NUMMER 2 2013 ÅRGÅNG 26 neurologi MOVEMENT DISORDERS Byte mellan Botox och Dysport Dopaminerga celler i terapin Biomarkör för Parkinsons sjukdom Diagnostik av neurodegenerativa sjukdomar Neurodegeneration och MPAN Baklofenpump utlöste status dystonicus Koffein ger risk för dyskinesier BEROENDE Katekolaminers roll via HPA-axeln Cannabismissbruk förödande för hjärnan under utveckling Vitaminisering av vetemjöl EPILEPSI Lakosamid vid status epilepticus Epileptiska anfall vid demens Stimulering av trigeminusnerver vid epilepsi POLG-mutationer vid behandlingsresistens Angelmans syndrom NEUROLOGI Kongresstips Benjamin Rush (1746-1813) var en av grundarna av Amerikas förenta stater. Hans släkt invandrade från England 1683. Rush var en flitig mångsysslare. Nämnas kan hans engagemang mot slaveri, men framför allt var han naturvetare. Han publicerade den första amerikanska läroboken i kemi. Sedermera blev han 1791 professor i medicinsk teori och praktik vid University of Pennsylvania. Som kuriosum kan nämnas att han 1794 blev hedersmedlem vid Svenska Kungliga Vetenskapsakademin. Benjamin Rush var inte bara biolog utan också en humanist. Han förfärades över hur psykiskt sjuka människor behandlades och skapade en sjukhusliknande normal miljö för denna grupp individer. Än idag hågkommes denna insats inom American Psychiatric Association - hans porträtt finns med i föreningens sigill. Rush är den första vetenskapsman som klassat alkoholism som en sjukdom. Han menade att det var alkoholen som skapade sjukdomstillståndet, inte alkoholistens personliga egenskaper (etik och moral förpassades). Som ett led i denna framsynta teori menade Rush att behandlingen bör ske med kemiska medel som dock ska vara mindre potenta än alkoholen.
Tidningen finns även på Internet: www.orionpharmaneurologi.se NUMMER 2 2013 MOVEMENT DISORDERS Byte mellan Botox och Dysport: vilket ratio ger samma effekt?... 3 Utveckling av en terapi med dopaminerga celler: professor Olle Lindvall från Lund är en av pionjärerna... 4 Förstorad hyperekogen substantia nigra - en biomarkör för Parkinsons sjukdom... 5 Strukturella hjärnförändringar i tidig fas av Parkinsons sjukdom... 6 Biomarkörer bidrar till diagnostiken av neurodegenerativa sjukdomar... 7 Neurodegeneration associerad till mitokondriellt membranprotein (MPAN)... 8 Baklofenpump med problem utlöste ett status dystonicus... 9 Interimdata från en stor open-labelstudie med Duodopa vid avancerad parkinsonsjukdom... 10 Koffeinkonsumtion och risk för dyskinesier i CALM-PD-studien... 11 EPILEPSI Behandling av refraktärt status epilepticus med lakosamid... 12 Hur vanligt är epileptiska anfall vid demens?... 13 Kan epilepsi behandlas med stimulering av trigeminusnerver?... 14 POLG-mutationer bakom behandlingsresistent epilepsi och leverskador... 15 Angelmans syndrom... 16 BEROENDE Katekolaminers roll via HPA-axeln leder till såväl långsiktiga som kortsiktiga konsekvenser vid hög alkoholkonsumtion... 17 Tungt och långt cannabismissbruk är förödande för hjärnan under utveckling... 18 Vitaminisering av vetemjöl till bröd räcker inte vid alkoholberoende... 19 NEUROLOGI Kongresstips... 20 neurologi Orion Pharma NEUROLOGI ges ut av: Orion Pharma AB Box 520, 192 05 Sollentuna Telefon 08-623 64 40 Telefax 08-623 64 80 E-post info@orionpharma.se Den elektroniska versionen av tidningen finner du på www.orionpharmaneurologi.se REDAKTÖR Bengt Sternebring Malmö ANSVARIG UTGIVARE Erika Törnvall Lydén, Orion Pharma AB REDAKTION Lars Forsgren, Neurologkliniken, Norrlands Universitetssjukhus, Umeå Mårten Kyllerman, Barnmedicinska kliniken, Drottning Silvias Barnsjukhus, Göteborg Per Odin, Neurologkliniken, Bremerhaven och Lund TRYCK Tryckfolket, Malmö 2013 ISSN 1401-940X Artiklar med fullständigt författarnamn får ej kopieras utan tillstånd ( Orion Pharma), medan artiklar med signatur får kopieras fritt med angivande av källa. Tidskriften ges ut i Sverige, Norge och Danmark Valet av artiklar är fritt och personligt och utgår från redaktionens egna intressen och inriktningar. En gemensam målsättning är dock att innehållet skall vara av såväl kliniskt som vetenskapligt intresse. Originalartiklar kan beställas från närmaste universitetsbibliotek. Bäste läsare! Då blev det vår i alla fall! Och med sommaren stående inför dörren kommer som vanligt årets andra nummer av Orion Pharma NEUROLOGI. Det är 26 år sedan tidskriften startade och många artiklar och kommentarer har det blivit genom åren. Om du inte gömt och arkiverat alla nummer har du möjlighet att se det senaste decenniets utgivningar på vår hemsida, en liten skattkammare som återspeglar vad forskningen presenterat inom de olika ämnesområdena movement disorders (som till för något år sedan bara omfattade Parkinsons sjukdom), epilepsi och beroendesjukdomar. Vi försöker hålla oss uppdaterade vad beträffar kongresser, men kan missa någon väsentlig upptäcker du detta, tveka inte att höra av dig så förmedlar vi vidare via vår populära sista sida med just kongresser. Trevlig sommar önskar redaktionen Redaktionen Lars Forsgren (LF) Mårten Kyllerman (MK) Per Odin (PO) Bengt Sternebring (BS) Omslagsbild: Benjamin Rush 2 Orion Pharma NEUROLOGI nr 2-2013
Byte mellan Botox och Dysport: vilket ratio ger samma effekt? MOVEMENT DISORDERS Användandet av botulinumtoxin för behandling av dystoni var ett fantastiskt tillskott som ändrade livet för många med sjukdomen. Rystedt A, Nyholm D, Naver H. Clinical experience of dose conversion ratios between 2 botulinum toxin products in the treatment of cervical dystonia. Clin Neuropharm 2012;35;278-82 Användandet av botulinumtoxin för behandling av dystoni var ett fantastiskt tillskott som ändrade livet för många med sjukdomen. Det innebar också en förändring för neurologklinikerna i och med att denna sjukdomsgrupp sedan början av 1990-talet utgör en relativt stor grupp som regelbundet ses på neuromottagningarna. Cervikal dystoni ( torticollis ) är den vanligaste formen av dystoni. Botulinumtoxin fi nns som olika serotyper och det är typ A som främst används. Det första tio åren fanns det ett enda botulinumtoxin på marknaden, Botox. Många som pratar om botulinumtoxin idag använder uttrycket Botox men man ska komma ihåg att Botox (Allergan) bara är en av fl era botulinumtoxiner som fi nns tillgängliga på dagens marknad. Vid millennieskiftet kom ett nytt botulinumtoxin, Dysport (Ipsen). De enheter som används för Botox och Dysport skiljer sig åt och frågan om ekvivalenta doser (doser med jämförbar effekt) mellan produkterna har/är omde- batterad. Konversionration mellan 1:1 till 1:6 (Botox:Dysport) har diskuterats. Frågan är inte enbart av akademiskt intresse utan även en viktig ekonomisk fråga. I en artikel från neurologkliniken i Uppsala (som var den klinik i landet där behandling med botulinumtoxin för dystoni startade) redovisas erfarenheterna när man år 2000 bytte från Botox till Dysport. Skälet till bytet var ekonomiskt. Med en förmodad konversionsratio på 1:3 skulle det bli billigare med Dysport med då gällande priser. Patienter som fått minst 4 injektionstillfällen med Botox följt av minst 4 injektionstillfällen med Dysport inkluderades. Totalt 129 patienter med cervikal dystoni identifi erades i journalsystemet och av dessa exkluderades 54 (20 som tidigt inte uppvisade effekt av behandlingen, 19 som aldrig fi ck Dysport, 14 som fått färre än fyra injektioner av båda medlen). Det konversionratio (median) som användes på de återstående 75 patienterna var 1:2,3 (Botox:Dysport) vid bytestillfället. Vid de kommande tre behandlingarna var ratiot 1:2,1. Effekten efter bytet uppfattades likvärdig med den tidigare behandlingen hos 79 %, bättre hos 16 % och sämre hos 5 %. Biverkningar noterades hos 5,3 % innan bytet och hos 24 % efter bytet. Vid uppföljning av 53 patienter 6,5 Botox används ofta som synonym till botulinumtoxin, men man ska komma ihåg att Botox (Allergan) bara är en av fl era botulinumtoxiner som fi nns tillgängliga på dagens marknad. år efter bytet t (22 färre jämfört med den tidiga uppföljningen: 7 fl yttat, 7 som inte längre hade effekt av Dysport, 2 döda, 2 som fått annan behandling) var ratiot 1:1,7. Biverkningar rapporterades hos 11,3% med smärta som vanligaste symtom. KOMMENTAR Studien visar att ett ratio Botox:Dysport på cirka 1:2 ger likvärdig effekt med möjligen lite mer biverkningar för Dysport. Eftersom det inte är en kontrollerad studie med standardiserade frågor är det inte säkert att det är en reell skillnad i förekomst av biverkningar mellan preparaten vid det angivna konversionsratiot. Erfarenheten från Umeå är också att ratiot 1:2 ger ungefär samma effekt och biverkningsförekomst för läkemedlen. Den koncentration av Dysport som användes initialt i Uppsala var 200U/ml och numera används 100U/ml. Skälet till den lägre koncentrationen anges vara minskad sannolikhet för molekylär aggregering av läkemedlet, vilket leder till ökad tillgänglighet. Det hade varit intressant att veta vad som hände med de 7 som inte längre hade effekt av Dysport. Fick de prova Botox igen, eller fick de operativ behandling eller ingen fortsatt behandling? LF Orion Pharma NEUROLOGI nr 2-2013 3
