HANDLÄGGNING AV PATIENTER MED HÖGA KALCIUMVÄRDEN I PRIMÄRVÅRDEN

HANDLÄGGNING AV PATIENTER MED HÖGA KALCIUMVÄRDEN I PRIMÄRVÅRDEN Studie vid Vårdcentralen Tibro Författare: Sofia Dalemo, ST-läkare Vårdcentralen Billingen, Skövde Projekt redovisning 2003:1 Specialistutbildning i allmänmedicin Handledare: Kristina Bengtsson, distriktsläkare, med dr Vårdcentralen Billingen, Skövde Per Hjerpe, distriktsläkare Vårdcentralen Norrmalm, Skövde

SAMMANFATTNING Patienter med primär hyperparatyreoidism (phpt) har ofta vaga symtom. Läkare uppmanas till ökad provtagning av kalcium i blod för att hitta fler fall av phtp. Sjukdomen ger en högre risk för död än rökning, men kan med goda operationsresultat normaliseras. I studien undersöktes samtliga kalciumprover som togs vid Vårdcentralen Tibro under åren 1992 och 2000. Därefter studerades journalerna till alla patienter med hyperkalcemi mellan 1995 och 2000. I Tibro tog man 1994 dubbelt så många kalciumprov per distriktsläkare jämfört med södra Stockholm. Antalet kalciumprov ökade därefter med 60 procent fram till år 2000 medan antalet höga kalciumvärden förblivit oförändrat. Under de studerade nio åren på nittiotalet upptäcktes i Tibro kommun med 11 000 invånare 276 patienter med minst ett förhöjt kalciumvärde. Efter korrigering för låga albuminvärden befanns ytterligare 53 patienter ha hyperkalcemi (20 procent). Vid Vårdcentralen Tibro fick 22 patienter diagnosen phpt, vilket ger en prevalens på 0,22 procent under slutet av 90-talet. Det ligger på samma nivå som undersökningar i Tromsö och Gävle där man screenat hela befolkningen med kalciumprov. Diagnoserna malignitet och phpt fick sammanlagt 20 procent av patienterna med hyperkalcemi. Omkring 70 procent av patienter med hyperkalcemi hade okänd diagnos. Resterande tio procent utgjordes av sex olika diagnoser. Studien tyder på att man analyserat kalcium i tillfredsställande mängd i Tibro. Nästan hälften av patienterna med phpt i denna studie hade kalcium strax ovan övre referensintervallet. Man bör därför ta parathormon vid misstankar på phpt även vid måttliga kalciumvärden. Joniserat kalcium är ett betydligt tillförligare prov än albuminkorrigerat kalcium, men fyra gånger så dyrt.

INNEHÅLLSFÖRTECKNING BAKGRUND...1 Litteraturstudie...2 Syfte...3 METOD...3 Journalsystem...3 Laboratorieanalyser...3 Sökning i datajournal...4 RESULTAT...6 Antalet kalcium- och PTH-prover...6 Journalstudie av patienter med högt kalcium....7 Symtom...8 Utredning...9 Diagnoser...10 Patienterna med phpt...11 Patienter med hyperkalcemi efter albuminkorrektion...11 DISKUSSION...13 SLUTSATSER...14 REFERENSLISTA...15 BILAGA 1-3

