Behandling av vulvovaginit

Bakgrundsdokumentation Behandling av vulvovaginit Vulvo-vaginitt Babill Stray-Pedersen og P-G Larsson Innledning De fleste kvinner vil en eller flere ganger i livet oppleve ubehag fra vulva-regionen. Økt utflod, dårlig lukt, smerter, kløe, svie, sår eller vorter er vanlige symptom og tegn. Vulvaområdet er hudbekledt og kan derfor rammes av vanlige hudlidelser. Dermatoser av ulike slag (intertrigo, urticaria, psoriasis, eksem etc), samt vulvadystrofier (Lichen sclerosus) er vanlig. Kronisk ubehag i vulva (vulvodyni) har en kompleks etiologi som gir diagnostiske utfordringer (1-2). En rekke forskjellige mikrober, bakterier, virus, protozoer, chlamyder, mykoplasma og sopp kan fremkalle spesifikke infeksjonstilstander i vulva-vagina-området, hovedsakelig i den fertile alder. I blant oppstår infeksjonen primært i vulva (herpes, papillomavirus, syfilis) eller skyldes spredning av mikrober med predileksjonssted i vagina (trichomonas, candida) eller i cervix (chlamydia, gonoré). Infeksjoner i nedre genitaltraktus består oftest av lette, overfladiske betennelsestilstander. De forekommer meget hyppig og ofte er flere mikrober involvert (3). Genitaltraktus hos kvinnen danner en anatomisk og fysiologisk sammenhengende enhet, slik at mikrober som koloniserer og affiserer et organ lett kan infisere de andre ved direkte oppad/nedad-stigende spredning. Øvre genitalinfeksjoner har et alvorligere preg og kan i særlig grad påvirke kvinnens reproduksjon. Et annet moment er at infeksjonsspekteret forandres stadig. De mest vanlige infeksjonene i dag var knapt kjent for 20 år siden. Ofte anser doktoren en vulvo-vaginitt for banal, men kvinnen selv kan ha uttalt redsel for kjønnsykdommer, senere reproduksjonsvanskeligheter og utvikling av cancer. Hun frykter dessuten ofte at tilstanden kan ha innflytelse på seksuell helse. Det er derfor viktig å kunne stille en korrekt diagnose med tilhørende behandling. Fysiologi Hudoverflaten i vulva består av et flerlaget keratinisert plateepitel. I tillegg finnes svettekjertler, talgkjertler og hårfollikler både på labia majora og mons pubis. Overflaten i vestibulum og vagina består av et ikke-keratinisert plateepitel som igjen består av tre lag: basallaget, det intermediære laget og overflatelaget, som igjen dekkes av et tynt glyko-protein-sjikt (glykocalyx). Slimhinnen fornyes stadig gjennom celledeling fra basallaget slik at de ytre glykogenrike cellene avstøtes (4-6). Denne proliferasjon, den intracellulære glykogenomsetning og avstøtning er under påvirkning

av østrogen. Vaginalslimhinnen i den fertile alder er derfor svært motstandsdyktig mot infeksjon i motsetning til det tynne, udifferensierte vaginalepitelet hos piker, samt den atrofiske vaginalslimhinnen som finnes hos kvinner med østrogendefisit etter menopausen (6). Den vanligste vulvo-vaginale lidelse hos en prepubertal pike skyldes øvre luftvegspatogener. I cervix, samt i de vestibulære kjertler og delvis i uretra, finnes et mer vulnerabelt cylinderepitel. Det cervicale cylinderepitelet dekkes hos enkelte kvinner (spesielt yngre tenåringer og p-pillebrukere) av portio og danner en cervix-ektopi som gir en økt infeksjonsmulighet for de mikroorganismer som vanligvis har sin affinitet til cervixepitelet (chlamydia, gonokokker) (7). Nedre genitaltraktus fuktes av vaginalsekretet som består av overfladiske, avstøtte vaginalepitelceller, transudat fra vaginalslimhinnen som inneholder de fleste lavmolekulære komponenter i plasma, samt sekret fra cervix-epitelet som inneholder glykoproteiner, og i tillegg lokalt produserende immunoglobuliner (spesielt IgA), transferrin og lysosymer. Transudasjonen er hovedsakelig kontrollert via nervesystemet, men sekresjonen, spesielt fra cervix, er hormonavhengig. I nærvær av lysosymer og komplement er IgA bakteriocid og kan agglutinere bakterier. I tillegg kan IgA inaktivere antigen, nedsette bakterienes adhesjonsevne til slimhinnen, samt nøytralisere virus (6,8-9). Når det gjelder immunforsvaret finnes både T- og B-celler i epitelet. Lymfoide celler som kan migrere gjennom kanalene i plateepitelet finnes i små mengder også hos ikke-infiserte kvinner. I tillegg kan lokale immunologiske forsvarsmekanismer mobiliseres i og under slimhinnene. Vi vet i dag at immunforsvaret påvirkes av hormoner. Den vaginale ph er normalt 3,8-4,2. Hos kvinner i den fertile alder stimulerer østrogen til glykogenlagring i vaginalepitelet. Glykogenet nedbrytes til laktat, aceteddiksyre og andre organiske syrer hovedsakelig under påvirkning av laktobasillene. Dette bevirker at miljøet i vagina forblir surt (syrelås), og at det får et lavt redokspotensiale som favoriserer anaerob flora (5). Østrogenpåvirkningen er tydelig. Den postmenopausale kvinne har et nøytralt vaginalmiljø med høy ph. Økt sekresjon fra cervixkjertlene, mensblod og coitus kan forandre miljøet i alkalisk retning siden disse kroppsveskene er nøytrale. Mikrobiologiske miljø Det mikrobiologiske ekosystem er forskjellig hos de forskjellige kvinner, alt avhengig av hormonell status og kvinnens immunforsvar. Koloniseringen varierer også på de ulike nivå fra vulva og oppover. Mikrobene i vagina er først og fremst de samme som finnes i tarmen og på huden, men mikroorganismer tilføres også ved samleie. En frisk kvinne i fertil alder har vanligvis 30 eller flere forskjellige bakteriestammer i vagina. Det finnes normalt ca. 10 bakteriekolonier per gr. sekret (8), og forholdet mellom de anaerobe og aerobe bakterier varierer som regel fra 2:1 til 5:1. Tarmbakteriene finnes, men trives ikke i den lave ph. Hos kvinner i den fertile alder med normalt østrogennivå dominerer laktobakteriene. Flere forskjellige laktobakteriearter er påvist, hvorav Lactobacillus acidophilus eller Döderleins bakterie er den mest kjente. I dag gjøres genotyping som viser at Lactobacillus acidophilus kanskje ikke er den vanligste, men heller andre typer som Lactobacillus crispatus, L. jensenii, L. ramnosus, L. plantarum (Forsum (personlig meddelse). Andre vanlige aerobe bakterier er hvite stafylokokker, difteroide staver og oportunistiske patogene arter som iblant kan isoleres fra helt friske asymptomatiske kvinner, slik som Eschericia coli, enterokokker, streptokokker gruppe A/B/D, samt Staphylococcus aureus og Klebisiella. Totalt finnes i tillegg en rekke anaerobe bakteriestammer som peptokokker, peptostreptokokker og bakteroider. Til normalfloraen hører også Gardnerella vaginalis, Mykoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum og flere sopparter. Alle disse forskjellige mikrobene gjør at uspesifikk dyrkning av vaginalsekret er meningsløst (10). Floraens sammensetning påvirkes antageligvis av en rekke