MOVEMENT DISORDERS Utveckling av en terapi med dopaminerga celler: professor Olle Lindvall från Lund är en av pionjärerna En utmärkt artikel som ger en översikt över den aktuella situationen för cellterapi vid Parkinsons sjukdom. Lindvall O. Developing dopaminergic cell therapy for Parkinson s disease Give up or move forward? Mov Disord 2013;28:268-73 Professor Olle Lindvall vid Lunds universitet är en av pioniärerna vad gäller försöken att utveckla en terapi baserad på att ersätta skadade dopaminerga celler med nya celler vid Parkinsons sjukdom. I en aktuell översiktsartikel i Movement Disorders summerar han vad vi hittills lärt oss kring dessa metoder och diskuterar huruvida det är tillrådligt att fortsätta denna forskningslinje och vilka mål man i så fall bör prioritera. Olle Lindvall konstaterar att det nu har gått 3 decennier sedan man började testa celltransplantation vid Parkinsons sjukdom. Först försökte man med katekolaminproducerande binjuremärgsceller, vilket inte var så effektivt. Ett par år senare började man använda dopamincellrika transplantat från fetal ventral mesencephalon, vilka injiceras i striatum med stereotaktisk neurokirurgisk teknik. Med denna metod fi ck man goda effekter, åtminstone hos en del patienter i öppna studier. Däremot var två amerikanska sham-kontrollerade studier till stor del negativa, vilket ledde till att de kliniska försöken stått still i ett 10-tal år. De amerikanska studierna visade även på en möjlig biverkan av transplantationerna, nämligen dyskinesier. Nu har celltransplantationsteknikerna vidareutvecklats i pre-kliniska studier, och frågan är om och hur man bäst fortsätter utvecklingen mot klinisk terapi. Olle Lindvall summerar vad vi lärt oss av försöken så här långt; att transplantaten kan överleva och bli morfologiskt integrerade i den parkinsonsjuka hjärnan, att transplantaten återställer den striatala dopamin-frisättningen och att de blir funktionellt integrerade i den nya hjärnan. Författaren diskuterar kring de vanligaste argumenten mot att fortsätta med celltransplantation, nämligen: 1. Att cellterapi aldrig kan ge klinisk konkurrenskraftig effekt eftersom kontrollerade studier varit väsentligen negativa: Bästa motargument tycks här vara att det fi nns mycket plausibla förklaringar till varför de kontrollerade studierna blev negativa, samtidigt som det fi nns ett antal patienter i öppna studier som haft en mycket uttalad god effekt av tranplantationen under lång tid. 2. Att cellterapi inte kan bli konkurrenskraftig eftersom parkinsonsjukdomen drabbar fl era andra transmittorsystem och inte bara det dopaminerga nigro-striatala systemet. Lindvalls invändning mot detta senare argument är att även om man inte får en effekt på en rad icke-motoriska symtom, så är en förbättring av de motoriska funktionerna som håller sig över lång tid av tillräckligt värde för att motivera metodens användning. 3. Att cellterapi inte är användbar på grund av att den kan ge dyskinesiutveckling. Mot detta kan man invända att man nu lärt sig mycket genom prekliniska studier kring hur man kan undvika dessa dyskinesier, respektive hur de kan behandlas om de dyker upp. 4. Att cellterapi inte är användbar eftersom de transplanterade celler också får parkinsonpatologi: Mot detta anför Lindvall det faktum att bara ett fåtal av de transplanterade cellerna drabbas och först efter mycket lång tid, likaså att man hos fl era patienter trots denna utveckling har kunnat visa en god klinisk effekt av transplantaten under lång tid. Författaren kommer till slutsatsen att cellterapiförsöken bör fortsätta och anger det viktigaste målen: 1. Att utveckla metodik för att producera stora mängder dopaminerga neuron under mer standardiserade betingelser. 2. Att sträva mot en bättre och mer reproducerbar effekt av transplantaten. 3. Att minimera risken för biverkningar, i första hand tumörutveckling och utveckling av dyskinesier. KOMMENTAR Artikeln ger en utmärkt översikt av den aktuella situationen för cellterapi vid Parkinsons sjukdom och stakar ut vägen för hur utvecklingen skulle kunna fortsätta. Framför allt de mycket goda effekter som setts hos enskilda patienter visar på metodens potential och motiverar fortsatt forskning, som får ske i en translationell interaktion mellan pre-klinisk forskning och kliniska studier. PO 4 Orion Pharma NEUROLOGI nr 2-2013
MOVEMENT DISORDERS Förstorad hyperekogen substantia nigra en biomarkör för Parkinsons sjukdom Under de senaste åren har ett antal riskfaktorer påvisats som ibland kan detekteras i den pre-motoriska fasen av sjukdomen. Berg D, Behnke S, Seppi K, et al. Enlarged hyperechogenic substantia nigra as a risk marker for Parkinson s disease. Mov Disord 2013;28:216-19 Det finns alltmer hållpunkter för att sjukdomsprocessen vid Parkinsons sjukdom startar flera år eller till och med årtionden före de första klinisktmotoriska symtomen. Under senaste åren har ett antal riskfaktorer påvisats som ibland kan detekteras i denna premotoriska fas av sjukdomen. Det handlar om både genetiska, fysiologiska, kliniska och imaging faktorer. Tanken är att man i en framtid ska kunna identifiera en riskgrupp avseende Parkinsons sjukdom så att man potentiellt skulle kunna behandla tidigt med terapi som bromsar eller stoppar sjukdomsprocessen. En sådan riskmarkör är en hyperekogenicitet hos substantia nigra, när patienten undersöks med transkraniellt ultraljud. En sådan hyperekogenicitet ses hos över 90 % av alla parkinsonpatienter och endast cirka 10 % av en frisk kontrollpopulation. Här redovisar författarna data kring hur användbar metoden är för pre-motorisk diagnostik. Man har gjort en prospektiv longitudinell observationsstudie i 3 centra. 1847 personer som var symtomfria avseende Parkinson vid inklusionen följdes i 5 år. 1271 patienter var kvar i studien vid 5-års uppföljningen. Under de 5 åren hann 21 personer utveckla Parkinsons sjukdom. Hos 4 av dessa 21 personer, kunde man inte undersöka substantia nigra tillräckligt bra på grund av otillräcklig storlek hos skallbensfönstret. 14 av de 17 parkinsonpatienter (77,8 %) som kunde undersökas hade hyperekogen substantia nigra. Detta ska jämföras med att 17,5 % av dem som inte utvecklat Parkinsons sjukdom hade hyperekogen substantia nigra. De personer som hade hyperekogen substantia nigra vid inklusionen visade sig sålunda ha 20,6 gånger högre risk att utveckla Parkinsons sjukdom. Sensitiviteten var 82,4 % och specificiteten 82,5 %. Positive predictive value (chansen att få Parkinsons sjukdom om man har hyperekogenicitet) var 6,5 % och negative predictive value (chansen att inte få Parkinsons sjukdom om man inte hade hyperekogenicitet) var 99,7 %. 11 patienter hade utvecklat Parkinsons sjukdom inom 3 år och 10 ytterligare mellan tredje och femte årets undersökning. Författarna anser att resultaten pekar mot att metoden skulle kunna vara användbar för att identifiera en riskpopulation. Detta stärks också av det faktum att det finns en stark korrelation mellan hyperekogenicitet och andra markörer för Parkinsons sjukdom, som hyposmi, depression, REM-sömnbeteendestörning, minimala motorsymtom och patologisk FluoroDopa-PET. Den föreliggande studien visar att hyperekogenicitet ökar risken för Parkinsons sjukdom mer än någon annan markör (utom PET). KOMMENTAR Idén att använda transkraniellt ultraljud i parkinsondiagnostik kommer ursprunligen från Tyskland (den numera avlidna professor Becker utvecklade metoden). Metoden har fått väldigt olika användningsgrad. I Tyskland och en del andra länder används den i rutindiagnostik av Parkinsons sjukdom i ett stort antal parkinsoncentra. En fördel med metoden är att den är relativt billig, snabb att genomföra och helt ofarlig. Bland nackdelarna kan nämnas att metoden inte kan genomföras hos alla individer (hos cirka 8 % är det inte möjligt att få tillräckligt bra bild) och att den kräver skolning och erfarenhet hos den som undersöker. Därtill att sensitivitet och specificitet är lägre än exempelvis DAT-Scan-SPECT. Den föreliggande undersökningens resultat pekar på att transkraniellt ultraljud skulle kunna ingå som ett steg i identifierandet av riskpopulationer avseende Parkinsons sjukdom; Man kunde exempelvis tänka sig att man i ett första steg avgränsar riskpopulationer med exempelvis en enkät kring kända pre-motoriska symtom, sedan undersöker den så selekterade populationen med transkraniellt ultraljud, varpå man kunde ytterligare avgränsa dem med risk för Parkinson med en DAT-Scan-SPECT. Det pågår emellertid en intensiv forskning på biomarkörområdet, så det är möjligt att man hittar ännu mer specifika och praktiska markörer under kommande år. PO Orion Pharma NEUROLOGI nr 2-2013 5