BAKGRUND Primär hyperparatyreoidism (phpt) är vanligare än man tidigare trott. Bland postmenopausala kvinnor rapporteras om en prevalens på upp till 13,9 procent [1]. Kvinnor drabbas oftare än män och antalet ökar med åldern [2]. Primär HPT är den näst vanligaste endokrina sjukdomen efter diabetes mellitus [3]. Sjukdomen orsakas antingen av ett adenom i eller hyperplasi av bisköldkörtlarna [4] och ger förhöjda värden av kalcium och parathormon (PTH) i blodet. De allra flesta fall av phpt är sporadiska, men sjukdomen kan vara ett delfenomen i multipel endokrin neoplasi (MEN) typ 1 eller 2. Det förekommer även isolerad familjär phpt utan några andra endokrina manifestationer [3]. I öppenvårdsundersökningar är phpt den vanligaste orsaken till hyperkalcemi medan cancersjukdomar är vanligast i sjukhusundersökningar [5]. Paratyreoidea carcinom är mycket ovanligt i Sverige [6]. Sekundär HPT orsakas av njursjukdom, malabsorption eller rakit och ger lågt eller normalt kalciumvärde samt förhöjt PTH. Vid avancerad sekundär HPT är både kalcium och PTH förhöjda, detta kallas tertiär HPT. Det är svårt att hitta patienter med phpt eftersom symtombilden ofta är diffus och allmängiltig [7]. Milda depressiva besvär, trötthet och koncentrationssvårigheter förekommer hos många patienter. Läkaren måste ofta fråga efter dessa symtom då patienter inte berättar om dem spontant. Primär HPT kan orsaka förvirring och demensliknande bild hos äldre patienter [8]. Muskulär svaghet är vanligt framför allt hos äldre patienter med phpt [9]. Hypertoni, njurstensattacker samt osteoporos som är mest uttalad i kortikalt ben (exempelvis radius) kan vara andra tecken på phpt [10,11]. Symtomens svårighetsgrad är oftast inte direkt korrelerade till kalciumnivån [3]. Patienter med phpt har en ökad dödlighet i hjärt- och kärlsjukdomar [12] samt en ökad risk för cancer [13]. Sjukdomen ger sammantaget en högre risk för död än rökning [14,15]. Hos majoriteten av patienter ligger kalciumvärdet stabilt vid uppföljning över decennier [1,2]. En mindre andel av patienterna får en snabb progress av sjukdomen, det är omöjligt att förutsäga vilka. Ytterst sällan kommer phpt patienterna i en hyperkalcemisk kris med sänkt medvetandegrad. Flera studier talar för att även höga PTH värden är skadliga för kroppen [16]. Med andra gränsvärden på kalcium och PTH har man i studier hittat normokalcemiska patienter med phpt [17]. Sjukdomen kan emellertid botas med operation. Bra operationsresultat samt få komplikationer har bidragit till att man i Sverige nu opererar patienter med tydliga symtom samt de med kalciumvärde över (2,70-) 2,80 mmol/l [3]. Har patienten haft sina symtom under bara ett par år kan de gå tillbaka efter operationen [8]. Patienternas ökade risk för död verkar normaliseras 5-15 år postoperativt [18]. Ibland utförs operationen i lokalanestesi. Bisfosfonater har en mycket kortvarig effekt på kalciumvärdet och är inget alternativ till operation. Patienter som inte ska opereras bör kontrollera kalcium initialt med några månaders mellanrum samt genomgå ny bentäthetsmätning efter något år för att upptäcka hastig progress av sjukdomen [3,19]. Därefter är det tillräckligt med årliga läkarkontroller med analys av kalcium och kreatinin [3]. 1

