Fagocyter. SVK Inflammation i klinisk medicin 1

Fagocyter SVK Inflammation i klinisk medicin 1

Lärandemål Förstå betydelsen av fagocyter, särskilt neutrofila granulocyter, i det akuta inflammationssvaret Betona sådana mekanismer som är av särskild klinisk betydelse Beröra några viktiga fagocytdefekter SVK Inflammation i klinisk medicin 2

SVK Inflammation i klinisk medicin 3

Försvarssystemen Barriärförsvar hud, HCl, saliv mm Medfödda immunsystemet makrofager, neutrofila och eosinofila granulocyter m.fl. Förvärvade immunsystemet lymfocyter, plasmaceller. Har immunologiskt minne. SVK Inflammation i klinisk medicin 4

Klassificering Akut inflammation Neutrofiler dominerar. Kronisk inflammation Lymfocyter, plasmaceller och makrofager dominerar. Allergisk inflammation Eosinofiler dominerar. Kronisk inflammation behöver inte vara följden av akut inflammation. SVK Inflammation i klinisk medicin 5

Fagocyter Cell Funktioner Lokal Övrigt Neutrofila granulocyter Makrofager Fagocytos, digestion Fagocytos, digestion, cytokinprod. Dendritiska celler Fagocytos, digestion, antigenpresentation Blod, Vävnader Vävnader Vävnader Även vissa extracellulära mekanismer (traps) Även antigenpresentation Även cytokinproduktion SVK Inflammation i klinisk medicin 8

Neutrofila granulocyter Produceras c.a 10 11 per dag. T1/2 i cirkuationen 7.5 timmar. SVK Inflammation i klinisk medicin 9

Neutrofila granulocyter fördelning CGP = circulating granulocyte pool; MGP = marginating SVK Inflammation i klinisk medicin 10

Efter adhesionen migration SVK Inflammation i klinisk medicin 11

PMN Mekanismer Fagocytos Granulaenzymer Fria radikaler Samverkan med andra immunceller. SVK Inflammation i klinisk medicin 12

PMN Granulae Granulae Innehåll Azurofila granulae Myeloperoxidas Reagerar med H2O2. Ett flertal produkter som dödar mikroorganismer. Defensiner Peptider som angriper bakteriemembraner. Sekundära granulae Laktoferrin Järnbindande. Kollagenas Cyt b558 Bryter ned kollagen Aktiv del NADPH ox Gelatinösa granulae Gelatinas Bryter ned kollagen Arginas Bryter ned arginin

Fagocytos Sherris Medical Microbiology, 6e, 2014, McGraw-Hill 2016

Definitioner Fri radikal är en atom eller molekyl som har oparad(e ) elektron(er) i det yttersta elektronskalet Reactive oxygen species (ROS) syreradikaler och ANDRA icke-radikala reaktiva syreföreningar som gärna accepterar e -. Redox reaktioner reduktion (tillskott av elektron) eller oxidation (borttagande av elektron). SVK Inflammation i klinisk medicin 17

Litet kemi syreradikaler och reaktiva syreföreningar var kommer de från? Primary event formation of superoxide anion ( O 2 - ) by reduction of O 2 SVK Inflammation i klinisk medicin 18

Oxygen radicals generate new more potent oxidants by secondary reactions. Secondary formation of other radicals: FE(II) + H 2 O 2 Fe(III) + OH - +. OH The Haber-Weiss reaction And other reactive oxygen species: 2O 2 - + 2H + spontaneous / SOD H 2 O 2 + O 2 SVK Inflammation i klinisk medicin 19

Fysiologisk produktion av O2 - NADPH-oxidase familjen av enzymer 2O 2 + NADPH NADPH-OX 2O 2 - + NADP + + H + SVK Inflammation i klinisk medicin 20