MOVEMENT DISORDERS Strukturella hjärnförändringar i tidig fas av Parkinsons sjukdom Här presenteras för första gången en longitudinell MR-studie på patienter med Parkinsons sjukdom i tidig fas. Ibarretxe-Bilbao N, Junque C, Segura B, et al. Progression of cortical thinning in early Parkinson s disease. Mov Disord 2012;27;1746-53 Det fi nns många studier som undersökt förekomsten av strukturella hjärnförändringar vid Parkinsons sjukdom. Gemensamt för dessa är att de är tvärsnittsstudier och många studier inkluderar patienter i avancerad sjukdomsfas. Nu har för första gången publicerats en longitudinell MR-studie på patienter med Parkinsons sjukdom i tidig fas. Studien kommer från Barcelona. Patienterna rekryterades från en universitetsklinik som har en mottagning som specialiserat sig på rörelsestörningar. Totalt deltog 24 patienter. För deltagande krävdes en parkinsondiagnos baserad på internationella kriterier (UKPDSBB), maximalt stadium två i svårighetsgrad av sjukdomen enligt Hoehn-Yahr, och maximalt 5-års sjukdomsduration. Man fi ck inte delta om man uppvisade demenstecken, svår depression eller visuella hallucinationer. Friska kontroller utgjordes av patienternas make/maka eller vänner, och var matchade för ålder, kön och utbildningsnivå. Uppföljning skedde efter 3 år (31-40 månader) och då deltog 16 patienter och 15 kontroller. Patienter och kontroller undersöktes vid baseline och vid uppföljningen med neuropsykologiska tester, och med MRkamera. MR-kameran hade en fältstyrka på 3 tesla och högupplösande tredimensionella T1-viktade bilder skapades, baserade på bilder insamlade med saggitala snitt. Kortikal tjocklek och volymer av subkortikala strukturer analyserades med programmet FreeSurfer. Dessutom gjordes en voxel-baserad morfometrisk analys av hela hjärnan. Patienterna hade en genomsnittsålder på 56 år vid baseline, med en genomsnittlig sjukdomstid på 3 år (medeldebutålder 53 år). Majoriteten var män, 75 %. Genomsnittlig UPDRS III summa vid baseline var 15 poäng, med dopaminerg medicinering. Vid baseline fanns inga signifi kanta morfometriska skillnader mellan patienter och kontroller, vare sig i kortikal tjocklek, mängd grå substans (i hela hjärnan, kortikalt och subkortikalt) eller ventrikelvolymer. I den longitudinella uppföljningen fann man en signifi kant förtunning av kortex hos patienter jämfört med kontroller och denna var mest uttalad i övre delen av temporalloben och bakre delen av mellersta frontala gyrus. Den totala hjärnvolymen, den totala mängden grå substans, och amygdalas storlek minskade mer hos patienterna än hos kontrollerna (signifi kanta skillnader) under den treåriga uppföljningsperioden. De neuropsykologiska testerna visade vid baseline sämre prestation i en del test i patientgruppen, men ingen skillnad i försämring över tid sågs mellan grupperna. Inga samband fanns mellan morfometri och resultat på kognitiva test (förutom förändring över tid mellan Stroop ord och total volym grå substans). KOMMENTAR Med teknik som ger detaljerad morfometrisk information fann man under en så kort tid som 3 år att patienter med Parkinsons sjukdom i tidig sjukdomsfas uppvisar atrofi av specifika hjärnområden, jämfört med kontroller. Studien är dock liten och behöver reproduceras för att man ska känna sig säker på fynden. Cirka en tredjedel av fallen och kontrollerna deltog inte i uppföljningen vilket är en ytterligare svaghet. Ingen analys av bortfallet redovisas. Slutligen undrar man över hur generaliserbara resultaten är eftersom den undersökta gruppen var yngre än de flesta som drabbas av Parkinsons sjukdom. LF 6 Orion Pharma NEUROLOGI nr 2-2013
MOVEMENT DISORDERS Biomarkörer bidrar till diagnostiken av neurodegenerativa sjukdomar I den aktuella studien undersöktes en kontrollgrupp och ett stort antal personer med olika neurodegenerativa sjukdomar. Hall S, Öhrfelt A, Constantinescu R, et al. Accuracy of a panel of 5 cerebrospinal fl uid biomarkers in the differential diagnosis of patients with dementia and/or parkinsonian disorders. Arch Neurol 2012;69:1445-52. Diagnostik av neurodegenerativa sjukdomar kan i många fall vara svårt. Dels kan det fi nnas svårigheter att korrekt särskilja olika former av demenssjukdomar, och dels kan det vara problematiskt att korrekt diagnostisera olika former av parkinsonism. Många forskargrupper undersöker om olika biomarkörer kan bidra till förbättrad diagnostik av neurodegenerativa sjukdomar. En nyligen publicerad svensk studie visar att analys av biomarkörer i cerebrospinalvätska kan bidra i diagnostiken av de menssjukdomar och parkinsonism. Cerebrospinalvätska från 453 personer (Skånes universitetssjukhus och Sahlgrenska universitetssjukhuset) analyserades vid neurokemiska laboratoriet i Mölndal. Proverna kom från 107 friska kontrollpersoner, 123 personer med Parkinsons sjukdom (PD) varav 33 med parkinson demens (PDD), 105 från personer med atypisk parkinsonism varav 48 med multipel systematrofi (MSA), 45 med progressiv supranukleär paralys (PSP), och 12 med corticobasal degeneration (CBD). Övriga grupper var 45 personer med Alzheimers sjukdom (AD) och 70 med demens med Lewykroppar (DLB). Studien är en tvärsnittsstudie. De 5 biomarkörer som analyserades var alfasynuklein (asyn), beta-amyloid 1-42 (Abeta), totalt och fosforylerat tauprotein (T-tau och P-tau), samt neurofi lament (NFL). NFL analyserade med ELISA och övriga proteiner med en multiplexmetod (Luminex). I analysen av a-syn exkluderades cirka 10 % av proverna p.g.a. högt innehåll av hemoglobin. Multivariat diskriminantanalys med alla 5 biomarkörerna visade att AD kunde skiljas från övriga demenssjukdomar (DLB och PDD) med sensitivitet på 90 % och en specifi citet på 81 %. T-tau och a-syn var de proteiner som främst bidrog till diagnostiken. PD kunde skiljas från atypiska former av parkin-sonism (MSA, PSP, CBD) med en sen-sitivitet på 85 % och en specifi citet på 92 %. NFL ensamt gav ungefär samma diagnostiska bidrag som användande av all 5 biomarkörerna. NLF-nivåerna var positivt korrelerade till svårighetsgraden (enligt Hoehn-Yahr skalan) av PD och PSP och svårighetsgraden av demens (enligt MMSE) vid AD. NFL-nivåerna var inte kopplade till durationen av dessa sjukdomar. Det innebär att NFL är ett uttryck för svårighetsgraden av dessa sjukdomar och inte ett uttryck för sjukdomsdurationen. NLF och a-syn-nivåerna steg med åldern hos friska kontroller och PD. KOMMENTAR Tidigare studier har identifierat kombinationer av olika biomarkörer som särskiljer personer med AD från friska personer men den kliniska betydelsen av detta är begränsat. Några studier har också visat att NFL kan ha viss betydelse för att skilja PD från andra former av parkinsonism. I den aktuella studien undersöktes en kontrollgrupp och ett stort antal personer med olika neurodegenerativa sjukdomar. Resultaten visar att analys av biomarkörer i cerebrospinalvätska kan ge ett gott stöd i differentialdiagnostiken, till ett betydligt lägre pris än vad det kostar att använda olika nuklearmedicinska metoder. Eftersom patienternas sjukdomsduration inte redovisades är det svårt att uttala sig om hur tidigt i sjukdomsförloppet dessa fynd manifesteras. Man kan förmoda att de flesta patienter hade många års sjukdomsduration. Behovet av förbättrad diagnostik gäller främst den tidiga fasen av sjukdomarna och prosp ektiva biomarkörstudier i tidigt sjukdomsförlopp är önskvärda. LF Orion Pharma NEUROLOGI nr 2-2013 7
MOVEMENT DISORDERS Neurodegeneration associerad till mitokondriellt membranprotein (MPAN) MPAN börjar före 11-års ålder med en tilltagande spasticitet i benen, generaliserad dystoni, mental tillbakagång, opticusatrofi och en axonal motorisk neuropati. Schulte EC, Claussen MC, Haack JA, et al. Mitochondrial membrane protein associated neurodegeneration: a novel variant of neurodegeneration with brain iron accumulation Mov Disord 2013;28:224-7 Hogarth P, Gregory A, Kruer MC, et al. New NBIA subtype: genetic, pathologic, and radiographic features of MPAN. Neurology 2013;80:268-75 MPAN (neurodegeneration associerad till mitokondriellt membranprotein) är en nyligen beskriven variant till PKAN (pantothenat-associerad neurodegeneration, tidigare kallad Hallervorden-Spatz sjukdom). MPAN börjar före 11-års ålder med en tilltagande spasticitet i benen, generaliserad dystoni, mental tillbakagång, opticusatrofi och en axonal motorisk neuropati. MR visar tecken till järn inlagring i basala ganglier, men den typiska eye-of-the-tiger bilden, som är typisk för PKAN saknas vid MPAN. Hogarth och medarbetare som gick igenom 161 individer med järninlagring i basala ganglier fann den karakteristiska mutationen för MPAN hos 23 individer. Neuropatologiska fynd Neuropatologiskt såg man en utbredd förlust av neuron, en omfattande järninlagring och en förekomst av sferoider och Lewy-kroppar. Den diagnostiska genen vid MPAN rapporterades allra först av Hartig (Hartig MB, Lusu A, Haack T et al: Absence of an orphan mitochondrial protein cl9orf12, causes a distinct clinical subtype of neurodegeneration with brain iron accumulation, Am J Hum Genet 2011; 89:543-50) och visade sig koda för ett mitokondriellt membranprotein. KOMMENTAR Barn och ungdomar med en långsamt fortskridande och svårtolkad sjukdomsbild med förlust av mentala och motoriska