Provtagning av kalcium i blod kan användas som screeningen för att upptäcka phpt. Spri rapporten: Klinisk kemi i primärvården uppmanar till en ökad kalcium provtagning i primärvården [20]. Normalt finns omkring 50 procent av det totala serum kalcium i joniserad form och ca 45 procent är bundet till albumin [21]. Den joniserade formen är den biologiskt aktiva och noggrant reglerad av kroppen. Värdet på total kalcium är beroende av albuminvärdet. Vid låga albuminvärden bör därför matematisk korrektion av total kalciumvärdet utföras. Förhöjda kalciumvärden kan utredas vidare med analys av intakt PTH, för att fastställa en eventuell phpt. Om en patient har ett högt kalciumvärde bör provet tas på nytt för att utesluta felkällor samt tillfällig stegring. Utredning av hyperkalcemi i primärvården bör omfatta P- albumin, P-fosfat, P-kreatinin, P-ALP, blodstatus, sänka, P-PTH, tu-kalcium samt bentäthetsmätning, se bilaga 1 [22]. Patienter som förutom hyperkalcemi har högt PTH och högt tu-ca har med mycket stor sannolikhet phpt. Osteoporos/osteopeni är en viktig indikation för operation [3]. Med tanke på MEN och familjär hypokalciurisk hyperkalcemi är det särskilt viktigt att fråga efter hyperkalcemi i släkten hos patienter under 45 år [3]. Vid sekundär HPT finns vanligen tecken på njurinsufficiens så som högt kreatinin och hyperfosfatemi. Malignitet ger vanligen högt kalciumvärde och lågt PTH samt dessutom ofta hög sänka och anemi. Oftast finns symtom från maligniteten innan hyperkalcemin upptäcks [23]. Alla maligna sjukdomar kan vara associerade med hyperkalcemi. Förhöjt ALP förekommer såväl vid phpt som vid cancer med skelettmetastaser [24]. Vid familjär hypokalciurisk hyperkalcemi ses ett lågt tu-ca men normalt eller ibland lätt förhöjt PTH. Dessa patienter ska inte opereras utan lämnas utan behandling. Vid sarkoidos orsakas hyperkalcemin av en ektopisk produktion av vitamin D. Litteraturstudie Den litteratur som beskriver phpt berör framför allt omhändertagandet inom slutenvården. Det saknas studier av patienter med phpt inom primärvården i Sverige. Ett undantag är en studie genomförd 1992 i Mölnlycke [25]. Bland 368 äldre hittades då 8 personer med tidigare ej diagnostiserad phpt. Vid en jämförelse mellan olika studier är det stora skillnader mellan vilken kalciumgräns som använts vid screening, från 2,55 till 2,78 mmol/l (Tabell 7, bilaga 2). Högre värden ses i de äldre studierna. Det är även skillnader hur diagnosen ställts, genom PTH-prov eller operation, samt om man följt patienterna under en tid. Åldern på personerna i studierna varierar från bara yrkesverksamma till endast pensionärer. Studier som begränsat populationen till endast äldre pensionärer eller bara kvinnor mellan 55 och 75 år hittar prevalens kring 2 procent. Tromsöstudien hade andra diagnoskriterier och fick en prevalens av phpt hos äldre kvinnor ända upp till 14 procent [1]. 2

I sjukhusstudier har över hälften av patienterna malignitet som orsak till hyperkalcemin, medan man i öppenvård ser betydligt lägre siffror (Tabell 8, bilaga 3). Två procent av hyperkalcemierna var orsakade av cancersjukdomar i studien från företagshälsovården i Stockholm [26]. En del studier till exempel Tromsö [1] har endast koncentrerat sig på om patienterna har phpt eller ej och inte utrett de okända fallen vidare. Syfte Detta är en retrospektiv studie av patienter med hyperkalcemi vid Vårdcentralen Tibro 1992-2000. Ett av studiens syfte är att undersöka antalet kalciumprov under 90-talet. Har de ökat i enlighet med gällande rekommendationer? Hur utreds patienter med hyperkalcemi och vad har man diagnostiserat? Vad är prevalensen av phpt och hur handläggs patienterna? Kan man förbättra screeningen av patienter för att hitta phpt? Undersökningen består av fyra delar; litteraturstudie, studie av antalet kalciumprov, journalgenomgång av patienter med hyperkalcemi samt korrektion av kalciumvärdet hos patienter med låga albuminvärden. METOD Tibro är en kommun på knappt 11 000 invånare som ligger 2,5 mil från närmaste sjukhus i Skövde. Alla sex läkartjänster på vårdcentralen var under 1990-talet fram till hösten 1999 besatta. Det fanns också en privatpraktiserande läkare verksam i kommunen. Prover beställda av honom finns inte med i studien. Journalsystem Sedan hösten 1991 är hela patientjournalen vid Vårdcentralen Tibro datoriserad. Analyser som utförs på vårdcentralens laboratorium skrivs in i en laboratoriedel liksom analyser från andra laboratorium. Alla remisser till kliniker på sjukhuset och remissvar lagras också i datajournalen. Prover som beställts inom slutenvården skrivs inte in i laboratoriedelen av datajournalen, men kan ibland hittas i remissvaren. Fram till november 1999 användes Swedstar som datajournal. I samband med bytet av dataprogram till ProfDoc konverterades allt material över från Swedstar till ProfDoc. Laboratorieanalyser Vårdcentralen i Tibro har sedan 1997 ett av SWEDAC ackrediterat laboratorium, vilket är ovanligt bland vårdcentralslaboratorier. Vid vårdcentralen har total kalcium analyserats och endast vid ett begränsat antal tillfällen har joniserat kalcium beställts av KSS laboratoriet. Dessa prover har ej tagits med i studien eftersom analysen var så pass ovanlig. 3