The phagocyte NADPH oxidase 1 2001 SVK Inflammation i klinisk medicin 21

The phagocyte NADPH oxidase 2 2001 SVK Inflammation i klinisk medicin 22

. NO En kvävecentrerad radikal gas Reglering och försvar

NO - en central radikal Det inducerbara NOS är viktigt vid sepsis (inos, NOS II) kräver proteinsyntes och inkluderar Ca2+ fast bundet till calmodulin. Det är således oberoende av Ca2+i när det aktiveras. Substraten är L-arginin och O 2. NO och citrullin bildas ekvimolärt. inos finns I alla celler Endotel makrofager och Leverceller av ssk betydelse Vid sepsis SVK Inflammation i klinisk medicin 24

En central roll har endotelcellen SVK Inflammation i klinisk medicin 25

Cellular diffusion of superoxide, peroxynitrite, and hydroxyl radical within their estimated first half-lives SVK Inflammation i klinisk medicin 26

Granulocytopeni, agranulocytos <1x10 9 /l ökad risk bakterie- och svampinfektioner. <0,5x10 9 /l kraftigt ökad risk för infektioner även normalflora Kan bero på: Minskad produktion Ökad destruktion Omfördelning mellan compartments (pooling) SVK Inflammation i klinisk medicin 28

Granulocytopeni, agranulocytos Minskad produktion: Iatrogen (vanligast): Cytostatika Allergiska (antibiotika, thyreostatika m.fl.) Strålning Blodsjukdomar: Myelofibros, leukemi, MDS, Cyklisk neutropeni, Chédiak-Higashis syndrom, aplastisk anemi B12 eller folsyrabrist Myelophtis: Benmärgsmetastaser Infektioner: HIV, TBC, tularemi, malaria, virushepatitter mm. SVK Inflammation i klinisk medicin 29

Granulocytopeni, agranulocytos Ökad destruktion Autoimmun: Feltys syndrom, SLE, Wegners granulomatos Antineutrofila antikroppar av okänd anledning Läkemedel (haptenmekanism): Fentiaziner, alfa-metyldopa, aminopyrin SVK Inflammation i klinisk medicin 30

Patienten är en 52-årig man. Den 3/3 cystoskopi pga Mikroskopisk hematuri. Det noterades bara rodnade slemhinnor. Natten till den 6/3 har patienten klagat över en känsla liksom att det far isbitar i ådrorna. Han har haft frossbrytningar vid flera tillfällen och på misstanke om övre urinvägsinfektion har vi startat antibiotika (Inf Bactrim 10mlX2) under natten. SVK Inflammation i klinisk medicin 31

Morgonens prover visar följande: Analys och sort 16/2 2014 3/3 2014 6/3 2014 Hb, g/l 156 151 115 Lpk, 8,3 8,7 1,4 TPK 337 412 70 CRP <10 11 212 B-lymfocyter N/A N/A 0,47 B-monocyter N/A N/A 0,02 B-Gran-stavkärn N/A N/A 0,36 B-gran-segm N/A N/A 0,81 B-metamyelo N/A N/A 0,10 B-myelocyter N/A N/A 0,02 B-Blaster N/A N/A 0,01 P-PK N/A N/A 1,2 P-APT N/A N/A 45 P-fibrin D-dimer N/A N/A 15,4 Han mår rätt dåligt. Är blek och säger också att det är tungt att andas. SAO2 90%. Blodtrycket 90/70 (var 150/90 i inskrivningsjournalen), puls regelbunden frekvens 100.