generelle faktorer slik som hormonstatus, allmenntilstanden, ernæringsstatus, mikrobetilførsel og vertens immunforsvar uten at mekanismen er klarlagt (8). Klassifisering De nedre genitale infeksjoner kan inndeles i 2 forskjellige grupper: Affeksjon primært av vulva og vagina: a. Infeksjon av plateepitelet (vulvitt, vaginitt), b. Forandringer i den normale vaginale flora (vaginoser) Vanligst er candida vaginitt, men også herpesvirus og papillomavirus infiserer plateepitel. Symptomene er hovedsakelig svie og kløe. Tegn er sår, fissurer eller vorter. Ved bakteriell vaginose ses en innbyrdes forskyvning i normalfloraen med overvekt av enkelte mikrober som kan gi symptomer som økt illeluktende utflod. Lukten skyldes produksjon av flyktige metabolitter (aminer). Det er ingen lokale infeksjonstegn i vaginalepitelet. Mengden av bakterier øker ofte til over 10 (9) per gr. sekret, mens forholdet mellom anaerobe og aerobe kan forskyves opp til 1000:1. Hos enkelte kvinner mangler laktobakteriene eller finnes i en svært lav konsentrasjon. Affeksjon av cylinderepitelet (cervisitt, urethritt, Bartholinitt) Chlamydia trachomatis og Neisseria gonorrhoea er de mest kjente infeksiøse agens med affinitet til cylinderepitel. Asymptomatiske bærere er vanlig. Symptomer kan være økt utflod, urethrittsymptom og postcoitale eller intermenstruelle blødninger eller spotting. Diagnostikk Anamnese og undersøkelse Enhver kvinne med ubehag eller symtom fra nedre genitalia bør gynekologisk undersøkes. En detaljert anamnese kan gi en indikasjon på hvilken type infeksjon kvinnen har. Det er viktig å spørre om de forskjellige symptom og tegn slik som økt, forandret utflod, vond lukt, kløe, svie, sårhet og forekomst av sår, sprekker eller vorter. Dessuten bør man ta en menstruasjonsanamnese og spørre om postcoitale og uregelmessige blødninger. Uretrittsymptomer, buksmerter og dyspareuni kan være tegn på underlivsinfeksjon. Seksualanamnese og partnersymptom er også viktig. I ethvert tilfelle bør man spørre direkte og konkret. Den gynekologiske undersøkelse bør omfatte inspeksjon med godt lys, først av vulva, både labia majora og minora. Deretter vaginalslimhinnen og portio. Aktuelle prøver bør tas både fra vulva og vagina, samt cervix. Beskriv slimhinnenes utseende, eventuelt kloremerker, fissurer, sår, fluor med farge, fastsittende belegg og eventuell lukt. Deretter gjøres eksplorasjon bi-manuelt. Spesielt bør portio og uterus beveges og eventuell smerte beskrives. Eddiksyrepensling var mye brukt tidligere for å visualisere kondylomer. En tupper fuktes med eddiksyre (5%) og legges på huden i et par minutter. Imidlertid, hvitlige forandringer ses ikke bare ved kondylomer, men også ved andre inflammatoriske tilstander og derfor er det fare for overdiagnostisering.

Prøvetaking og analyse (9-11) Vulva Utfloden i vulva/vagina beskrives og bedømmes: en tykk, osteaktig, klumpete utflod indikerer candida, men en tynn, vannaktig, mel-hvit utflod kan også være akutt candida. Skummende utflod, som når man børster tennene, er typisk for trichomonas og bakteriell vaginose, men forekommer bare i noen få prosent. Vanligst er en tynn, homogen utflod som minner om krem. Wifftest: Lukt direkte på vaginalsekretet på spekelet. Vaginalsekretet har normalt en surmelksduft. Ved bakteriell vaginose er den illeluktende aminduften fremtredende. En positiv wifftest gir alltid en positiv snifftest, men ikke omvendt. Snifftest: en dråpe KOH (10-20%) tilsettes vaginalsekretet direkte på spekelet eller på et objektglass. Ettersom KOH er basisk stiger ph i prøven ganske raskt og aminer som finnes i løsningen avgår momentant som gass. Dette skjer øyeblikkelig, derfor må sniffingen gjøres direkte etter at man har tilsatt KOH. Venter man et minutt eller to er det for sent. Det man lukter etter er en spesiell amin som frigjøres ved nedbrytningen av fiskekjøtt som vår nese er ytterst kjennslig for. Både BV og Trichomonas har positiv snifftest (12). Cytologi/biopsi: skrap fra vulvaslimhinnen kan strykes på objektglass og deretter fikseres. Ved tvil om malignitet ved dermatoser kan biopsi tas. Mikrobiologisk prøve: prøver fra vulvaområdet, likeledes fra vagina/cervix bør ha spesifikke spørsmålstillinger. I dag anvendes foruten den vanlige dyrkningsmetoden også DNA-diagnostikk (PCR eller LCR) av Chlamydia, herpes etc. Ved mistanke om Chlamydia kan også urinprøve anvendes. Særlig hos menn er dette bra. Ellers er det foretatt studier hvor kvinnen selv har tatt penselsprøver fra vulva (13). Vagina I. Mikroskopi av "wet-smear" (våtpreparat eller våt-utstryk) (3,11). Direkte mikroskopi av vaginalsekretet bør inngå i enhver gynekologisk undersøkelse ved spørsmål om vulvovaginitt eller som del av et screeningsprogram for å påvise visse infeksjoner (f.eks BV før abortinngrep). Prøvetakning Et våtutstryk kan gjøres på forskjellige måter. Det finnes ingen kontrollerte studier som tilsier at den ene måten er bedre enn den andre, men følgende alternativ er vanligst: 1. Ta prøve direkte fra spekelet ved hjelp av en behansket finger eller ph-pinne. Stryk prøven direkte ut på et objektglass. Putt deretter på en dråpe fysiologisk saltvann (NaCl). Legg over et dekkglass. NB saltvannet må legges på med en gang ellers tørker prøven inn og da blir det et lufttørket "wet smear". 2. Ta prøven med en bomullspinne og plasser den i et prøverør som inneholder saltvann. Da tørker ikke prøven og utstryket kan gjøres senere når undersøkelsen er ferdig. Dette krever at man har ferdig et lite prøverør med koksaltoppløsning. 3. Lufttørket "smear". Stryk ut vaginalsekretet på et objektglass og la det tørke. Rehydrer det senere ved å dryppe en dråpe koksalt på prøven og dekk til med et dekkglass. I prinsippet