Alla kalcium- och albuminprover i studien är analyserade med Spektrofotometrisk metod i helblod på vårdcentralslaboratoriet (Vision, Abbott, Solna). Kalcium reagerar med alkalisk o-cresolftalein complexon och bildar ett purpurfärgat kromofor. Färgkomplexet mäts biokromatiskt vid 577/633 nm. Albumin binds till färgämnet bromkresolpurpur i sur miljö och bildar ett grön färgkomplex som mäts monokromatiskt vid 605 nm. PTH analyserades i serum (Elecsys 2010, Roche Diagnostics Scandinavia AB, Bromma) i Skövde av Nova Medical. Två olika antikroppar används, den för PTH specifika antikroppen är märkt med Ruthenium. När spänning läggs på frisätts elektroner från metallen och ljus bildas. Detta är direkt proportionellt mot mängden PTH i provet. Referensintervallet för total-kalcium hos Nova Medical Calab var under tiden för studien 2,15 2,55 mmol/l och för albumin 35 48 g/l samt för parathormon 10-65 ng/l. Kalciums övre referensgräns höjdes för några år sedan till 2,60 för att harmonisera referensintervallen inom Capios olika laboratorier, samt för att ansluta sig till de gränser som flertalet laboratorier i Sverige anger. Det var ingen metodberoende justering som gjordes. Korrektion för låga albuminvärden har gjorts med hjälp av formeln: korr S-Ca = 0,02 (42 S-albumin) + S-Ca [27]. Sökning i datajournal Först gjordes en datasökning av alla Tibro vårdcentrals ProfDoc journaler mellan åren 1992 och 2000 för att undersöka hur många blodprover som tagits totalt, samt antalet kalcium och PTH prover som analyserats. Därefter skapades en databas av alla patienter med kalciumvärden över 2,55 mmol/l. Det första kalciumvärdet över 2,55 mmol/l under studietiden togs fram. Patienterna kan ha haft högre kalciumvärden senare samt innan 1992. Ingen hänsyn togs till albuminvärdet då kalciumvärdena plockades fram. Databasfilen i ProfDoc användes som utgångsmaterial och bearbetades med hjälp av EpiInfo. På patienter med höga kalciumvärden mellan 1995 samt 2000 genomfördes en mer noggrann utvärdering av hur dessa utretts och utifrån dessa skapades en personnummerlista för studier av patientens journal. Dessa år valdes för att PTH började analyseras på KSS 1994 samt att material till studien togs fram hösten 2001. Kalciumvärdet har sedan korrigerats för albumin om detta varit 33 g/l eller lägre hos alla patienter som tagit detta prov i samband med det aktuella kalciumprovet eller tiden strax däromkring. Alla resultat i denna del av materialet utgörs därför av albuminkorrigerade kalciumvärden där det var möjligt att få fram. Vid journalstudierna antecknades patientens kön, ålder, nivån på det första kalciumprovet över 2,55 mmol/l samt eventuella albumin och PTH prover som tagits på vårdcentralen. Patienternas symtom noterades. Neurologiska symtom utgjordes framförallt av yrsel och huvudvärk. Anorexia neurosa ingick bland psykiska symtom. Patienter med oklara symtom kom ursprungligen från företagshälsovården, alkohol- och narkotika enheten alternativt privatpraktiserande läkare. Vidare studerades patienternas journaler för att hitta eventuell utredning på vårdcentralen. Det noterades vilken diagnos patienten erhöll. Samtliga phpt- diagnoser var baserade på PTH-prov samt 4

