Regional Antikoagulation. Citrate. Claire Stigare

Regional Antikoagulation Citrate Claire Stigare

Varför antikoagulantia? Aktivering av koagulationen: Blodpump Blod-membrankontakt Blod-luftkontakt Turbulent flöde (CDK, blodslangar)

Val Ingen antikoaglantia Heparin LMWH Direct thrombin inhibitors Prostacyclin Citrate Systemic Regional

Citrate

Role of calcium in coagulation cascade

Distribution of Calcium in plasma Ligand bound complexed to anions (sulphate, phosphate, lactate bicarbonate etc.). Protein bound (albumin) Unbound ionised fraction Diffusable but biologically inert Non diffusable Diffusable and biologically active Analysed by Ca electrode ABG B l o Analysed by reagent method lab analyser

Citrate Cirka 50 % joniserat (fritt)- dialysbart 41 % albuminbundet icke diffunderbart 9 % ligand-bundet- dialysbart Endast fritt Kalcium är aktivt i koagulationssystemet. Eftersom citrat binder Kalciumjoner kan tillsats av citrat till blodet förhindra koagulation. Man förskjuter då jämvikten så att mindre blir fritt och mer blir ligandbundet till citrat = inaktivt.

Vätske med Citrate ges via pre-blod pump Citrat binder joniserat calcium, vars koncentration minskar och koagulationsprocessen hämmas. regional antikoagulation i systemets slangar och filter utan systemisk koagulationspåverkan hos patienten. 30-60 % av citrat-calcium komplexen dialyseras/filtreras flödesberoende bort medan resten återförs till patienten och brytas ned av levern. Patienten tillförs intravenöst calcium i motsvarande mängd som förlorats för att motverka hypocalcemi.

Calcium infused to replace that lost in ultrafiltrate.

Citrat och syra-bas Prismocitrate 18/0 innehåller 18 mmol citrat/l. Efter metaboliseringen av citrat motsvara det en HCO3 koncentration på 54 mmol/l. Tillförsel av så mycket bas per timme skulle, om kompensation inte användes, snabbt leda till uttalad metabol alkalos. Kompensationen består i att dialysatet, (Prism0cal B22 ), endast innehåller 22 mmol bikarbonat och 3 mmol laktat per liter. Man kan styra metabola syrabaskontrollen genom att vid alkalos öka dialysatflödet, eller vid acidos minska dialysatflödet.. Basen för resonemanget innefattar att Prismocitrateflödet är optimalt, dvs så låg citratdos som möjligt för att upprätthålla post filter calcium inom intervallet 0,25-0,50 mmol/l.

Dosschema för citrat och calcium Mål : PF-Ca2+ : 0,25-0,50 mmol/l. P-Ca2+ : 1,0-1,2 mmol/l. Post-filter calcium ger information om citratdosen är lagom hög = tillräcklig antikoagulation i kretsen Joniserat calcium i artärblod ger information om lagom mycket calciumsubstitution ges.

Citratdos med Prismocitrat 18/0

För låga PF-calciumvärden dvs under : 0,25mmol/l. minskas citratdosen i steg om 0,5 mmol/l. För höga PF-calciumvärden dvs över 0,5mmol/l ökas citratdosen i steg om 0,5 mmol/l. Calcium kompensation: Calcium substitutionen anges i Prismaflex i %. 100 % innebär,100 % kompensation av beräknade calciumförluster. För låga joniserat calcium i artärblod dvs under 1,0mmol/l ökas den procentuella Calcium kompensationen i steg om 5-10 % Vid värden < 0,8 mmol/l ges bolusdos Calcium 10 ml samtidigt. Vid förändringar av Prismocitrate 18/0 flödet kan även patientens syrabasbalans påverkas och man kan behöva ändra dialysatflöde.

Lathund

Citrate komplikationer Hypocalcemi symptom: parestesier, hypotention, arrtymier, förlängd Q-T Elektrolyterubbning- magnesium, fosfat, kalium Syr-basrubbning: Metabol alkolos Citrate ackumulering:

Citrate ackumulering I fall av svår leversvikt eller svår shock (anaerobic metabolism) kan metabolisering av citrate/calcium complex i mitochondria vara nedsatt och citrate ackumulering kan uppstå. Leder till metabol acidos, anion gap, laktat stegring, låg ioniserat calcium koncentration. Citrate är ej lämplig i uttalad leversvikt men fungerar oftast väl i måttligt leversvikt. Faybik Crit Care Med 2011, 39: 273-279. used citrate dos 3.1mmol/l Liver failure + Mars Slowinski Liver Citrate Anticoagulation Threshold Study Crit Care 2011,15 (2% tecken till accumulering) Diagnos: Kvot total calcium/ ioniserat ca >2.4