vil det senere se ut som et vanlig "wet smear", men alle levende organismer er døde slik som trichomonas og mobiluncus. Lufttørket smear er bra, spesielt for forskning og undervisning. "Wet-smear"-et skal tas før man tar de andre dyrkningsprøvene. Blod fra portio vil ødelegge prøven. Mikroskopiering Ved mikroskopet begynner man med 400 gangers forstørring. Har man ikke tilgang til et fasekontrastmikroskop, kan det hjelpe å vri ned kondensoren og minske lyset. Det gir mer kontrast i preparatet og blir lettere å undersøke. Begynn med å se på de vaginale epitelcellene. Finner du et område som ikke er helt dekket med celler uten at det finnes tomme områder innimellom, så befinner du deg på et bra område. Se etter hvilke bakterier du finner: Laktobasiller er lange, rette staver som er mer enn tre ganger som de er tykke. Kokker eller kokkoide bakterier er små bakterier, adskillig mindre enn stavene. Det finnes flere måter å bedømme selve preparatet på: Enklest er det å telle antall laktobasiller: et normalt preparat inneholder mer enn 30 per synsfelt. Antall små bakterier skal da være mindre enn 5 per synsfelt. For diagnosen av bakteriell vaginose ser man ofte clueceller mens antallet små bakterier er over 200 (vanlig mellom 2000-10 000). Clueceller er vaginale epitelceller der kanten blir utydelig fordi mange bakterier er adherert til celleoverflaten. Å diagnostisere clueceller er mye vanskeligere enn å se etter bakteriemorfologien. II. Mikroskopi av fargepreparat En prøve av vaginalsekret kan strykes ut på et objektglass med den behanskede fingeren, en bomullspinne, trespatel eller en ph-pinne. Det kan lufttørkes eller varme- eller sprit- (95% etanol) fikseres beroende på hvilken fargemetode man vil anvende. Gramfargede preparat varme- og luftfikseres. Det er vanlig at dette preparatet undersøkes av mikrobiolog. Normalt bedømmes preparatet io følge Nugets kriterier i en skala fra 1-10. 0-2 poeng: normalt 2-6 poeng: intermedær flora 6-10 poeng: bakteriell vaginose Denne klassifiseringen er nå under vurdering og det arbeides med å få frem en ny, ordinær skala. PAP-farget vaginalutstryk anvendes for å avgjøre celleforandringer på portio, men kan også anvendes for å bedømme bakteriefloraen i skjeden. Vaginalprøven skal spritfikseres 1 time eller ikseres med spesiell fikseringsvæske som sprayes på glasset innen det er tørt. Det leses av en cytolog.

I Sverige og i Finland tas tre prøver, dvs utstryk både fra vagina, portio og cervix. I det vaginale utstryket kan man ganske godt bedømme den mikrobiologiske floraen. I resten av verden tar man bare utstryk fra portio og cervix, og da er bedømmelse av vaginalfloraen umulig. Metylenblå-farget prøve er vanligs på STD-klinikker der metoden anvendes spesielt på uretrautstryk. Prøven vamefikseres og farges med metylenblått. Undersøkes av klinikeren direkte. III. Mikroskopi av KOH-preparert preparat Ved undersøkelse på candida anbefaler man ofte at det anvendes et KOH-preparert preparat. Ettersom KOH er sterkt basisk (ph over 12) kommer alle vaginale epitelceller til å lysere. Candida er ph-resistent og motstår dette. Ved mikroskopiering finner man lettere canidamycel og blastosporene når alle de andre cellene har forsvunnet. KOH er en fersk løsning. For å gjøre en sniff-test er ikke holdbarheten viktig, men for å lysere cellene trengs en fersk løsning. På de fleste mottagninger har KOH-løsningen stått en tid, hvorfor den ofte er for gammel. Vaginalepitelcellene sveller derfor opp, men lyserer ikke alltid noe som fører til at det ikke blir lettere å se etter candidablastosporer og mycel. Mange anvender derfor vanlig "wet-smear" for å se på candida, og dette går utmerket i.o.m at blastosporene og mycelen ser akkurat like ut i NaCl som i KOH. Normalt der hvor vaginalepitelcellene er lysert kan man lete etter candidamycel på 100 gangers forstørrelse. ph-bestemmelse av vaginalsekret ph 3,8 4,2: Normalt ph >4,5 5,5: BV, trichomonas ph >6: Tilblanding av cervicalsekret, blod, semen Referanser 1. Hatch K. Vulvar and vaginal disorders. Curr Opin Obstet Gynecol 1992;4(6):904-6. 2. Sobel J, Faro S, Force R, Pharm D, Foxman B, Ledger J, et al. Vulvovaginal candidasis: epidemiologic, diagnostic and therapeutic considerations. Am J Obstet Gynecol 1998;178:203-11. 3. Reed B, Eyler A. Vaginal infections: diagnosis and management. Am Fam Physician 1993;47 (8):1805-1818. 4. Westrøm L. Genitale infeksjoner. In: Gottlieb & von Schoultz B, editor. Oppenvårds gynekologi: Almqvist & Wiksell Medicin. Liber utbilding; 1995. 5. Westrøm L, Sjøberg I. Fysiologi, terminologi ock diagnostik In: Genitala infektioner hos kvinnan. ARG-Rapport; 1996. Report No.:30. 6. Ridley C, Neill SM (eds). The vulva: Blackwell Science; 1994. 7. Cates W. Teenagers and sexual risk-taking - the best of times and the worst of times. J Adolescent Health Care 1991;12:84-94.

8. Sjøberg I. The vagina. Medical dissertations. Umeå: Umeå University; 1991. 9. Young A. Examination of the vulva and vagina. In: Heller D, editor. The lower female genital tract: Williams & Wilkins;1998.p.1-12. 10. Smith D. Diagnostic and therapeutic procedures in the treatment of lower female genital tract pathology. In: Heller D, editor. The lower female genital tract. Baltimore: Williams & Wilkins;1998.p.13-26. 11. Platz-Christensen J, Larsson P-G. Undersøkning av vaginalinnhold In: Genitala infectioner hos kvinnan. ARG-Rapport; 1996. Report No.:30. 12. Hellberg D, Nilsson S, Shoubnikova M, Mårdh P-A. The Amine Test is accurate to diagnose bacterial vaginosis and vaginal flora changes: Microbiological Evidence. Infection 1998;26(5):311-12. 13. Stary A, Najim B, Lee H. Vulval swabs as alternative specimens for ligase chain reaction asseys detection of genital chlamydial infection in women. J Clin Microbiol 1997;35((4)):836-8.

Vulvovaginala jästsvampinfektioner Inga Sjöberg Bakgrund Vulvovaginala jästsvampinfektioner (VVJ) ökar i hela västvärlden av inte helt klarlagda skäl (1). Ökad användning av antibiotika har definitivt bidragit (2) och det finns också indirekta bevis för att könssteroiders påverkan på slemhinnor kan bidra (3-4). För detta talar också att det inte tycks förkomma före menarche (5) och är ytterligt sällsynt hos postmenopausala kvinnor som inte står på något östrogen. Inget talar för att det är ett generellt nedsatt immunförsvar som är orsak men däremot ökar bevisen för att det föreligger en nedsättning i det lokala immunförsvaret, särskilt vid recidiverande infektioner (6). Å andra sidan, föreligger en generell immunnedsättning som till exempel vid HIV/AIDS så ökar också risken dramatiskt för VVJ (7). Att det är ett stort kliniskt problem visar inte minst den mycket ökade försäljningen av de receptfria medlen mot jästsvamp (8) som samtidigt varnar för en resistenutveckling bland antimykotika av azoltyp, som ju innefattar alla de vanliga medlen som används (9). Mykologi Jästsvamp har två livsformer: en inaktiv i form av blastosporer och en aktiv, vävnadsinvaderande, då mycel bildas. Candida albicans är definitivt den vanligaste jästsvampformen. I Storbritannien och USA har det blivit vanligare med andra candidaarter som C. glabrata och C. tropicalis (10) men denna tendens har vi ännu inte sett här, vilket är tur eftersom dessa ofta är mer svårbehandlade. Symtom Den typiska symtomatologin är klåda, i mindre grad flytningar. Flytningen är i akuta fall grynig, kesoliknande men med ökande kronicitet minskar de vaginala förändringarna och besvären sitter vid långvariga besvär så gott som enbart i vulva (11). Återkommande jästsvampinfektion drabbar typiskt veckan före menstruation, vilket säkert har hormonella orsaker (3). Diagnos En förstagångsinfektion skall alltid föranleda besök hos läkare för säkerställande av diagnosen (barnmorskor och mottagningssköterskor har överhuvudtaget inte rättighet att vare sig diagnostisera eller behandla gynekologiska sjukdomar!). Eftersom en akut infektion läker ut spontant på cirka en vecka är det väsentligt att patienten kan få komma akut så att diagnosen kan säkras med fynd av svamphyfer i wet smear. Vid mer kroniska besvär är ofta förändringarna i vagina så små att det kan vara svårt att finna hyfer. Om det föreligger en klar inflammation i vulva kan man då i stället odla från vaginalsekretet eller ta px (väsentligt att därvid fråga efter jästsvamp, preparatet måste färgas på ett särskilt sätt).