funktioner engagerar oss starkt både mänskligt och professionellt. Gruppen barn och unga vuxna med extrapyramidala symtom och konkreta undersökningsfynd från de basala ganglierna är heterogen, men det är nu möjligt i åtminstone hälften av fallen att ge en underbyggd diagnos. För närvarande kan man klara ut 9 olika genetiskt definierade tillstånd: PKAN med PANK2 mutationer utgör 35-50 % och är recessivt nedärvd, PLAN (infantil neuroaxonal dystrofi, Seitelberger) med recessiv PLA2G6 mutation utgör 20 %, MPAN med C19orf12 mutation är likaså recessivt nedärvd och utgör 6-10 %. De 6 övriga beskrivna är definitivt ovanliga, bland dem neuroferritinopati (dominant nedärvd) och aceruloplasmi. Inlagring av järn förekommer också vi andra neurologiska tillstånd t.ex. Friedreichs ataxi, Huntingtons sjukdom och Parkinson. En stor del av det kliniska arbetet med dessa patienter är att nå fram till diagnos. Även om det är sällan diagnosen kan leda till en botande behandling är ändå en diagnos av största betydelse för föräldrar, anhöriga, läkare och vårdpersonal. Energin som slukas av osäkerhet och ångest kan ges ett bättre och mera konstruktivt utlopp. Kanske en krävande diagnostik till och med kan visa s ig ekonomiskt lönsam genom att dyrbar utlandsvård kan undvikas tack vare en hög professionell kompetens på hemmaplan. Behandlingen av dystoni hos barn och unga är krävande och i den ingår trihexifenidyl peroralt, bensodiazepiner, baklofen intratekalt, botulinumtoxin, djup hjärnstimulering (DBS) och alla habiliteringens stödåtgärder. MK 8 Orion Pharma NEUROLOGI nr 2-2013
MOVEMENT DISORDERS Baklofenpump med problem utlöste ett status dystonicus En intratekal baklofenpump fick ett potentiellt livshotande status dystonicus p.g.a. komplikation med katetern. Specchio N, Carotenuto A, Trivisano M, et al. Prolonged episode of dystonia and dyskinesia resembling status epilepticus following acute intrathecal baclofen withdrawal. Epilepsy Behav 2011;21:321-3 Coffey TJ, Edgar TS, Francisco GE, et al. Abrupt withdrawal from intrathecal baclofen: recognition and management of a potentially life-threatening syndrome. Arch Phys Med Rehabil 2002;83:735-41 En 10-åring med spastisk tetraplegi och intratekal baklofenpump fi ck ett potentiellt livshotande status dystonicus p.g.a. komplikation med katetern. Med en smygande start ökade en allmän sjukdomsbild med aptitlöshet, tal- och sväljningssvårigheter, sömnstörning, tilltagande hypertonus, dystoni och dyskinesi. Det hela kulminerade efter en kort tid med ett tonisktkloniskt anfall, medvetslöshet, opistotonus och koreatiska rörelser, hypertermi, takycardi och blodtrycksstegring. Video-EEG visade att detta inte var ett status epilepticus. Det rörde sig om en livshotande akut dystoni ett status dystonicus. KOMMENTAR Det är känt att en plötsligt avbruten tillförsel av baklofen inom 1-3 dagar kan ge en allvarlig, livshotande abstinensbild som påminner om malign hypertermi eller malignt neuroleptikasyndrom. I väntan på att få igång baklofenpumpen kan hög dos bensodiazepin i infusion och dantrolen infusion, för att lätta på muskelspasmen, vara livsräddande. Vid det här laget har vi rätt många barn, ungdomar och vuxna som behandlas med intratekal baklofenpump för spasticitet och dystoni. På de enheter som sköter pumparna är riskerna väl kända och det gäller att hela tiden ha handlingsplanerna för akuta komplikationer klara och lätt tillgängliga. Dessutom måste ju den som är närmast patienten till vardags - anhöriga och personal - kunna snabbt förstå att det kan vara fara å färde och handla därefter. MK Vet du att tidigare utgivna artiklar finns bara några knapptryckningar från dig på www.orionpharma.se/opn. Med sökmotorn kan du enkelt söka bland samtliga artiklar som publicerats i tidningen sedan år 2000. Orion Pharma NEUROLOGI nr 2-2013 9
MOVEMENT DISORDERS Interimdata från en stor open-labelstudie med Duodopa vid avancerad parkinsonsjukdom Denna studie bekräftar att Duodopa är en mycket effektiv terapi när den sätts in vid avancerad Parkinsons sjukdom. Fernandez HH, Vanaqunas A, Odin P, et al. Levodopa-carbidopa intestinal gel in advanced Parkinson s disease open-label study: Interim results. Parkinsonism Relat Disord 2013;19:339-45 Levodopa-karbidopa intestinal gel, eller Duodopa, är som bekant en produkt och en terapi som till stor del utvecklats i Uppsala, inte minst av professorerna Sten-Magnus Aquilonius och Krister Nyström. Duodopa är levodopa-karbidopa i form av en viskös gel och denna gel pumpas in via ett katetersystem anslutet till en portabel pump. Flera studier har kunnat visa på mer stabila plasmakoncentrationer av L-dopa när substansen ges på detta sätt jämfört med peroral terapi. Flera mindre studier har också kunnat demonstrera att detta leder till reduktion av off -tid, reduktion av tid med dyskinesier och ökning av god on -tid, när patienten byter från optimal peroral terapi till Duodopa. Man har även sett positiva effekter på fl era icke-motoriska symtom, liksom på hälso-relaterad livskvalitet, HrQoL. En svaghet i dokumentationen har varit att de fl esta studier hittills varit relativt små. Detta ändras i och med den här redovisade artikeln. Fernandez och hans forskargrupp redovisar interimresultat från en stor prospektiv open-label multicenter studie över 54 veckor, där patienter med motoriska fluktuationer trots optimerad peroral terapi sätts över på Duodopa. Analysen genomfördes när 192 patienter hade inkluderats. Genomsnittlig sjukdomstid var 12,4 år och ålder 64,1 år. Genomsnittlig tid på Duodopa vid analysen var 256,7 dagar. 69 patienter hade fullföljt alla 54 veckor, 99 pågick och 24 hade avbrutit studien. Off -tid vid baseline var 6,7 timmar/dag. Off - tiden reducerades med genomsnittligen 3,9 timmar/dag och tiden i god on ( on utan störande dyskinesier) ökade med genomsnittligen 4,6 timmar per dag efter 12-veckors behandling. Denna effekt tycktes också stå sig till 54 veckor; de patienter som hade fullföljt hade en off - tid reduktion med 4,6 timmar/dag och en ökning av god on -tid med 5,3 timmar/dag. Även tid med besvärande dyskinesier förbättrades, från 1,5 timmar/ dag vid baseline till 0,9 timmar/dag vid 12 veckor och 1,0 timmar/dag vid 54 veckor. Därtill sågs signifi kanta förbättringar avseende motorisk symtomatologi (UPDRS III) i on, hälso-relaterad livskvalitet (PDQ-39 SI, EQ-5D SI, EQ-VAS) och CGI. 87,5 % rapporterade minst en biverkan och 31,3 % allvarliga biverkningar. De vanligaste biverkningarna var buksmärtor (30,7 %), komplikation vid anläggning PEG (21,4 %) och smärta i samband med proceduren (17,7 %). 5 fall av polyneuropati registrerades. 12,5 % av patienterna avbröt behandlingen och 7,3 % gjorde detta på grund av biverkningar. 4 patienter dog (2,1 %), men det fanns inga samband med Duodopa-behandlingen. Författarna konkluderar att denna studie bekräftar resultaten av de mindre studier som fi nns och visar på en betydande förbättring av den motoriska symtomatologin när Duodopa sätts in vid avancerad parkinsonsjukdom. Problemen vid behandlingen relaterar huvudsakligen till PEG, katetersystem och pumpar. KOMMENTAR Denna studie bekräftar att Duodopa är en mycket effektiv terapi när den sätts in vid avancerad Parkinsons sjukdom. Graden av förbättring av den motoriska symptomatologin torde vara likvärdig med de effekter man ser vid djupelektrodstimulering, STN-DBS. Vad gäller biverkningar och komplikationer blir det åter tydligt att hög kompetens vid etablerandet av PEG och duodenal-sond är av vikt här inträffar de flesta komplikationer och många av dessa kan sannolikt undvikas om gastroenterologen har god erfarenhet. Totalt har man tagit in 422 patienter i den aktuella studien och analysen av hela studien pågår för närvarande. Denna studie har kompletterats med en randomiserad kontrollerad double-blind double-dummy studie som jämför Duodopa med peroral L-dopa terapi, vilken kommer att publiceras separat. PO 10 Orion Pharma NEUROLOGI nr 2-2013
