska vi behandla? Lokala och globala (?) resistensdata Patientens riskfaktorer lindrig/allvarlig infektion tidigare resistenta stammar, hög ålder, antibiotika, andra sjukdomar, utlandsvård Bättre och snabbare diagnostik för att styra behandlingen i realtid Kommer att använda kombinationer i ökande utsträckning åtminstone under en period Optimerad dosering och korta behandlingstider! 2017-10-24 27
Framtiden Mer dynamisk värdering av känslighet, olika kliniska brytpunkter beroende på lokal och dosering Individualiserad dosering som styrs av koncentrationsbestämningar (TDM) Nya varianter av befintliga antibiotikaklasser + enzymhämmare Fortsatt brist framförallt på orala antibiotika vid behandling av febril UVI