Jästsvamphyfer måste alltså återfinnas på något sätt för att diagnosen skall vara säker! Differentialdiagnos 1. En trichomonasinfektion kan se exakt likadan ut och ge liknande symtom. Istället för svamphyfer återfinner man här de rörliga trichomonaderna. Ovanligt idag. 2. Streptokockvulvovaginit är en rosfeber som satt sig i vulva-vagina med uttalat rodnade slemhinnor med typisk skarp kant mot omgivningen. Patienten är samtidigt mer eller mindre allmänpåverkad. Ovanligt. 3. Erosiv lichen ruber ger en fläckvis rodnad av slemhinnan. Patienten har flytningar och dyspareuni men aldrig klåda. Behandling En förstagångsinfektion med VVJ behandlas lokalt med depotvagitorium (clotrimazol, econazol, miconazol). Patienten informeras om att hon skall vara besvärsfri inom fyra dygn. Vid recidiv upprepas behandlingen. Om besvären trots detta återkommer sättes långtidsbehandling in med en endagsdos fluconazol eller itraconazol varannan vecka i tre månader. Behandlingseffekten kontrolleras efter första dosen. Risk finns att denna behandling måste fortsätta länge. Resistensutvecklingen har hittills varit långsam (7,9) men om patienten inte är besvärsfri på dag tre skall en odling tas (kan tas av sköterska). I allmänhet är då odlingen negativ och patienten har då utvecklat en allergisk reaktion mot jästsvampen (12). En antihistamin (till exempel cetirizin) lagd till den övriga medicineringen brukar då leda till besvärsfrihet. Vid resistens eller överkänslighet mot azolerna kan man i stället behandla med borsyrelösningssköljningar- 20 ml 3% borsyrelösning spolas varje kväll i vagina cirka två veckor före beräknad menstruation. Odlingskontroll efteråt (1). Vid immunbrist har angetts att det är en ökad risk för resistensutveckling men en nylig studie (7) har visat att risken för detta inte är så stor som angetts. Dock finns då en ökad risk att kolonisera med till exempel C. glabrata, som är mindre känslig mot de vanliga svampmedlen. Förutsatt att partnern är frisk behöver någon behandling aldrig ges till denne (13). Inga studier har kunnat visa att någon förändring av kosten skulle kunna påverka återfallsfrekvensen (1). Vid dåligt inställd diabetes och candidainfektion är det diabetessjukdomen som ska åtgärdas i första hand. Tea tree oil är ej godkänt för vaginal behandling i Sverige och för övrigt föreligger stor sensibiliseringsrisk (14). Utförda studier med laktobaciller respektive surgörande gel har ej visat någon effekt. Ej heller har säkerheten tillfredsställande dokumenterats vid användning av laktobaciller (15). Förändring av kosten i något avseende har ingen klarlagd effekt.

Referenser 1. Sobel JD, Faro S, Force RW, PharmD, Foxman B, Ledger J et al. Vulvovaginal candidiasis: epidemiologic, diagnostic, and therapeutic considerations. Am J Obstet Gynecol 1998;178:203-11. 2. Spinillo AS, Capuzzo E, Acciano S, De Santolo A, Zara F. Effect of antibiotic use on the prevalence of symtomatic vulvovaginal candidiasis.am J Obstet Gynecol 1999;180:14-7. 3. Kalo-Klein A, Witkin SS. Candida albicans: Cellular immune system interactions during different stages of the menstrual cycle, Am J Obstet Gynecol 1989;161:1132-6. 4. Spinillo A, Capuzzo E, Nicola S, Baltaro F, Ferrari A. The impact of oral contraception on vulvovaginal candidiasis. Contraception 1995;51:293-7. 5. Jones R. Childhood vulvovaginitis and vaginal discharge in general practice. Family Practice 1996;13:369-72. 6. Fidel PL, Ginsburg KA, Cutright JL, Wolf NA, Leaman D. Vaginal-associated Immunity in women with recurrent vulvovaginal candidiasis: evidence for vaginal Th-1-Type responses following intravaginal challenge with candida antigen. J Inf Dis 1997;176:728-39. 7. Vazquez JA, Sobel JD, Peng G, Steele-Moore, Schumann P et al. Evolution of vaginal candida species recovered from human immunodeficiency virus- infected women receiving fluconazole prophylaxis: the emergency og candida glabrata? Clin Inf Dis 1999;28:1025-31. 8. Österlund A, Magnusson O. Ökande förbrukning av antimycotika. Läkartidningen 1997;42:3715-7. 9. Österlund A, Strand A. Resistens hos candida redan ett bekymmer. Läkartidningen 1998;95:4476-7. 10. Nyirjesy P, Seeney S, Grody MHT, Jordan CA, Buckley HR. Chronic fungal vaginitis: the value of cultures. Am J Obstet Gynecol 1995;173:820-3. 11. Sjöberg I. "Det är nog svamp". Läkartidningen 1996;43:3793-5. 12. Witkin SS. Immunologic factors influencing susceptibility to recurrent candidal vaginitis. Clin Obstet Gynecol 1991;34:662-8. 13. Fong IW. The value of treating the sexual partners of women with recurrent vaginal candidiasis with ketoconazole. Genitourin Med 1992;68:174-6. 14. Wölner-Hanssen P, Sjöberg I. Varning för modekur mot vulvovaginit. Läkartidningen 1998;95:3309-10. 15. Hughes VL, Hillier SL. Microbiological characteristics of Lactobacillus products used for colonization of the vagina. Obstet Gynecol 1990;75:244-8. Bakteriell vaginos P-G Larsson