Koffeinkonsumtion och risk för dyskinesier i CALM-PD-studien MOVEMENT DISORDERS Denna studie stödjer hypotesen att kroniskt intag av koffein tidigt i sjukdomsförloppet minskar risken för utveckling av dyskinesier inducerade av L-dopaterapi. Wills AM, Eberly S, Tennis M, et al. Caffeine consumption and risk of dyskinesia in CALM-PD. Mov Disord 2013;28:380-3 Adenosine A2A receptorer kan spela en roll i utvecklingen av dyskinesier vid dopaminerg terapi. I försök i apa och råtta har man kunnat hämma utvecklingen av L-dopa-inducerade dyskinesier genom att parallellt ge antagonister mot A2A-receptorer. Hos patienter med dyskinesier har man kunnat visa på högre expression av A2A-receptorer. När man givit A2A-antagonister till patienter med dyskinesier har det emellertid snarast något ökat frekvensen dyskinesi. Däremot har ingen hittills undersökt om A2A antagonister kan motverka att dyskinesier uppstår. Författarna till föreliggande artikel har därför beslutat sig för att undersöka om kaffekonsumtion (koffein är en ospecifik adenosin A2A antagonist) påverkar uppkomsten av dyskinesier. Man gjorde detta i en studie som var avsedd att jämföra effekten av pramipexol-behandling och L-dopa behandling avseende utveckling av motoriska komplikationer inklusive dyskinesier (CALM-PD). I denna studie angav patienterna hur mycket kaffe de konsumerade. För patienter som konsumerade över 12 ounces (354 ml) kaffe per dag var risken (adjusted hazard ratio) att utveckla dyskinesier 0,61 jämfört med patienter som konsumerade mindre än 4 ounces (118 ml). För patienter som drack 4-12 ounces var risken däremellan, 0,73. Författarna drar slutsaten att resultaten tycks stödja hypotesen att kroniskt intag av koffein tidigt i sjukdomsförloppet minskar risken för utveckling av dyskinesier inducerade av L-dopa terapi. Det verkar därmed som A2A antagonister inte har en direkt anti-dyskinetisk effekt, utan iställer motverkar utveckling av dyskinesier på längre sikt. Författarna betonar att studien har svagheten att den är observationell och enbart är designad för att undersöka sambandet mellan koffein-förbrukning och tidpunkten då patienterna fick dyskinesier. Man kan exempelvis inte utesluta att andra faktorer som korrelerade med koffeinkonsumtionen kunde ha effekt på risken för dyskinesier, exempelvis skillnader i genetisk bakgrund, koffeinintolerans, diet eller andra omgivningsfaktorer. Man konstaterar emellertid att resultaten passar till prekliniska data, vilket gör dem mer trovärdiga. Därför anser man att studiens resultat talar för att man bör genomföra randomiserade, kontrollerade studier där A2A-antagonister ges tidigt i sjukdomsförloppet, parallellt med eller till och med före man börjar med L-dopa terapi. KOMMENTAR A2A-antagonister kommer att registreras för indikation Parkinsons sjukdom i relativt nära framtid. Flera varianter prövas i kliniska studier. Dessa läkemedel tycks ha en symtomatisk anti-parkinsoneffekt och reducera off - tid. Det har också diskuterats om de kan ha neuroprotektiva effekter. Det är ännu inte helt entydigt om och hur det påverkar dyskinesier. Den aktuella studien är ett fint exempel på hur man kan använda data från befintliga studier för att få preliminär information om farmakologiska effekter. Om man kan visa att A2A-antagonister motverkar uppkomsten av dyskinesier är detta naturligtvis en viktig information för användningen av dessa läkemedel. PO Orion Pharma NEUROLOGI nr 2-2013 11
EPILEPSI Behandling av refraktärt status epilepticus med lakosamid Status epilepticus är ett allvarligt tillstånd som är förenad med hög morbiditet och mortalitet. Sutter R, Marsch S, Ruegg S. Safety and effi cacy of intravenous lacosamide for adjunctive treatment of refractory status epilepticus: a comparative cohort study. CNS Drugs 2013; March 27 Epub ahead of print Status epilepticus är ett allvarligt tillstånd som är förenad med hög morbiditet och mortalitet. Aggressiv behandling för att snabbt bryta anfallet är viktigt. Tillgängliga antiepileptiska läkemedel är dock ibland otillräckliga för att få stopp på anfallen. Erfarenheten av ett relativt nytt antiepileptiskt läkemedel, lakosamid (säljs under namnet Vimpat) i behandling av svåra former av status epilepticus redovisas nu i en studie från universitetssjukhuset i Basel i Schweiz. Under 7-års tid behandlades 260 patienter för status epilepticus. Av dessa hade 111 patienter (43 %) refraktärt status epilepticus (RSE). RSE defi nierades som status epilepticus där anfallen inte kunde kontrolleras med första linjens (bensodiazepiner) och andra linjens behandling (antingen fenytoin eller valproat intravenöst ensamt eller i kombination, eller levetiracetam). Patienterna identifierades retrospektivt via sjukhusets diagnosregister. Lakosamid introducerades som RSE-behandling i april 2009. Inga patienter med RSE hade före denna tidpunkt behandlats med lakosamid och alla patienter med RSE efter denna tidpunkt behandlades med lakosamid. Inga övriga förändringar i behandlingen av RSE gjordes under studietiden 2005 till 2011 förutom införande av kontinuerlig video-eeg monitorering ett halvår innan behandlingen med lakosamid introducerades. De primära effektmåtten var durationen av status epilepticus, anfallskontroll och mortalitet. Totalt 59 patienter med RSE fi ck lakosamid intravenöst och 52 patienter med RSE behandlades inte med läkemedlet. I jämförelsen mellan grupperna exkluderades 25 patienter med hypoxiskischemisk encefalopati med motiveringen att detta är en grupp med stora irreversibla hjärnskador och dålig prognos. Jämförelsen gäller därför 45 patienter med och 41 patienter utan lakosamid. Grupperna skiljde sig inte åt i antalet antiepileptiska läkemedel som användes, i durationen av anfallen, i anfallens svårighetsgrad eller i orsakerna till status epilepticus. Multivariatanalys visade en lägre mortalitet i gruppen som behandlades med lakosamid (OR 0,34; 95 % CI 0,1-0,0; p = 0,035; 20 % avlidna vs 39 % avlidna i gruppen utan lakosamid). Anfallsdurationen var i genomsnitt 87 minuter i gruppen med lakosamid och 134 minuter i den andra gruppen. Denna skillnad var inte statistiskt signifi kant. Inga biverkningar relaterade till lakosamid noterades. KOMMENTAR Behandlingsstudier på personer med status epilepticus är svåra att genomföra, särskilt av RSE där vi endast har icke-randomiserade observationsstudier att tillgå. Även om den aktuella studien har sina svagheter (retrospektiv och inte randomiserad studie), samt behandlingsgrupper som skiljde sig åt i tillgången av video-eeg monitorering) är studien p.g.a. sin storlek intressant och antyder att lakosamid kan vara värdefullt i behandlingen av RSE. Vi får hoppas att nya studier kommer och där man även undersöker andra doser av lakosamid än de 200 mg x 2 iv som användes i denna studie. Det finns publikationer där man inlett behandlingen med en bolusdos på 400 mg iv, vilket möjligen kan var ännu effektivare. LF Nästa nummer av Orion Pharma NEUROLOGI kommer i slutet av oktober 2013! 12 Orion Pharma NEUROLOGI nr 2-2013
EPILEPSI Hur vanligt är epileptiska anfall vid demens? Styrkan med denna studie är dess storlek med över 10000 patienter och motsvarande kontroller. Svagheterna är diagnosernas validitet. Imfeld P, Bodmer M, Schuerch M, et al. Seizures in patients with Alzheimer s disease or vascular dementia: a population-based nested case-control analysis. Epilepsia 2013;54;700-7 Med en åldrande befolkning stiger antalet dementa personer. Demenssjukdomar kan också yttra sig på annat sätt än kognitiv svikt. Från tidigare studier vet vi att många dementa personer kommer att drabbas av epileptiska anfall. Dessa studier baserar sig främst på små studiepopulationer. I en stor studie från Storbritannien presenteras nu uppgifter om risken att drabbas av epileptiska anfall vid Alzheimers sjukdom och vid vaskulär demens, jämfört med personer som inte har dessa sjukdomar. En möjlig ökad risk för epileptiska anfall orsakad av läkemedel som används mot demens gör att man också försöker uppskatta en eventuell sådan riskökning. Studien baseras på forskningsdatabas i Storbritannien som utgår från distriktsläkarmottagningar. I denna databas (General Practice Research Database; GPRD) fi nns uppgifter om cirka 7 miljoner patienter som är representativa för landets befolkning med avseende på kön, ålder, medicinska diagnoser, sjukhusvistelser mm. Studiepopulationen utgjordes av personer som var 65 år och äldre och som fi ck en diagnos Alzheimers sjukdom eller vaskulär demens mellan åren 1998-2008, och en jämförelse gjordes mot matchade (kön, ålder och antal år i databasen) demensfria kontroller. Personer med epileptiska anfall före diagnosen Alzheimers sjukdom eller vaskulär demens, och kontroller med anfall före matchningsdatum, exkluderades. Även personer med HIV/AIDS, alkoholism, drogmissbruk, MS, ALS och Downs syndrom exkluderades. Bland 6932 personer med Alzheimers sjukdom (medelålder 80,7 år) hade 97 fått epileptiska anfall efter demensdiagnosen, motsvarande en årlig incidens på 560 per 100000 personår (95 % CI 4,6-6,9). Bland 4205 med vaskulär demens (medelålder 82,2 år) hade 55 fått epileptiska anfall motsvarande en incidens på 750 per 100000 (95 % CI 5,7-9,7). Motsvarande för de demensfria kontrollerna var 28 med nydebuterade anfall, vilket innebär 80 per 100000 personår (95 % CI 0,6-1,1). Det innebär en riskökning på drygt 7 gånger för Alzheimers sjukdom och drygt 9 gånger för vaskulär demens jämfört med kontrollgruppen. I Alzheimergruppen skilde sig inte risken för anfall åt mellan de som behandlades och inte behandlades med antidemensmediciner. I gruppen med vaskulär demens fanns en tendens till ökad risk för anfall ju kortare tid som gått efter strokeinsjuknandet, medan det omvända sågs vid Alzheimers sjukdom, d.v.s. en ökad tendens till insjuknande i anfall ju längre sjukdomen varat. KOMMENTAR Styrkan med denna studie är dess storlek med över 10000 patienter och motsvarande kontroller. Svagheten är diagnosernas validitet. I ett urval försökte man uppskatta detta och fann att diagnoserna kunde konfirmeras i 79 % av Alzheimerfallen och hos 74 % med diagnosen vaskulär demens. Den största osäkerheten gäller diagnosen av epileptiska anfall. Hur säker är denna? Man försöker uppskatta detta genom att som säkra fall med epilepsi/epileptiska anfall betrakta de som fått antiepileptisk medicinering inom 90 dagar från att diagnosen epilepsi eller epileptiskt anfall ställts. Det känns som en tveksam metod. Många äldre har labilt blodtryck som gör det möjligt att en del förväxlats med konvulsivt synkope. Vi vet inte heller hur stor andel som hade solitära eller upprepade anfall och andelen med provocerade eller oprovocerade epileptisk a anfall. Studien konfirmerar att vid två vanliga former av demens finns en riskökning för epileptiska anfall jämfört med normalbefolkningen, samt en antydan att mediciner som används mot Alzheimerdemens inte ger en ökad risk för epileptiska anfall. LF Orion Pharma NEUROLOGI nr 2-2013 13