höga kalciumvärden. I skelettsjukdomar ingick olika frakturer, osteoporos, immobilisering samt flickor med anorexia neurosa och i samband med det urkalkning av skelettet. Till sist registrerades även om patienten hade blivit remitterad till sjukhus. En ny databas skapades därefter för bearbetning av resultaten. Patienterna var då avkodade med hjälp av löpnummer. Alla patienter mellan 1992 och 2000 som haft albuminvärde på 33 g/l eller därunder plockades ut, 33 g/l valdes för att ett klart sänkt värde skulle minska materialet något. Dessa värden samkördes med kalciumproverna för att få fram patienter med lågt albumin där samtidigt kalciumvärde analyserats. På patienter med kalciumvärden under 2,55 mmol/l räknades nya kalciumvärden fram som tog hänsyn till patienternas låga albuminvärden. 5

RESULTAT Antalet läkarbesök vid Vårdcentralen Tibro har hållit sig relativt konstant, kring 14 500 per år mellan 1992 och 2000. Totala antalet beställda analyser har dock under samma tidsperiod ökat från drygt 70 000 till ca 100 000 stycken per år. Antalet kalcium- och PTH-prover Mellan 1992 och 2000 togs sammanlagt 7364 kalciumblodprover, vilket utgör 1 procent av totala antalet blodprover. 424 kalciumvärden var över 2,55 mmol/l (276 patienter). Joniserat kalcium har beställts vid 38 tillfällen. Antalet kalciumprov har ökat från kring 670 i början av 1990-talet till drygt 1000 per år i slutet (Figur 1). I förhållande till antalet läkarbesök har antalet kalciumprover ökat samtidigt som de varit konstanta i förhållande till totala antalet blodprover. Antalet höga kalciumvärden har fluktuerat mellan åren men i genomsnitt hållit sig kring 50 prover per år. 1200 1000 Ca prover Höga Ca värden 800 Antal 600 400 200 0 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 Figur 1. Totala antalet Ca-prov vid Vårdcentralen Tibro samt antalet höga Ca-värden (> 2,55 mmol/l). År Antalet PTH-prover har ökat efter 1994 och var över 25 stycken per år 2000 (Figur 2). Antalet höga PTH värden, över 65 ng/l, har också en stigande trend. I genomsnitt är det ca 1/3 del av PTH proven som varit höga. 6

30 25 PTH prover Höga PTH värden 20 Antal 15 10 5 0 1995 1996 1997 1998 1999 2000 Figur 2. Totala antalet PTH-prov samt höga PTH värden (>65 ng/l) vid Vårdcentralen Tibro. År Journalstudie av patienter med högt kalcium. Patienter med minst ett högt kalciumvärde mellan 1995 och 2000 var 142 stycken (Tabell 1). En klar majoritet av patienterna med höga kalciumvärden var kvinnor. Hos 70 % av patienterna var kalcium omkontrollerat. PTH prov hade tagits dubbelt så ofta på kvinnorna som på männen. Tabell 1. Fördelning av de 142 patienterna med hyperkalcemi Män Alla Antal / % 96 / 68% 46 / 32% 142 Ålder Kvinnor Medelålder [år] 60,6 52,0 57,9 Antal <50 år 22 21 43 30% Antal 50 år 74 25 99 70% Range ålder [år] 7-96 17-95 7-96 Kalcium (albuminkorr.) Medel [mmol/l] 2,63 2,66 2,64 Högsta [mmol/l] 3,01 4,60 4,60 Antal omkontrollerade pat. 68 31 99 70% Albumin Antal kontrollerade pat. 71 36 107 75% Medel [g/l] 42 43 42 Antal 33 g/l 9 0 9 Lägsta [g/l] 25 34 25 PTH Antal kontrollerade pat. 26 7 33 23% Medel [ng/l] 62 61 61 Max [ng/l] 130 122 130 7