Bakteriell vaginos Bakteriell vaginos är en sjukdom som kännetecknas av att den normalt ganska sparsamma laktobacillfloran är ersatt av en mycket rikligare anaerobflora. Det som kännetecknar en anaerobflora är dålig lukt, vilket är ett av kardinaltecknen vid bakteriell vaginos. Orsaken till bakteriell vaginos är okänd och den definieras utifrån ett antal kliniska kriterier och inte efter någon etiologisk agens. Sjukdomen kommer därför att representera ett syndrom eller ett tillstånd där man uppfyller vissa kriterier. Vissa kvinnor som uppfyller delar av dessa kriterier kan uppvisa en del av de symtom som annars sammankopplas med bakteriell vaginos utan att för den delen ha bakteriell vaginos. Jag återkommer till detta senare. Diagnos Det vanligaste sättet att diagnostisera bakteriell vaginos är med hjälp av Amsels kriterier (1) som fastställdes 1983. Man ska då uppfylla tre av nedanstående fyra kriterier: 1. typisk tunn, homogen flytning; 2. ph >4,5; 3. positiv snifftest; 4. clueceller vid mikroskopering av wet smear. Det finns andra sätt att ställa diagnosen bakteriell vaginos och ett vanligt sätt, framförallt i England och USA, är med hjälp av Gram-färgade vaginalutstryk som undersöks på ett mikrobiologiskt laboratorium. Det Gram-färgade vaginalutstryket bedöms enligt Nugents kriterier (2) som presenterades 1991. Dessa kriterier bygger på en ordinalskala från 0 till 10 där man ger poäng beroende på antalet långa stavar (laktobacilliknade bakterier) och antalet små bakterier (gardnerellaliknade bakterier). Mer än sex poäng är likvärdigt med bakteriell vaginos och under tre är friskt. De som har 3-6 kallas för intermediär flora. Nugents ordinalskalan har nyligen ifrågasatts och det pågår en stor internationell workshop för att ta fram en ny skala som skall presenteras till hösten 2000. Intermediär flora Kvinnor som betecknas som ej friska men som ej heller uppfyller kriterierna för bakteriell vaginos kallas för intermediär flora (3). Denna grupp har erhållit ökat intresse på grund av att i vissa fall tycks komplikationsrisken vara lika stor för intermediärgruppen som för kvinnor som uppfyller kriterierna för bakteriell vaginos (4). Om intermediärgruppen slås ihop med bakteriell vaginos skapas en ny grupp som kallas för "abnormal vaginal flora". Fördelen med denna uppdelnings är att det vid mikroskopering av vaginalutstryk är svårt att skilja mellan intermediär flora och bakteriell vaginos, men relativt lätt att skilja mellan frisk och antingen intermediär flora eller bakteriell vaginos. Slås nu intermediär floran och bakteriell vaginos ihop till en grupp undviker man detta diagnostiska problem. Differentialdiagnos Illaluktande flytningar är inte synonymt med bakteriell vaginos. Det finns andra tillstånd som kan likna detta. Vanligast är Trichomonasinfektion, men även en senil kolpit kan ge mycket illaluktande flytning. Två andra differentialdiagnoser som inte får glömmas är cervikalcancer och främmande kropp. De sistnämnda är mycket ovanliga men innebär att man aldrig kan rekommendera behandling mot bakteriell vaginos utan att först ha gjort en klinisk undersökning.

Risker med bakteriell vaginos Inom obstetriken har det kommit ett flertal rapporter som sammankopplar bakteriell vaginos med preterm födsel. Den relativa risken att föda preterm om kvinnan samtidigt har bakteriell vaginos är dubblerad. Detta fastställer ett epidemiologiskt samband men inte ett kauslat samband och det finns inga data som visar att behandling av bakteriell vaginos under graviditet reducerar denna risk. Tyvärr är studierna mycket motstridiga, några visar till och med på en ökad risk för förtidig födsel efter behandling. I en nyligen publicerad studie från USA med behandling med oralt metronidazol i 20 graviditetsveckan påvisades ingen minskning av antalet förtidiga födslar (5). Det pågår en svensk studie i östra regionen som förväntas kunna ge svar på frågan om behandling av bakteriell vaginos under graviditet sänker risken för förtidig förlossning. I övrigt finns data som talar för samband mellan bakteriell vaginos och en infektion efter legal abort. Det finns behandlingsstudier som stödjer detta, varför man i dag kan ge rekommendation att kvinnor som ska genomgå legal abort bör behandlas med antibiotika om det samtidigt föreligger bakteriell vaginos (4,6-7). Vidare finns epidemiologiska kopplingar till blödningsstörningar (8) salpingit (9) cervix dysplasi (10) men det finns inga behandlingsstudier att luta sig mot. Behandling av bakteriell vaginos Den traditionella behandlingen av bakteriell vaginos är antingen med tabletter metronidazol 400-500 mg två ggr dagligen i sju dagar (Elyzol, Flagyl) eller 2% clindamycin vaginalkräm 5 gram till kvällen i sju dagar (Dalacin). Utläkningen är efter en vecka ca 90%, men fyra veckors utläkning är betydligt sämre. Efter en genomgång av alla publicerade behandlingsstudier mot bakteriell vaginos, som till dags datum innefattar 7375 patienter, kan man göra följande summariska sammanställning. Vid öppna behandlingsstudier med oral metronidazol är den kumulativa utläkningen cirka 81%. Den kumulativa utläkningen vid blinda studier är dock inte bättre än 65%. Gör man en jämförelse mellan de blinda och öppna studierna är det en signifikant skillnad. Clindamycinkrämbehandling ger lite varierande resultat beroende på vilka kriterier man använder för utläkning. För "improved" kan kvinnan uppfylla ett av kriterierna medan för "cured" inget. Trots detta är det svårt att jämföra resultaten av dessa behandlings studier eftersom man använder endast tre av de kriterierna som introducerades av Amsel (1). Utläkningen av clindamycin är i paritet med metronidazol med en 90% utläkning efter en vecka men en fyraveckors utläkning på 74% om "impoved" men endast 55% om "cured". Det går inte att med utgångspunkt från dessa studier säga vilken behandling, metronidazol eller clindamycin som skulle vara bäst. Behandling av sexualpartners med metronidazol har inte kunnat påvisa någon förbättrad utläkning. Det finns dock en studie där partnern behandlades med oral clindamycin och där kunde man se en icke signifikant tioprocentig förbättring i utläkningen (11). Behandling med laktobaciller har också visat på hög initial utläkning efter en vecka men fyraveckors utläkning är inte bättre än 18% (12). Sammanfattningsvis är den rekommenderade behandlingen mot bakteriell vaginos; tablett metronidazol 400-500 mg två ggr dagligen i sju dagar, alternativt clindamycin-kräm vaginalt i sju dagar. Den förväntade utläkningen efter en månad är dock inte bättre än någonstans runt 60-70%. Det finns ännu inga behandlingsstudier på kvinnor med intermediärflora.

Framtiden Det finns ett flertal studier från läkemedelsbolagen där man har försökt förkorta behandlingstiden på olika vis (13-14). De studier visar på en likvärdig utläkning som de traditionella, men jag har svårt att se att den förkortade utläkningen skulle kunna förbättra denna enligt min åsikt mycket dåliga utläkningen. Hur man skall göra vid återfall finns det inte någon vetenskaplig dokumentation för. Den vanligast förekommande behandlingen är att ge itererad behandling, ungefär såsom vid svåra candidainfektioner, det vill säga att ge upprepad behandling efter varje menstruation i minst tre månader. Referenser 1. Amsel R, Totten PA, Spiegel CA, Chen K, Eschenbach DA et al. Nonspecific vaginitis. Diagnostic criteria and microbial and epidemiologic associations. Am J Med 1983;74:14-22. 2. Nugent RP, Krohn MA, Hillier SH. Reliability of diagnosing bacterial vaginosis is improved by a standardized method of Gram stain interpretation. J Clin Microbiol 1991;29:297-301. 3. Ison CA. Bacterial Vaginosis. Microbiology and epidemiology, Introduction. Int J STD & AIDS 1997;8(suppl 1):2-3. 4. Larsson P-G, Platz-Christensen J-J, Dalaker K, Eriksson K, Fåhraeus L et al. Treatment with 2% clindamycin vaginal cream prior to first trimester surgical abortion to reduce risk of postoperative pelvic infection: A prospective, double-blinded, placebo-controlled, multicenter study. Acta Obstet Gynecol et Scand 2000; In press. 5. Carey JC, Klebanoff MA, Hauth JC, Hillier SL, Thom EA et al. Metronidazole to prevent preterm delviery in pregnat women with asymptomatic bacterial vaginosis. N Engl J Med 2000;342:534-40. 6. Larsson PG, Platz-Christensen JJ, Thejls H, Forsum U, Påhlson C. Incidence of PID following first trimester legal abortion in women with bacterial vaginosis after treatment with metronidazole; a double-blind randomized study. Am J Obstet Gynecol 1992;166:100-3. 7. Sawaya GF, Grady D, Kerlikowske D, Grimes DA. Antibiotics at the time of induced abortion: the case for universal prophylaxis based on a metaanalysis. Obstet Gynecol 1996;87:884-90. 8. Larsson PG, Bergman B, Forsum U, Påhlson C. Treatment of Bacterial Vaginosis in women with vaginal bleeding complications or discharge and harboring Mobiluncus. Gynecol Obstet Invest 1990;29:296-300. 9. Soper DE, Brockwell NJ, Dalton HP, Johnson D. Observations concerning the microbial etiology of acute salpingitis. Am J Obstet Gynecol 1994;170(4):1008-14. 10. Platz-Christensen JJ, Sundstrom E, Larsson PG. Bacterial vaginosis and cervical intraepithelial neoplasia. Acta Obstet Gynecol Scand 1994;73(7):586-8. 11. Colli E, Landoni M, Parazzini F. Treatment of male partners and recurrence of bacterial vaginosis: a randomised trial. Genitourinary Medicine 1997;73(4):267-70. 12. Hallen A, Jarstrand C, Pahlson C. Treatment of bacterial vaginosis with lactobacilli. Sex Transm Dis 1992;19(3):146-8. 13. Dhar J, Arya OP, Timmins DJ, Moss S, Mukembo S et al. Treatment of bacterial vaginosis with a three day course of 2% clindamycin vaginal cream: a pilot study. Genitourin Med 1994;70(2):121-3.