EPILEPSI Kan epilepsi behandlas med stimulering av trigeminusnerver? Metoden har för- och nackdelar, men den springande punkten är dock hur effektiv behandlingen är. DeGiorgio CM, Soss J, Cook IA, et al. Randomized controlled trial of trigeminal nerve stimulation for drug-resistant epilepsy. Neurology 2013;80;786-91 Under senare år har fl era studier rapporterats där man undersöker effekter av metoder där hjärnan stimuleras på olika sätt. Det är förståeligt att man undersöker andra metoder än de gängse farmakologiska där dagens behandlingsalternativ ger otillfredsställande resultat hos en stor andel. Stimulering av kranialnerver kan vara en lämplig metod att nå stora delar av cortex. Sedan många år används stimulering av vagusnerven vid behandling av svår epilepsi. I en aktuell artikel rapporteras nu en mindre studie från USA där man undersöker effekten av stimulering av trigeminusnerven. Stimuleringen sker transkutant med en elektrod som klistras på pannan och stimulerar trigeminusnervens innervation bilateralt på pannan via ophtalmicagrenar inklusive nervus supratrochlearis. Studien är en dubbelblind randomiserad undersökning av effekten hos personer mellan 18-70 år med svårbehandlad fokal epilepsi. För deltagande krävdes minst två fokala komplexa anfall eller sekundärt generaliserade tonisk-kloniska anfall per månad i minst två konsekutiva månader. Vidare krävdes att man provat minst två antiepileptiska läkemedel och inte hade ändrat den aktuella behandlingen med antiepileptika under senaste månaden. Personer som tidigare behandlats med någon form av nervstimulering fi ck inte delta. De primära undersökningsutfallen i studien var förändring i anfallsfrekvens, andelen med minst 50 % reduktion av anfallsfrekvensen jämfört med baseline, samt tid till fjärde anfallet. Femtio personer deltog, 25 randomiserades till behandlingsgruppen. Dessa fi ck högfrekvent stimulering med 120 Hz. Kontrollgruppens 25 personer fick lågfrekvent stimulering på 2 Hz. Vid studiens start hade behandlingsgruppen i genomsnitt 8,7 anfall och kontrollgruppen 4,8 anfall, per månad. Deltagarna hade i genomsnitt provat drygt 3 antiepileptiska läkemedel och de hade haft sin epilepsi i cirka 22 år. Baselineperioden var 6 veckor följd av 18 veckors behandlingsperiod. Nitton kontroller och 23 behandlade fullföljde studien. Det vanligaste bortfallet var bristande effekt i kontrollgruppen. Sett över hela 18-veckorsperioden sågs en minst 50 % anfallsreduktion hos 30 % i behandlingsgruppen, och hos 21 % i kontrollgruppen. Denna skillnad var inte signifi kant (p = 0,31). Andelen med minst 50 % anfallsreduktion steg i den behandlade gruppen från 18 % efter 6 veckor till 36 % efter 12 veckor och 41 % efter 18 veckor, vilket innebär en signifi kant förbättring över tid (p = 0,01). Den vanligaste biverkan var hudirritation (12 %). Inga allvarliga biverkningar noterades. KOMMENTAR En fördel med metoden är att den inte är invasiv, till skillnad från vagusnervstimulering. Nackdelen kan förutom hudirritation orsakad av elektroderna, vara kosmetiska om elektroderna på pannan är framträdande. Den springande punkten är dock hur effektiv behandlingen är. Studien lyckades inte visa en signifikant skillnad mellan grupperna. Detta kan bero på att man inkluderade personer med låg anfallsfrekvens jämfört med många andra studier där man vanligen kräver minst fyra anfall per månad. Studien hade också få deltagare, flera avhopp i kontrollgruppen, och skillnader i anfallsfrekvens mellan grupperna under baseline, vilka alla är faktorer som kan ha bidragit till att skillnader inte upptäcktes. Även om studien inte visade signifikanta skillnader mellan grupperna antyder resultaten att behandlingen kan vara effektiv efter flera månaders stimulering. Därför planeras en ny studie, som dels är större och där man kommer att ändra stimuleringsparametrarna för kontrollgruppen, eftersom man i den här refererade studien inte kan utesluta att även kontrollernas stimulering hade en antikonvulsiv effekt. LF 14 Orion Pharma NEUROLOGI nr 2-2013
EPILEPSI POLG-mutationer bakom behandlingsresistent epilepsi och leverskador Symtombilden vid olika mitokondriella defekter ger brokiga symtom. Uusimaa J, Gowda V, McShane A, et al. Prospective study of POLG mutations presenting in children with intractable epilepsy-prevalence and clinical features. Epilepsia 2013;Feb 28 Epub ahead of print Stewart JD, Horvath R, Baruffi ni E, et al. Polymerase Y gene POLG determinates the risk of sodium valproateinduced liver toxicity. Hepatology 2012;52:1791-6 I en studie från John Radcliffe Hospital I Oxford undersökte Uusima et al ett material av barn med en behandlingsresistent epilepsi utan känd orsak. Barnen saknade dokumenterad leversjukdom eller tecken till prenatal stigmatisering. 213 blodprov analyserades för de 3 vanligaste mutationerna i POLGgenen (som kodar för mitokondriellt polymeras gamma). Man hittade 5 patienter, som slogs samman med 3 andra som identifi erats retrospektivt. 7 av de 8 patienterna hade antingen en förhöjd laktatnivå i likvor (3) eller MR förändringar i hjärnan (4) vid debuten av den resistenta epilepsisjukdomen. 3 utvecklade senare fulminant leversvikt och avled, 2 av dessa hade aldrig fått valproat. I Stewarts studie utnyttjades ett amerikanskt nätverk för leverskador för att prospektivt under 2004-2008 studera POLG-mutationer, leverskador och medicinering med valproat. Heterozygota POLG-mutationer var starkt associerade till leverskador associerade till medicinering med valproat. KOMMENTAR POLG-mutationer påverkar bildningen av mitokondrier i cellen. Antalet funktionella mitokondrier minskar, ända till ett syndrom med total förlust, ett mitokondriellt depletion syndrome. Alpers-Huttenlochers syndrom med progressiv hjärn- och leverskada orsakas av mutationer i mitokondriellt DNA-polymeras gamma. Valproat kan fungera som ett mitokondrietoxin i dessa fall och utlösa ett dramatiskt sjukdomsförlopp med terapiresistenta kramper, stigande leverenzymer, och en irreversibel hjärn- och leverskada. Det är av vikt att se att man med observans på laktatnivåer och MR kan finna riskgruppen innan man ordinerar valproat. Samtidigt visar den första studien att sjukdomens naturalförlopp, alltså även utan denna medicinering är kritiskt med en hög mortalitet. Den andra studien talar för att i övrigt friska personer, som är heterozygota för POLG-mutation löper en ökad risk att utveckla sjukdomen. Små barn med svårbehandlad epilepsi utan känd orsak kan vara mitokondriella små bomber. Särskilt denna grupp skall behandlas med största varsamhet. Cellens elverk, mitokondrien, har avgörande funktion i alla kroppens celltyper och det är inte konstigt att symtombilden vid olika mitokondriella defekter ger så brokiga symtom att sjukdomsbilderna närmast kaleidoskopiskt kan gå in i varandra och debutera allt ifrån nyföddhet till vuxenliv. MK MUTATIONER I POLG- GENEN HAR PÅVISATS I FLERA ANDRA TILLSTÅND: 1. mtdna depletionssyndrom av typen Alpers- Huttenlocher (referaten ovan). 2. mtdna depletionssyndrom av typen MNGIE (perifer neuropati, oftalmoplegi, malabsorption). 3. SANDO (sensorisk-ataktisk neuropati, dysarti, oftalmoplegi) och SCAE (liknar SANDO + huvudvärk av migräntyp och epilepsi). 4. PEO (progressiv extern oftalmoplegi) beskriven som dominant ärftlig i en stor svensk familj av PO Lundberg och Atle Melberg, med intolerans mot muskelansträngning (Muscle Nerve 1996; 19:751-757). 5. PEO som ovan men autosomalt recessiv med cardiomyopati och nedsatt motilitet av tarmen. 6. Mera tveksam tycks ett påstått samband med manlig infertilitet och azoospermi vara. Orion Pharma NEUROLOGI nr 2-2013 15