Calcium i Plasma Joniserat Ca (~50%) ~ 1.17 1.3 mmol/l Proteinbundet Ca (~40%) ~ 0.95 1.2 mmol/l Total Ca ~ 2.2-2.6 mmol/l Komplexbundet Ca (~10%) ~ 0.05 mmol/l Ratio: Total :Ionised Ca eg. 2.2 / 1.17 = 1.8

Calcium med Citrate (i kretsen) Joniserat Ca (~25%) ~ 0,3 0,4 mmol/l Proteinbundet Ca (~40%) ~ 0.95 1.2 mmol/l Total Ca ~ 2.2-2.6 mmol/l Komplexbundet Ca (~35%) ~ 0.175 mmol/l

Metaboliseras citratet? Calcium gap Kvot ökar när metabolisering är insufficient Joniserat Calcium: Plasmakonc Total Calcium: Ca tot = Ca Ion Kvoten total-ca (=S-Ca)/joniserat Ca skall inte överstiga 2,5.

Citrate ackumulering Lösning: Misstänkt ackumulering med mild problem -Minskar citrate koncentration i CRRT, ökar frekvens av monitorering Ger bikarbonat Avsluta citrateantikoagulation övergå till: antikoaglantia fri/ heparin/ LMWH

Clinical HEPARIN CITRAT Anticoagulation Regional and systemic Regional, not systemic Risk of bleeding Higher Not increased Circuit life Similar or shorter Similar or longer Metabolic control Good Good if well performed Metabolic derangements Understanding Easy Difficult Life-threatening complications Clinical outcome Massive bleeding Heparin-induced thrombocytopenia (UFH >LMWH) Oudemans-van Straaten et al. Critical Care 2010 15:202 Greater risk if not well controlled Cardiac arrest due to unintended rapid infusion Possibly better patient* and kidney survival

Heparin

Heparin Heparin binder till + aktiverar den enzymhämmare Anti-trombin III (AT). Aktiverat AT inaktiverar Faktor 10a + Thrombin Bildning av ett tertiart komplex mellan AT, trombin, och heparinresulterar i inaktivering av trombin.

From Biochemistry for Medics

Low molecular weight heparin (LMWH) LMWH + fondaparinux agera på faktor Xa inte på anti-trombin (Ila) aktivitet. Minskad risk för osteoporos och heparininducerad trombocytopeni. Övervakning av protrombintiden inte krävs och återspeglar inte den antikoagulerande effekten.

Problem med Heparin Heparin resistans i kritisk sjuka Heparin kan inhiberar AT anti-inflammatorisk effekt I närvaro av elastas Heparin inaktivera alla AT funktioner prokoagulant pro inflammatorisk effekt Negativ effekt på mikrocirkulation. Blödningsrisk HIT risk

Problem med heparin? Systemisk antikoagulation i tillägg till antikoagulation i kretsen. Ökad blödningsrisk. Kritiskt sjuka patienter har redan hög risk för blödning pga. kirurgi, trauma, mukosaskador och koagulopati. Mer eller mindre allvarliga blödningar rapporteras i 10-50% av IVAfall, beroende på population och grad av antikoagulation. Van de Wetering J et al:heparin use in continuous renal replacement procedures: the struggle between filter coagulation and patient hemorrhage. J Am Soc Nephrol 1996, 7:145-150; Oudemans-Van Straaten HM et al. Anticoagulation strategies in continuous renal replacement therapy: can the choice be evidence based? Intensive Care Med 2006, 32:188-202

Heparin resistans i kritiska sjuka Ökad AT konsumtion Ökad AT degradering Heparin binder till andra proteiner (eg. Platlet faktor 4, fibronectin mm) och till necrotiska och apoptotiska celler leder till reducerad mängd tillgänglig till att binda AT. Minskad fagocytos av apoptotic celler,

Minskar anti-inflam effekt av AT Heparin binder till antitrombin (AT) -> potentierar dess antikoagulationseffekt + hämmar dess antiinflammatoriska effekt. AT har denna effekt genom bindning till glukosaminoglykaner på endotelmembran, vilket ökar bildningen av prostacyklin. AT-glykosaminoglykan-koppling -> minskar fästningen och migration av leukocyter, minskar plättaggregation minskar pro inflammatorisk cytokinproduktion. Warren BL et al:caring for the critically ill patient. High-dose antithrombin III in severe sepsis: a randomized controlled trial. JAMA 2001, 286:1869-1878; Leithauser B et al: Antithrombin attenuates microvascular leakage and leukocyte- endothelial interaction in response to endotoxin. Semin Thromb Hemost 2002, 28(Suppl 1):87-94.