14. Livengood Cr, Soper D, Sheehan K, Fenner D, Martens M et al. Comparison of once-daily and twice-daily dosing of 0.75% metronidazole gel in the treatment of bacterial vaginosis. Sexually Transmitted Diseases 1999;26(3):137-42

Mykoplasma Babill Stray-Pedersen Mykoplasma er en egen gruppe mikroorganismer, hvorav 3 arter ofte finnes i nedre genitaltraktus. Dette er Mycoplasma hominis og Ureaplasma urealyticum, samt en ny art som nylig er beskrevet Mycoplasma genitalium (1). Den patogenetiske rolle av disse tre artene i gynekologi og perinatalmedisin er omdiskutert (2-4). Forskning på Mycoplasma genitalium pågår. Mykoplasma grupperes mellom bakterier og virus. De skiller seg fra bakterier i.o.m at de mangler cellevegg, men er omgitt av en non rigid 3-laget cellemembran. De skiller seg fra virus i.o.m at de inneholder både RNA og DNA og kan vokse i cellefritt medium. Mangelen på cellevegg betyr at mikroorganismene ikke er følsomme for penicillin og cefallosporiner, men responderer på antibiotika som hemmer proteinsyntesen, f.eks tetracyclin. Ureaplasma er ømfindtlig for erytromycin, men ikke clindamycin, mens Mycoplasma hominis er ømfindtlig for clindamycin, men ikke erytromycin. Mycoplasma genitalium ligner Mycoplasma hominis i sensitivitetsmønster. Ureaplasma urealyticum finnes i en rekke forskjellige sero strains med forskjellige antigene egenskaper (3-4). Epidemiologi De genitale mykoplasmamikrobene finnes hos alle raser uavhengig av sosial klasse. De isoleres hyppigere fra kvinner enn fra menn. Allerede under fødselen blir barna kolonisert fra mors fødselskanal. Ca 1/3 til 1/2 av alle nyfødte pikebarn har Ureaplasma urealyticum i vagina og litt færre har Mycoplasma hominis (2). Den genitale koloniseringen forsvinner raskt i det første leveår, men kommer tilbake etter puberteten og øker betydelig etter den seksuelle debut. I dag antar man at mellom 40-80% av seksuelt aktive kvinner er vaginalt kolonisert med Ureaplasma urealyticum, mens M. hominis finnes hos 15-30%. Frekvensen synes å øke med antall seksualpartnere. I Sverige ble Mycoplasma hominis isolert fra 12,3% av kvinner som oppsøkte helsestasjonen for familieplanlegging eller ungdomsklinikker (5). Lignende frekvens er funnet også i Norge (6). Ureaplasma urealyticum har derimot vært isolert fra cervix hos mer enn 50% av kvinner i fertil alder (7). Diagnose De forskjellige mykoplasma-arter kan isoleres ved dyrkning (2-3). Både Mykoplasma hominis og ureaplasma krever spesial-medium. I dag anvendes PCR-metodikken, og denne har vist seg å være like sensitiv som tidligere dyrkningsmetoder (8). Klinisk betydning i gynekologi

Mycoplasma hominis utgjør en del av normalfloraen hos kvinner i den fertile alder. Ved bakteriell vaginose finnes en 100 1000 gangers økning av M. hominis-kolonier. Hellberg og medarbeidere fant M. hominis tilstede hos 38,5% av kvinner med bakteriell vaginose i motsetning til kun hos 8,2% av kvinner uten bakteriell vaginose (5,9). Kvinner med Mycoplasma hominis i vagina viste seg å ha signifikant mer illeluktende fluor med positiv amintest, vaginal ph over 4,7, samt clueceller i forhold til kvinner som ikke var kolonisert med mykoplasma (9). Forandringene besto selv etter at diagnosen bakteriell vaginose ble ekskludert. Det viste seg videre at mykoplasma ikke fremkalte lokale infeksjonstegn. Leucocytt/epitelcelle-forholdet i vaginalutstryk var det samme hos de som var mykoplasma positive og negative. Imidlertid, de kvinnene som hadde mykoplasma hadde i tillegg signifikant hyppigere ureaplasma også i forhold til de som var mykoplasma negative (75%-59% respektiv) (9). Imidlertid, den nylig oppdagede Mycoplasma genitalium (Mg) synes å være signifikant hyppigere hos kvinner som kontakter helsevesenet for mistanke om seksuelt overførte sykdommer (10). Fra Japan er det vist at Mg finnes hos Chlamydia negative kvinner med cervicitt (8,8%) og adnexitt (4,1%), (11). Til kontrollgruppe brukte japanerne asymptomatisk gravide kvinner. Her fant de ikke Mg hos en eneste en. Taylor Robinson (4,12) påpeker videre at Mg kanskje kan ha betydning for utvikling av kroniske smertetilstander i bekkenregionen i forbindelse med PID. Hos menn er MG vært satt i forbindelse med ureteritt, og tilstedeværelsen av polynukleære lymfocytter i uretrautstryk (Janie, 1995). Ellers er det flere studier som har vist at Mycoplasma hominis, men ikke ureaplasma antagligvis spiller en rolle ved PID. Mård og Westrøm isolerte mikroorganismene fra tubene hos kvinner med salpingitt allerede på 70-tallet, og de rapporterte at antistoff til M. hominis steg og falt i løpet av en PID-behandling. Stray-Pedersen fant også at Mycoplasma hominis kunne føre til post-abort salpingitt (6). Om Mycoplasma hominis er den primære årsaken til salpingitten, eller om den kun er sekundær til andre mikrober er ikke avklart (13). Som konklusjon kan det slås fast at mykoplasma ikke fremkaller vaginitt, men mer ses som en vaginose tilstand uten inflammatoriske tegn. Illeluktende fluor er karakteristisk. Klinisk betydning i perinatalogi Mykoplasma hominis har blitt assosiert med habituell abort, lav fødselsvekt og CNS-infeksjoner hos nyfødte. I Amerika ble det foretatt en stor multicenterstudie på slutten av 1980-tallet. Man undersøkte da spesielt Ureaplasma urealyticum og fant da ingen assosiasjon mellom urealyticum-bærerskap og lav fødselsvekt, for tidlig fødsel eller for tidlig vannavgang hvor man kontrollerte for andre sosidemografiske forhold. Ureaplasma urealyticum ble funnet hyppig assosiert med unge mødre med et alkoholforbruk, sigarettrøking og lav inntekt, samt samtidig Mycoplasma hominis kolonisering. Det var som om Ureaplasma var en markør for andre faktorer assosiert med lav fødselsvekt. I dag diskuterer man om det videre kan være en markør for andre infeksjoner. Dette fordi Ureaplasma urealyticum er funnet den mest vanlige mikrobe i placenta hos kvinner som føder for tidlig, og også fra fostervannet hos de som har for tidlig kontraksjoner. Det er mulig at både mycoplasma og ureaplasma er en del av Bakteriell Vaginose-spekteret som fremkaller rier via phosphollipase A2. Mer forskning er derfor nødvendig før man anbefaler screening av gravide kvinner eller behandling når man finner at en gravid er kolonisert.