EPILEPSI Angelmans syndrom Inte bara epilepsin står i fokus utan det krävs en helhetsgrepp i omhändertagandet med flera professioner inblandade. Thibert RL, Larson AM, Hsieh DT, et al. Neurologic manifestations of Angelman syndrome. Pediatr Neurol 2013;48:271-9 Guerrini R, Carrozzo R, Rinaldi R, et al. Angelman syndrome: etiology, clinical features, diagnosis, and management of symptoms. Paediatr Drugs 2003;5:647-61 Angelmans syndrom orsakas av deletioner, mutationer och disomier i området 15q11.2-13-1. Epilepsi är vanligt och uppvisar multipla anfallstyper inkluderande nonkonvulsivt status epileptikus. Det är ofta en påfallande behandlingsresistens och flera olika antiepileptiska mediciner används. EEG visar deltavågor och rytmisk theta blandat med epileptiform aktivitet. Sömnrubbning är vanlig och praktiskt taget alla visar ataxi eller tremor. Neurokognitiva defekter ses alltid och typiskt är att det expressiva talet är kraftigt nedsatt. Neuropsykiatriska drag som hyperaktivitet, utbrott av oro, aggressivitet och självskadande beteende förekommer. Inte bara epilepsin står i fokus utan det krävs ett helhetsgrepp i omhändertagandet med flera professioner inblandade. Harry Angelman KOMMENTAR Eplepsin vid detta tillstånd kan innebära svårigheter. Hos det lilla barnet kan det vara svårt att inse att episoder ibland perioder av försjunkenhet och initiativlöshet kan bero på ett non-konvulsivt status epileptikus, som faktiskt kan behandlas. Små myoklona ryck hos det något äldre barnet kopplas ibland inte samman med epilepsi. I småbarnsåldrarna kan ett oväntat och våldsamt toniskt anfall skrämma slag på närstående. Behandlingen är ett stort kapitel i sin egen rätt. Thiberts artikel omnämner ordet bredspektrumantiepileptika. Man kan undra vad det är. Möjligen framskymtar en amerikansk tradition, som känns litet främmande. Praktisk erfarenhet har visat att valproat och levetiracetam ofta har funderat bra. Guerrini påpekar att karbamazepin och vigabatrin kan försämra epilepsin och bör undvikas. All sedation är negativ och överbehandling är en risk. Även om barnet går igenom en lång period av bristande anfallskontroll tycks det inte i längden spela någon roll för den psykomotoriska utvecklingen. Störningarna i barnets omvärldsuppfattning under en period av oreglerade absenser och andra anfall är givetvis inte bra. I en del fall kan det vara försvarligt att avstå från behandling. Med uppväxten tycks anfallssituationen förbättras spontant. Angelmans syndrom har en intressant genetik, bl. a. genom att vara det första humana exemplet på imprinting. En deletion, som orsak till syndromet har ett maternellt ursprung och om deletionen i stället har ett paternellt ursprung uppstår i stället Prader-Willis syndrom. Vid disomi har man ingen maternell deletion, men väl en överdos av 15q med paternellt ursprung. Angelmangenen betecknas med UBE3A och kan i mindre vanliga fall visa en punktmutation. Vid denna och andra punktmutationer finns en upprepningsrisk, medan den vanliga orsaken, en deletion inte upprepas. Konsensuskriterier för klinisk diagnos finns publicerade (Am J Med Genet 2006;140:413-8) och socialstyrelsens sida om ovanliga sjukdomar ger viktig information och behandlingsanvisningar. MK 16 Orion Pharma NEUROLOGI nr 2-2013
BEROENDE Katekolaminers roll via HPA-axeln leder till såväl långsiktiga som kortsiktiga konsekvenser vid hög alkoholkonsumtion Ny viktig forskning presenteras som komplement och uppföljning av tidigare vetenskapliga rön. Allen CD, Lee S, Koob GF, et al. Immediate and prolonged effects of alcohol exposure on the activity of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in adult and adolescent rats. Brain Behav Immun 2011;(Suppl 1)25:S50-60 Det är ett välkänt faktum, och ingen ny forskning motsäger detta, att alkohol påverkar HPA-axeln via corticotropinreleasing factor (CRF). Dock fi nns det nu en hypotes som menar att det också fi nns fl era modulerande faktorer som spelar stor roll. Denna initierade översiktsartikel kompletterar tidigare kunskap med senaste forskningsrönen inom detta viktiga område. Bakgrundsmaterialet är en mångfald studier på gnagare. En ny hypotes (resultaten är inte helt konklusiva) föreligger beträffande alkoholens stimulerande påverkan på HPAaxeln, är att den åtminstone delvis förmedlas via frisättande av endogent cytokinas. Flera forskningsrapporter effekter - än så länge visat endast hos gnagare. Den kanske viktigaste frågan när det gäller alkohol och HPA-axeln är identifi eringen av var i systemet påverkan sker. En bärande hypotes hittills har varit att alkoholens direkta verkan på HPA-axeln går via de paranukleära kärnorna, vilka skulle vara de primära mottagarna som via en dominoliknande effekt initierar aktiviteten. Dock menar denna forskargrupp att alkohol inte påverkar hypofysen direkt utan CRF-hormonet krävs som någon form av katalysator. Det framkastas också en hypotes att alkohol primärt påverkar hypotalamus och inte, som man tidigare trott, hypofysen. Konklusionen blir, att alkohol påverkar hjärnan Binge drinking i ungdomsåren orsakar fler hjärnskador än motsvarande intag hos vuxna (råttor). vidimerar alkoholens l roll vid aktiveringen i direkt och inte via mekanismer utanför. av de noradrenerga banorna. Ur funktionell synvinkel kan sägas att aktuell långtidseffekterna av alkoholkonsumtion. Forskargruppen har även tittat på forskning stödjer hypotesen att alkohol Kunskapsmässigt har tidigare framkommit att HPA-svaret efter alkoholintag inte enbart aktiverar katekolaminerna i hjärnstammen utan bidrar också till att dämpas efter upprepad exponering. dessa banor modulerar HPA-axelns svar HPA-axeln gillar inte denna successivt på den alkohol som når hjärnan, vilket utvecklade passivitet utan eftersträvar visar på en möjlig ny mekanism som normalt pådrag, vilket betyder att större förmedlar alkoholens neuroendokrina mängder alkohol måste tillföras för att uppnå den förväntade effekten - d.v.s. denna process inom hjärnan skulle kunna vara en beroendepotential (ökad tolerans). Sannolikt? Varför inte, men hypotesen är än så länge endast teoretisk. En annan hypotes om HPA-axelns roll vid utvecklingen av beroende är att en tidig exponering av alkohol leder till en sensitisering av HPA-axeln. Här kommer funderingar kring vad alkohol kan förorsaka vid intag i unga år då hjärnan ännu inte är färdigutvecklad. Det fi nns forskningsrapporter som talar för att alkoholintag under ungdomstiden leder till försämrad neurogenes och negativa förändringar i såväl det mesolimbiska dopaminerga systemet som i det glutaminerga. Översatt till klinisk vardag: de här gjorda observationerna kan tolkas så att ungdomsråttorna spontant dricker mer alkohol är de vuxna och att alkoholintag då hjärnan ännu är under utveckling påverkar anlag för alkoholpreferens i vuxen ålder. Råttstudier visar tydligt att intensivdrickande (binge drinking) i ungdomsåren orsakar fl er hjärnskador än motsvarande intag hos vuxna råttor. Likaså finns studier som visar att långdragna förändringar i hjärnaktiviteter har visat sig förekomma även vid relativt korta exponeringar av dock höga halter alkohol under ungdomsåren. Unga råttor var mer känsliga för stress under alkoholpåverkan än vuxna. Orion Pharma NEUROLOGI nr 2-2013 17
BEROENDE Katekolaminers roll via HPA-axeln leder... KOMMENTAR Det framkommer flera kliniskt viktiga konklusioner i detta initierade arbete. Mest övergripande resultat må vara att katekolaminerna (dopamin, noradrenalin och adrenalin) spelar en stor roll när det gäller såväl långsiktiga som kortsiktiga konsekvenser av alkoholkonsumtion. Mycket talar också för att en exponering av alkohol för den unga hjärnan med stor sannolikhet leder till större negativa konsekvenser för den vuxna hjärnan i samband med alkoholkonsumtion än om den vuxna hjärnan inte utsatts för alkoholpåverkan i tidig ålder (tonåren och tidigare). Det finns tydliga data som talar för att alkoholens påverkan på HPAaxeln fortsätter även efter ett alkoholstopp och att alkoholintag under ungdomsåren är relaterad till ökat missbruk i vuxen ålder. En sammanfattning av den refererade genomgången är att alkohol har en betydande roll i stresshanteringen. För individer med excessiva alkoholvanor kan det vara svårt för hjärnan att återhämta jämvikten och koordinera ett optimalt svar på de stressorer som aktiveras till följd av alkoholkonsumtion. Detta kan skapa en yttre stress, oro och ångest. De centrala katekolaminerna spelar, som mediatorer för alkoholeffekten på HPA-systemet, sannolikt en större roll än vi tidigare trott. Den nya kunskapen om alkoholens roll för HPA-axeln leder i förlängningen till en bättre förståelse för orsaken till stress som hör ihop med missbruksutvecklingen. BS Tungt och långt cannabismissbruk är förödande för hjärnan under uteckling Studien pekar på att de skador som ses vid magnetröntgen kan vara orsaken till de minnesstörningar och kognitiva problem som kliniskt ses hos tunga cannabismissbrukare. Zalesky A, Solowij N, Yücel M, et al. Effect of long-term cannabis use on axonal fi bre connectivity. Brain 2012;135:2245-55 Syftet med studien var att se vad som kan hända vid långvarig cannabisanvändning beträffande de cerebrala axonala förbindelserna. Det finns en period under tidiga år (ungdoms- till tidig vuxenålder) då den vita substansen är speciellt känslig för påverkan och det är under denna period som de fl esta börjar röka cannabis. Det är i den vita hjärnsubstansen som cannabinoidreceptorer hittats, liksom i corpus