Kvinnorna hade en högre medelålder än männen. Sjuttio procent av patienterna var över 50 år. Så många som 16 patienter var dock under 25 år. Nio patienter, framför allt kvinnor, med albumin under 33 g/l fick högre kalciumvärden vid korrektion. Medelåldern var högre i denna grupp, (78 år), jämfört med hela gruppen på 142 patienter, (58 år). Efter korrektion hade gruppen ett kalcium-medelvärde på 2,85 mmol/l. Patienterna delades in i tre grupper (Figur 3). Gränserna för indelning valdes då 2,60 mmol/l numera är det övre gränsvärdet för kalciums referensintervall. Dessutom beslutades vid studiens start att alla patienter med värden över 2,65 mmol/l som identifierades och som tidigare ej var utredda skulle följas upp av läkare på vårdcentralen. 25 20 Grupp I Σ 87 pat. Grupp II Σ 27 pat. Grupp III Σ 28 patienter Antal patienter 15 10 5 0 2,56 2,58 2,60 2,62 2,64 2,66 2,68 2,70 2,72 2,74 2,76 2,78 2,80 2,82 2,84 2,86 2,88 2,90 2,92 2,94 2,96 2,98 3,00 3,02 4,60 S-Ca [mmol/l] * Figur 3. Fördelningen av de 142 höga albuminkorrigerade kalciumvärden. *Den patient som hade klart högre kalciumprov än alla andra (4,6 mmol/l) hade småcellig lungcancer. Symtom Patienterna med förhöjda kalciumvärden uppvisade en mängd olika symtom (Figur 4). Inget symtom dominerade, inte heller när de delas upp i de tre kalciumgrupperna. Något fler skelettsymtom hittades i grupp I. Andelen patienter som man tagit kalciumprov på utan att de hade några klara symtom på phpt var lika stor i grupp I som III. 8

Neurologiska 8% Hjärta-kärl 9% Sköldkörtel 4% Oklart 3% Symtomfri 11% Psykiska 16% Njursjukdom 5% Skelett 9% Trötthet 14% Mage 11% Muskel 10% Figur 4. Fördelningen av symtom hos samtliga 142 patienter med hyperkalcemi. Utredning Utredning av patienter med hyperkalcemi skedde i hälften av fallen med utvidgad provtagning medan 1/3 lämnades utan vidare undersökningar (Tabell 2). Ingen patient var utredd enligt vårdprogrammets rekommendationer, se bilaga 1. Tabell 2. Utredning av hyperkalcemipatienter totalt och i vardera grupp I-III. Grupp I Grupp II Grupp III Totalt Kalcium [mmol/l] 2,56-2,60 2,61-2,65 >2,65 Antal Andel Antal Andel Antal Andel Antal Andel Utredd Bentäthetsmätning 3 3% 0 0% 0 0% 3 2% Utvidgad provtagning 40 46% 18 67% 13 46% 71 50% Därav PTH-provtagning 15 17% 10 38% 8 28% 33 23% tu-kalcium 1 1% 1 4% 1 4% 3 2% Röntgen & scint 0 0% 1 4% 1 4% 2 1% Remiss 6 7% 2 7% 7 25% 15 11% Ej utredd 37 43% 5 19% 6 21% 48 34% Totalt 87 100% 27 100% 28 100% 142 100% Knappt ¼ del av hyperkalcemipatienterna som upptäcktes på vårdcentralen remitterades vidare till sjukhusets medicin eller kirurgklinik (Tabell 3). 9