Problem Mår dåligt lågt blodtryck, feber, frossa Tungt andas litet låg SaO2 Abnorma labprover- högt CRP Låga vita, trombocyter, Hb Kritiskt sjuk SVK Inflammation i klinisk medicin 33

Vad har hänt? Bakterier SVK Inflammation i klinisk medicin 34

Blododling I blod växt av E. coli Trim-sulfa Cefuroxim Gentamicin Ceftazidim Cefotaxim Ciprofloxacin Meropenem Piperacillin-tazobactam S S S S S S S S SVK Inflammation i klinisk medicin 35

Tänkbart förlopp Vid cystoskopin kom bakterier (E. coli) in i urinblåsan. De tillväxer snabbt och tar sig uppför uretären till njurbäcken, njure och blodbana. Bakterierna frisätter oligopeptider som verkar starkt kemotaktiska på främst neutrofila granulocyter. När bakterierna angrips och fragmenteras frisätts LPS. LPS startar en inflammatorisk kaskad. SVK Inflammation i klinisk medicin 36

Sepsis SVK Inflammation i klinisk medicin 37

Mediatorer - kaskadeffekt Mediator Cytokiner Kemokiner: Exempel IL1, TNF, IL6, interferoner m.fl. α: ex. IL8 (granulocytmigration) β: ex MCP1 (monocytmigration) Lipidmediatorer Enzym: Produkt Cyclooxygenas: PGs, Tromboxan, 5-Lipoxygenas: LTB4, LTC4, LTD4, LTE4 12-Lipoxygenas: Lipoxiner PLA2: Platelet activating factor(paf) Kininer Vasoaktiva aminer Koagulationsfaktorer Komplement Gasformiga mediatorer T.ex.: Bradykini. Histamin och serotonin Fibrin, thrombin, tissue factor T.ex.: C5a, C3a, C4a m.fl. NO,. O 2 -, ONOO- m.fl. Mediatorer från cellskada HMGB1 (High Mobility Group Box 1) SVK Inflammation i klinisk medicin 38

ARDS Exudat + försämrad mikrocirkulation = hypoxi och hyperkapné. Väsentligt ökat andningsarbete = dyspné. SVK Inflammation i klinisk medicin 41

Defekter i granula, i adhesion och kemotaxis Chédiak-Higashis Syndrom Ovanligt autosomalt recessivt. Excessiv granulafusion. Jättegranulae.. Många andra defekter. Ökad infektionskänslighet. Defekt kemotaxis. Neutropeni. Defekter i primära granulae Defekt kemotaxis. Recidiverande djupa bakteriella infektioner. Leukocyte Adhesion Defect I och II (LAD I & II) Defekt bindning av C3b (I) eller adhesion till endotel (II) Neutrofili men återkommande allvarliga bakterieinfektioner Ingen varbildning vid infektioner. Familiär Medelhavsfeber (FMF) Återkommande attacker av feber. Serositer (peritonit, pleurit, enstaka har pericardit). Gendiagnostik. MEFV gen-mutationer (autosomal recessiv). Muterat pyrin. Detaljer i mekanismen oklara. Kolchicin eliminerar symtomen SVK Inflammation i klinisk medicin 43

En mystisk sjukdom drabbar pojkar 1957 Berendes et al - en ny sjukdom characterized by often fatal suceptibility to infection, formation of granuloma and lymphadenopathy Hans Gyllenhammar Karolinska

Hans Gyllenhammar Karolinska

Hans Gyllenhammar Karolinska Leverabscess och granulom (10 årig pojke)

Pulmonary infection in an 8-year-old patient who presented with a fever and respiratory distress Khanna, G. et al. Radiographics 2005;25:1183-1195 Hans Gyllenhammar Karolinska

Hans Gyllenhammar Karolinska Institute Huddinge 2009 CGD Chronic granulomatous disease 1/250000 Severe bacterial and fungal infections X-linked CGD (gp91 deficiency or missense) 60 percent Autosomal many different mutations * p47phox deficiency 30 percent * about 5 percent each of p22phox or p67phox deficiency

Defekter i bakteriedödande förmåga Kronisk granulomatös sjukdom Defekt NDPH oxidas (könsbundet (X; 70%) eller autosomalt) Återkommande allvarliga infektioner med bakterier/svamp. Gamma-IFN eller allo-bmt. Genterapi. Myeloperoxidas brist MPO saknas Vanligen inga kliniska tecken. SVK Inflammation i klinisk medicin 49