callosum, commisura anterioris, fornix, stria terminalis och stria mediullaris. Undersökningen med MRI (Magnetic Resonance Imaging) skulle ge svar på huruvida långvarigt cannabisintag kan ligga till grund för svåra hjärnförändringar. Studien omfattar 59 cannabisanvändare och 33 matchande kontroller. De axonala förbindelserna befanns på mikrostrukturell nivå vara försämrade i fornix, corpus callosum och de commisura-fi brerna. Svårighetsgraden av skadeutvecklingen var kopplad till ålder, d.v.s. ju tidigare cannabisdebuten var, desto större skada. KOMMENTAR Det finns tidigare studier som visat på förändringar i såväl vävnadsvolym, morfologi som uppbyggnad hos individer som använt sig av cannabis under en längre tid likaväl som det finns forskningsrapporter som inte visat på några hjärnförändringar över huvud taget. Denna studie har en bakgrund i att det i slutet av 1990-talet skedde en upptäckt av att det fanns cannabinoidreceptorer i odendrogliaceller, vilket motiverade en undersökning fokuserad på vad som händer med den vita hjärnsubstansen; och då naturligtvis i än högre grad vad som händer i den axonala kommunikationskedjan. Den genom cannabisrökningen skadade hjärnan kan ligga till grund för kognitiv försämring och sårbarhet för psykosutveckling, depression och ångest. Intressant är att förändringar i den vita vävnaden har konstaterats i samband med schizofreni. Strukturella förändringar i den vita vävnaden ses också vid störningar i de cortico-cerebello-thalamico-cortico-banorna. Denna studie visar på hjärnskador till följd av cannabisrökning. Dessa skador kan vara orsaken till de minnesstörningar och inlärningsproblem som kliniskt ses hos tunga cannabismissbrukare. BS 18 Orion Pharma NEUROLOGI nr 2-2013
Vitaminisering av vetemjöl till bröd räcker inte vid alkoholberoende BEROENDE I Australien tillsätts vitaminer i vetemjöl till brödbak, men för de alkoholberoende utvecklas ändå en tiaminbrist som måste substitueras. Rees E, Gowing LR. Supplementary thiamine is still important in alcohol dependence. Alcohol Alcohol 2013;48:88-92 I Australien vitaminiseras vetemjöl som ska användas till brödbakning för att förhindra bristsjukdomar som dålig nutrition kan leda till. Rees och medarbetare redovisar resultat av en undersökning vars syfte var att visa effekten av denna allmänna tillsats av vitaminer (tiamin). Det var en signifikant skillnad (p<0,0001) mellan kontrollgruppens intag av tiaminer jämfört med de alkoholberoende individerna. Även alkoholberoende som intog extra tiamin hade signifikant lägre blodkoncentration (p<0,05) av tiamin jämfört med kontrollgruppen. Det fanns dock ingen signifikant skillnad mellan blodnivåerna av tiamin och olika mängd intagen alkohol. Forskarna sammanfattar sina resultat med att det är viktigt att tillsätta extra tiamin till alkoholberoende patienter, trots den allmänna tillsatsen av tiamin i födan. KOMMENTAR Tiaminbrist leder i värsta fall till utveckling av Wernicke-Korsakoffs syndrom. Tiaminbristen för denna patientgrupp med beroendesjukdomen uppstår efter undermålig diet och intag av etanol, som påverkar såväl absorptionen från tunntarmen som upplagringen och kroppens förmåga att använda vitaminet. Vitaminiseringen av bröd och mjöl är dock inte helt förgäves. Enligt en undersökning från 1988 har prevalensen av Wernicke-Korsakoff minskat något (1,1 %). På det hela taget finns det dock inga mer djupgående studier som fullt ut visar om det finns något värde med vitaminiseringen när det gäller missbrukare och beroende, som egentligen är målgruppen för vitaminiseringen. Den här refererade studien må ses som en början. Tilläggas kan att i Australien finns också krav på att folsyra också ska tillsättas vetemjöl för att minimera risken att föda barn med spina bifida. Denna tillsats har funnits i USA och Kanada i över 10 år och resultatet är positivt: rejäl nedgång i antalet barn som föds med denna sjukdomsbild. Ur svensk synvinkel gäller samma raka rekommendation som den australiensiska rapporten förmedlar: alkoholberoende ska ha tiamin under första tiden i form av injektion för att gå förbi första passagens metabolism. I Sverige rekommenderar Läkemedelsverket 200 mg dagligen im eller iv i en veckas tid. Vid akut Wernickes encefalopati bör tiamintillskottet vara betydligt större (OPN 3/2009:18-9). Under de efterföljande månaderna fortsätter behandlingen med tablett Oralovite 1x2. Finns magnesiumbrist tillförs en magnesiumtablett á 250 mg dagligen under vitaminperioden. BS Orion Pharma NEUROLOGI nr 2-2013 19
POSTTIDNING B Kongresstips 2013 The Movement Disorder Society s International Congress of Parkinson s Disease and Movement Disorders Sydney, Australia, June 16-20, 2013 www.movementdisorders.org Annual Scientific Meeting of Research Society on Alcoholism RSA Orlando, USA, June 22-26, 2013 E-mail: debbyrsa@bga.com www.rsoa.org 30th International Epilepsy Congress Montreal, Canada, June 23-27, 2013 www.ilae.org 21st World Congress for Social Psychiatry Lisbon, Spain, June 29-July 3, 2013 www.wasp2013.com INRC Annual Meeting International Narcotics Research Conference Cairn, Australia, July 14-18, 2013 www.dcconferences.com.au International Council on Alcohol, Drugs and Traffic Safety Brisbane, Australia, Aug 25-28, 2013 www.t2013.com 14th Congress of ESBRA Warsaw, Poland, Sep 8-11, 2013 www.esbra.com International Symposium on Neural Transplantation and Regeneration Cardiff, UK, Sep 3-6, 2013 www.nectar-eu.net Grenoble Symposium on Deep Brain Stimulation: Celebrating a history-making success Grenoble, France, Sep 3-6, 2013 http://dbs2013.insight-outside.fr 10th Annual Conference of INEBRIA Brief intervention on alcohol and other drugs Rome, Italy, Sep 19-20, 2013 www.inebria.net 21st World Congress of Neurology EFNS European Federation of Neurological Societies Vienna, Austria, Sep 21-26, 2013 www2.kenes.com/wcn/pages/home.aspx EPNS Congress 2013 European Paediatric Neurology Society Brussels, Belgium, Sep 25-28, 2013 www.epns.info ISAM Annual Meeting of the International Society of Addiction Medicine Kuala Lumpur, Malaysia, 2013 www.isamweb.org 3rd World Parkinson Congress Montreal, Canada, Oct 1-4, 2013 www-worldpdcongress.org 26th Congress of The European College of Neuropsychopharmacology ECNP Barcelona, Spain, Oct 5-9, 2013 www.ecnp.eu 25th EACD European Academy of Childhood Disability Newcastle, UK, Oct 10-12, 2013 www.eacd.org The European Association of Neurosurgical Societies Annual Meeting 2013 Tel Aviv, Israel, Nov 11-14, 2013 www2.kenes.com/eans2013/ 24th Annual Meeting and Symposium American Academy of Addiction Psychiatry Scottsdale, Arizona, US, Dec 5-8, 2013 www.aaap.org 67th Annual Meeting American Epilepsy Society (AES) Washington, USA, Dec 6-10, 2013 www.aesnet.org World Congress on Parkinson s Disease and Related Disorders Geneva, Switzerland, Dec 8-11, 2013 www2.kenes.com/parkinson/congress 2014 XX Symposium Neuroradiologicum 2014 Istanbul, Turkey, E-mail: info@ symposiumneuroradiologicum.org Webb: symp-neuro2010istanbul.org 82nd American Association of Neurological Surgeons AANS San Francisco, USA, Apr 5-10, 2014 info@aans.org 45th Annual Medical-Scientific Conference American Society of Addiction Medicine ASAM Orlando, USA, Apr 10-13, 2014 www.asam.org APA 167th Annual Meeting 2014 NewYork, USA, May 3-7, 2014 www.psych.org 8th World Congress on Controversies in Neurology (CONy) Berlin, Germany, May 8-11, 2014 www. comtecmed.com International Child Neurology Congress 2014 Igazu Falls, Brazil, May 4-9, 2014 www.icnapedia.org 17th Congress of the European Federation of Neurological Societies Istanbul, Turkey, May 31-June 3, 2014 www.efns.org The Movement Disorder Society s International Congress of Parkinson s Disease and Movement Disorders Stockholm, Sweden, June 8-12, 2014 www.movementdisorders.org ISBRA/RSA Annual Scientific Meeting of Research Society on Alcoholism RSA East Seattle, USA, June 21-25, 2014 www.isbra.com www.rsoa.org 11th European Congress on Epilepsy Stockholm, Sweden, June 29-July 3, 2014 www.epilepsystockholm2014.org 17th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology Cape Town, South Africa, July 13-18, 2014 www.wcp2014.org 10th Asian & Oceanian Epilepsy Congress Singapore, Aug 24-27, 2014 www.epilepsysingapore2014.org ISAM Annual Meeting of the international Society of Addiction Medicine Yokohama, Japan, Oct 2-6, 2014 www.isamweb.org 27th ECNP Congress The European College of Neuropsychopharmacology Berlin, Germany, Oct 18-21, 2014 www.ecnp.eu World Stroke Congress 2014 Istanbul, Turkey, Oct 22-25, 2014 www.world-stroke.org APA 167th Annual Meeting 2014 American Psychiatric Association San Francisco, USA, Oct 30-Nov 2, 2014 www.psych.org 68th Annual meeting American Epilepsy Society (AES) Seattle, USA, Dec 5-9, 2014 www.aesnet.org 2015 APA 168th Annual Meeting 2015 American Psychiatric Association Toroto, Canada, May 16-20, 2015 www.psych.org Orion Pharma AB Box 520, 192 05 Sollentuna Telefon 08 623 64 40 Telefax 08 623 64 80 www.orionpharma.se e-post info@orionpharma.se