Referanser 1. Tully JG, Cole RM, Taylor-Robinson D, Rose DL. A newly discovered mycoplasma in the human urogenital tract. Lancet 1981;1:1288-91. 2. Carey JC. Genital Mycoplasmas. In: Pastorek JG; Obstetric and Gynecologic Infectious Disease. Raven Press;1994. 3. Sweet RL, Gibbs RS. Genital Mycoplasmas. In: Infectious Diseases of the Female Genital Tract. 3rd ed: Williams & Wilkins;1995. 4. Taylor-Robinson D, Furr PM. Genital mycoplasma infections. Wien Klin Wochenschr 1997;109:578-83. 5. Hellberg D, Nilsson S, Shoubnikova M, Mårdh P-A. The Amine Test is accurate to diagnose bacterial vaginosis and vaginal flora changes: Microbiological Evidence. Infection 1998;26(5):311-12. 6. Stray-Pedersen B, Biornstad J, Dahl M, Bergan T, Aanestad G, Kristiansen L et al. Induced abortion: microbiological screening and medical complications. Infection 1991;19(5):305-8. 7. Stray-Pedersen B, Eng J, Reikvam TM. Uterine T-mycoplasma colonization in reproductive failure. Am J Obstet Gynecol 1978;130:307. 8. Luki N, Lebel P, Boucher M, Doray B, Turgeon J, Brousseau R. Comparison of polymerase chain reaction assay with culture for detection of genital mycoplasma in perinatal infections. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1998;17(4):255-63. 9. Mårdh P-A, Salaheldin E, Kallings I, Hellberg D. Vaginal flora changes associated with Mycoplasma hominis. Am J Obstet Gynecol 1997;176(1):173-78. 10. Wang RY, Grandinetti T, Shih JW, Weiss SH, Haley CL, Hayes MM, et al. Mycoplasma genitalium infection and host antibody immune response in patients infected by HIV, patients attending STD clinics and in healthy blood donors. FEMS Immunol Med Microbiol 1997;19(3):237-245. 11. Uno M, Deguchi T, Komeda H, Hayasaki M, Lida M, Nagatani M, et al. Mycoplasma genitalium in the cervices of Japanese women. Sex Transm Dis 1997;24(5):284-6. 12. Møller BR, Taylor-Robinson D, Furr PM. Serological evidence implicating Mycoplasma genitalium in pelvic inflammatory disease. Lancet 1984;1:1102-3. 13. Tchoudomirova KN, Hellberg D, Mårdh P-A. Review of studies published in 1984-1993 searching for multiple concomitant sexually transmitted diseases; a quality control. It J Gynaecol Obstet 1997;4:142-8. 14. Romero R, Mazor M, Oyarzun E, Sirtori M, Wu YK, Hobbins JC. Is genital colonization with Mycoplasma hominis or Ureaplasma urealyticum associated with prematurity/low birth weight? Obstet Gynecol 1989;73:532-6. 15. Paul VK, Gupta U, Singh M, Nag VL, Takkar D, Bhan MK. Association of genital mycoplasma colonization with low birth weight. Int J Gynaecol Obstet 1998;63(2):109-14.

Trichomonas vaginalis Pål Wölner-Hanssen Epidemiologi På världsbasis anses trichomoniasis vara den vanligaste, icke-virusbaserade sexuellt överförbara infektionen. 1972 uppskattade Brown att flera än 180 miljoner människor var infekterade med Trichomonas vaginalis (1). Prevalensen har sannolikt reducerats sedan dess. Åtminstone i USA såg man en kraftig nedgång i antalet läkarbesök för trichomonas vaginit mellan 1974 och 1987 (2). Incidensen av trichomoniasis i Skandinavien är okänd, men sannolikt är den låg. Till exempel hävdas det att trichomonas vaginit är en mycket ovanlig diagnos vid VD-kliniken i Uppsala (A.Hallén, personlig meddelelse) _ det samma gäller vid Kvinnokliniken i Lund. Även från Kvinnokliniken, Rikshospitalet i Oslo, meddelas det att trichomonas vaginit är sällsynt (B. Stray- Pedersen, personlig meddelelse). I grannländerna i öst verkar det som att trichomonas vaginit är vanligare än här. Till exempel rapporterades det 1997 att en av 250 individer i Estland var infekterade i 1994 (3). Patogenes T. vaginalis infekterar slemhinnorna i nedre genitaltratten, det vill säga i vagina, uretra och Skenes körtlar. Symptom vid trichomoniasis är sannolikt relaterade till olika virulensfaktorer och värdfaktorer. Antigenetisk heterogeneitet, phenotypisk variation, cytotoxicitet, proteinaser, samt utsöndring av immunogener i odlingsmediet är möjliga virulensfaktorer (4). Kontaktberoende cytotoxicitet avhänger av specifika ytproteiner (adhesiner) som medierar interaktioner mellan T. vaginalis och epiteliala celler (5). Cytotoxicitet förorsakas sannolikt också av lösliga ämnen som mjölksyra och ättiksyra (6) samt den så kallade "cell-detaching factor" (7). Cell-detaching factor är ett 200-KDa glykoprotein som förorsakar avlossning av odlade celler i monoskikt. Produktion av "cell detaching factor" korrelerar med kliniska fynd vid trichomoniasis (7). Koncentrationen av trichomonader i vagina är också relaterad till kliniska fynd (Wölner-Hanssen, opublicerade data från studien i ref. 11). Som en följd av detta är "wet smears" oftare positiva bland kvinnor med symptomatisk än bland de med asymptomatisk trichomoniasis (8). Klinik Onormal, gulaktig, skummande flytning samt vulvo-vaginal irritation anges som typiska fynd vid vaginal trichomoniasis. Bland 131 infekterade kvinnor var det dock endast 12% som hade skummande vaginal flytning (9). McLellan och medarbetare undersökte 226 konsekutiva kvinnor vid en VD-klinik. Infektion med trichomonas var relaterad till tecken, men inte symptom på onormal flytning (10). I en senare studie inkluderade vi 779 kvinnor som besökte VD-kliniken i Seattle (11). Kvinnorna i studien blev utvalda bland alla kvinnor som besökte kliniken på ett randomiserad sätt. Av de 779 kvinnorna hade 118 odlingsverifierad trichomonas i vagina. Symptom som gul flytning och klåda samt tecken på purulent flytning, skummande flytning, rodnad i vagina, samt "colpitis macularis" ("jordgubbcervix"= röda prickar på cervix) var