Heparin i sepsis Heparin kan ha negativa effekter på mikrocirkulationen och hämna vävnadsperfusionen vid sepsis. Vid sepsis eller ischemi-reperfusion ökar elastas. Heparin, som normalt potentierar AT, inaktiverar AT när elastas är närvarande. Detta leder till proinflammatoriska och prokoagulativa effekter på endotelet vid sepsis. Jordan RE et al.: Antithrombin inactivation by neutrophil elastase requires heparin. Am J Med 1989, 87:19S-22S. Hoffmann JN et al: Adverse effect of heparin on antithrombin action during endotoxemia: microhemodynamic and cellular mechanisms. Thromb Haemost 2002, 88:242-252; Heinzelmann M et al: Heparin binds to lipopolysaccharide (LPS)-binding protein, facilitates the transfer of LPS to CD14, and enhances LPS-induced activation of peripheral blood monocytes. J Immunol 2005, 174:2280-2287

Oudemans-van Straaten et al. Critical Care 2010 15:202

Risk för Heparin-inducerad trombocytopeni. (HIT) Beroende på dos och typ av heparin, på populationen och HIT kriterierna får <1-5% av patienter med heparinbehandling heparin-inducerad trombocytopeni. Verma AK et al: Frequency of heparin-induced thrombocytopenia in critical care patients. Pharmacotherapy 2003, 23:745-753; Selleng K et al: Heparin-induced thrombocytopenia in intensive care patients. Crit Care Med 2007, 35:1165-1176; Selleng S et al:heparin-induced thrombocytopenia in patients requiring prolonged intensive care unit treatment after cardiopulmonary bypass. J Thromb Haemost 2008, 6:428-435.

Bättre överlevnad med citrat? Oudemans-van Straaten et al. Crit Care Med 2009, 37:545-552

Bättre överlevnad med citrat? Oudemans-van Straaten et al. Crit Care Med 2009, 37:545-552

Improved Survival : Post hoc: particularly beneficial: after surgery with sepsis, a high degree of organ failure( SOFA >11) younger age (< 73 years) Improved renal recovery more patients were free from chronic dialysis in the citrate group. Why? 1. Citrate may improve biocompatibility to the membrane. Heparin! inflammatory mediators from activated leukocytes, platelets and endotheial cells. 2. Citrate is a mitochondrial fuel; Substrate. citric acid cycle intermediates protect proximal tubules mitochondrial energetic deficit

Heparin jämfört med citrat LMWH Citrate Heparin

Patientfall S: 63 årig kvinna IVA dag 1, 3 dagar post Hyst SOE med ileus. B: Lätt hjärtsvikt, tiaziddiuretika A: Elektiv hyst-soe. Dag två reop pga tecken till ileus, perop aningen instabil med NA-behov, men extub på bordet. N: vaken, lite förvirrad C: SR, frekv 100/min, MAP 70 med NA 0,05 mikrog/kg/min. EKO, lätt nedsatt VK-funkt, inga vitier, EF 35-40%. Perifert varm, Laktat 1,9; Hb 94. ph 7,31. R: Optiflow/NIV omväxlande Sviktande gasutbyte, PO2/PCO2 9,1/6,8 E: Stigande parametrar krea 142 (99), urea 13,2 Cys, C 11,9 TD ca 80ml/min med Furix 20mg/tim. GI: Lätt stegrade levervärden. Retentioner, ingen EN startad. Infektion: CRP 320, PCT 4, temp 38,4. Dag 3 insatt meronem pga stigande värden.

Patientfall Dag 4. IVA. N: Intuberad under natten, sederad prop/mo. Inget wake-up gjort än. C: SR, 100/min, MAP ca 70 med NA 0,15 mikrog/kg/min. Laktat 3,3; Hb 88. ph 7,28. R: TU, PEEP 10, FiO2 0,4. Bilat infiltrat på rtg. E: Anurisk. Stigande njurvärden krea 380, urea 28. CRRT förbereds. GI: Än mer stegrade levervärden, Bil 43, ALAT/ASAT 5,5/7,6. INR 1,8 Infektion: CRP 289, PCT 5,1, temp 38,4. (Meronem). Kan vi använda citrat på denna patient? Vad är fördelar/nackdelar? Hur ska vi monitorera?

Patientfall Dag 5. IVA. Vi startade citrat, nu, 18 timmar senare har pat ph 7,21 och kvoten total-ca (=S-Ca)/joniserat är 2,4. Vad gör vi nu? Alternativa lösningar? Fortsätta använda Prismocitrat?

Tack

Dialysvätskor