oberoende och signifikant relaterade till trichomoniasis. Kolposkopiska tecken på colpitis macularis var starkast relaterad till trichomonas (odds ratio: 241.4, positivt prediktivt värde: 90%). Skummande flytning var också signifikant relaterad med trichomoniasis, men endast 8% av de infekterade kvinnorna hade detta tecknet. Terapi Metronidazol introducerades i behandlingen av trichomoniasis för mer än 30 år sedan. Läkemedlet revolutionerade behandlingen. Till trots för allmänt bruk under alla dessa år är metronidazol och andra 5-nitroimidazoler (till exempel tinidazol) fortsatt högaktiva mot de flesta T. vaginalisstammar. Standardbehandling av trichomoniasis är två gram metronidazol eller tinidazol i engångsdos per os. Enligt Spence et al, medför behandling med 1,5-2 gram metronidazol i engångsdos elimination av trichomonas i 85% av fallen (12). Metronidazol kräm eller gel är alternativ till peroral behandling. Lokal behandling medför dock högre risk för återfall, sannolikt på grund av infektion i uretra och periuretrala körtlar. Till exempel eliminerades trichomonas bland alla 15 som behandlades med oral metronidazol men endast bland sju av 16 som behandlades vaginalt med 0,75% metronidazol gel (13). I en annan undersökning jämfördes plasma koncentrationen av metronidazol efter att patienterna hade fått 500 mg per os eller per vaginam (14). Högsta plasma koncentrationen var mycket lägre efter vaginal jämfört med oral applikation (15,6 µg/ml mot 1,9 µg/ml). Resistens 5-nitroimidazoler genomgår metabolisk aktivering i trichomonadernas hydrogenosomer. Detta sker via en "pathway" i vilken pyruvat decarboxyleras oxidativt och ATP syntetiseras. Utebliven aktivering innebär resistens. Längre tids odling av trichomonas i subletala koncentrationer av metronidazol medför resistens. Resistens utvecklas i flera steg med olik tolerans till metronidazol (15). Aerob resistens ser ut att vara det första steget. Det avslutande steget är karakteriserad av stabil anaerob resistens, det vill säga "minimal lethal concentration" i anaerobt miljö är cirka 1000 ug/ml metronidazol (15). På grund av puryvat-ferredoxin oxidoreduktas-förlust sker då ingen aktivering av metronidazol. Flera små rapporter finns tillgängliga med beskrivning av alternativ behandling vid metronidazolresistens. Enligt en undersökning var tinidazol effektiv mot fyra av tolv metronidazol-resistenta stammar (16). Enligt samma författare var furazolidone, en nitrofuran som används mot giardia, också effektiv med en låg minimum letal koncentration för alla tolv stammarna. Intravaginal clotrimazol verkar vara ett dåligt alternativ, eftersom endast 11% av kvinnor infekterade med trichomonas blev botade efter en veckas behandling (mot 80% efter behandling med metronidazol) (17). Ett bättre alternativ är kanske en kombinationen av vaginal zinc-sulfat dusch (1%) plus 500 mg metronidazol vaginalt två gånger dagligen i kombination med 200 mg till 400 mg metronidazol per oralt tre gånger dagligen (18). Behandling av gravida Kvinnor infekterade med trichomonas riskerar att förlösas prematurt. Cotch et al, rapporterade från "Vaginal Infections and Prematurity Study" (så kallad "VIP-study", som omfattar mera än 13.000 gravida amerikanska kvinnor) att kolonisering med T. vaginalis i midtrimester var, oberoende av

andra faktorer, relaterad till prematur förlossning (justerad odds ratio =1.3) och låg förlossningsvikt (justerad OR=1.3) (19). Det har ofta diskuterats om nitroimidazoler skall ges till gravida kvinnor. Metronidazol kan åstadkomma kromosomala förändringar i bakterier (20) och kan öka incidensen av tumörer i vissa djurarter (21). Läkemedlet anses därför vara en svag carcinogen. Metronidazol passerar placentabarriären i små mängder (22). Av rädsla för att åstadkomma prenatal DNA-skada har läkare traditionellt varit försiktiga med att ge nitroimidazoler under första trimester. Emellertid har undersökningar av barn till kvinnor som tagit metronidazol per oralt i olika tider av graviditeten inte visat ökad risk för missbildningar, låg födelsesvikt, prematuritet eller neonatal mortalitet (23). Sammanfattningsvis överväger säkert vinsterna med att eliminera trichomonas de eventuella, hypotetiska risker med att ge nitroimidazoler under graviditet. Referenser 1. Brown MT. Trichomoniasis. Practitioner 1972;209-639. 2. Kent HL. Epidemiology of vaginitis. Am J Obstet Gynecol 1991;165:1168-76. 3. Lazdane G, Bukovskis M. Epidemiology of sexually transmitted diseases in the Baltic countries. Acta Obstet Gynecol Scand 1997;76 (suppl. 164):128-31. 4. Lehker MW, Alderete JF. Properties of Trichomonas vaginalis grown under chemostat controlled growth conditions. Genitourin Med 1990;66:193-9. 5. Arroyo R, Engbring J, Alderete JF. Molecular basis of host cell recognition by Trichomonas vaginalis. Mol Microbiol 1992;6:853-62. 6. Pindak FF, Gardner WA. Contact-independent cytotoxocity of Trichomonas vaginalis. Genitourin Med 1993;69:35-40. 7. Garber GE, Lemchuk-Favel LT, Bowie WR. Isolation of a cell-detaching factor of Trichomonas vaginalis. J Clin Microbiol 1989;27:1548-53. 8. Krieger JN, Wölner-Hanssen P, Stevens C, Holmes KK. Characteristics of Trichomonas vaginalis isolates from women with and without colpitis macularis. J Inf Dis 1990;161:307-11. 9. Fouts AC and Kraus SJ. Trichomonas vaginalis: Reevaluation of its clinical presentation and laboratory diagnosis. J Infect Dis 1980;141:137-43. 10. McLellan R, Spence MR, Brockman M, Raffel L, Smith JL. The clinical diagnosis of trichomoniasis. Obstet Gynecol 1982;60:30-4. 11. Wölner-Hanssen P, Krieger JN, Stevens CE et al. Clinical manifestations of vaginal trichomoniasis. JAMA 1989;261:571-6. 12. Spence MR, Harwell TS, Davies MC, Smith JL. The minimum single oral metronidazole dose for treating trichomoniasis: a randomized, blinded study. Obstet Gynecol 1997,89:699-703. 13. dubouchet L, McGregor JA, Ismail M, McCormack WM. A pilot study of metronidazole vaginal gel versus oral metronidazole for the treatment of Trichomonas vaginalis vaginitis. Sex Transm Dis 1998;25:176-9. 14. Alper MM, Barwin BN, McLean WM, McGilveray IJ, Sved S. 1985 Systemic absorption of metronidazole by the vaginal route. Obstet Gynecol 1985;65:781-4. 15. Kulda J. Trichomonads, hydrogenosomes and drug resistance. Int J Parasitol 1999;29:199-212. 16. Narcisi EM, Secor WE. In vitro effect of tinidazole and furazolidone on metronidazoleresistant Trichomonas vaginalis. Antimicrob Agents Chemother 1996;40:1121-5.