Tabell 3. Vidareremittering av patienterna med hyperkalcemi Grupp I Grupp II Grupp III Totalt Kalcium [mmol/l] 2,56-2,60 2,61-2,65 >2,65 Antal Andel Antal Andel Antal Andel Antal Andel Medicinklinik 9 10% 4 15% 10 36% 23 16% Kirurgklinik 4 5% 2 7% 4 14% 10 7% Totalt 13 15% 6 22% 14 50% 33 23% Patienter som remitterades var bland annat intorkade patienter som krävde sjukhusvård, flickor med anorexi till ätstörningsenhet samt patienter med misstänkt malignitet. Hälften av alla patienter i grupp III remitterades till medicin eller kirurg klinik. I de övriga grupperna var denna siffra betydligt lägre. Av de 28 patienterna med kalciumvärde över 2,65 mmol/l utreddes 6 patienter inte alls. Två av patienterna med normala albuminvärden kom inte till förnyad, planerad undersökning, den tredje hade en klassisk phpt med osteoporos och njurstensattacker. I de övriga tre fallen, som hade låga albuminvärden, upptäcktes troligtvis inte hyperkalcemin på grund av att ingen korrektion utfördes. Diagnoser Andelen patienter med diagnosen phpt ökade med stigande kalciumvärden (Tabell 4). Hela 40 procent av patienterna med phpt återfanns dock i grupp I. I grupp III återfanns de flesta maligniteterna som utgjordes av myelom, prostatacancer, småcellig lungcancer samt anaplastisk tyroideacancer. Patienten med myelom hade även phpt. Tabell 4. Diagnoser som hyperkalcemipatienterna erhöll Grupp I Grupp II Grupp III Totalt Kalcium [mmol/l] 2,56-2,60 2,61-2,65 >2,65 Antal Andel Antal Andel Antal Andel Antal Andel Hyperparatyreoidism 9 10,3% 5 18,5% 7 25,0% 21 14,8% Malignitet 1 1,1% 0 3 (1 10,7% 4 2,8% Njursjukdom 0 0 5 (2 17,9% 5 3,5% Sarkoidos 0 1 (2 3,7% 0 1 0,7% Vitamin D överbehandling 3 3,4% 0 0 3 2,1% Litiumbehandling 1 1,1% 0 0 1 0,7% Tyreoideasjukdomar 1 1,1% 0 0 1 0,7% Skelettsjukdomar 1 1,1% 4 14,8% 2 7,1% 7 4,9% Okänd 71 81,6% 17 63,0% 11 39,3% 99 69,7% Totalt 87 100% 27 100% 28 100% 142 100% 1) en patient hade även hyperparatyreoidism 2) en patient hade även litiumbehandling 10

Patienter med okänd diagnos fanns i alla tre grupperna. Njursjuka patienter hade ofta höga kalciumvärden. Ingen patient hade tiaziddiuretika som orsak till hyperkalcemin, men 3 patienter behandlades med Litium. Av dessa hade 2 stycken även sarkoidos respektive sekundär phpt på grund av njursjukdom. Patienterna med phpt Ingen av de 22 patienterna med phpt hade kalciumvärden över 3,0 (Tabell 5). Knappt 90 procent av kvinnorna var i åldern 60-80 år medan huvuddelen av männen var mellan 50-59 år. Tabell 5. Antalet remitterade och opererade samt Ca och PTH värden hos patienter med phpt. Ålder Totalt Medel Högsta <50 50-59 60-69 70-79 80> 22 Kvinnor Antal 0 1 7 9 1 18 Remitterade 0 1 7 6 0 14 Opererade 0 1 4 4 0 9 Kalcium [mmol/l] 2,7 2,88 mmol/l PTH [ng/l] 75 110 ng/l Män Antal 0 3 0 0 1 4 Remitterade 0 3 0 0 1 4 Opererade 0 2 0 0 0 2 Kalcium [mmol/l] 2,7 2,99 mmol/l PTH [ng/l] 87 122 ng/l Distriktsläkarna i Tibro remitterade 18 av de 22 patienterna med phpt till KSS. De som inte remitterades var en rullstolsburen kvinna med Parkinsons sjukdom, två kvinnor med neuroser med fluktuerade kalciumvärden och en kvinna med hypertoni med två höga PTH värden som följdes i samband med hypertonikontrollerna. Av de 18 patienterna som remitterades, är 11 opererade eller väntar på operation. Prevalensen av phpt var under studieperioden 0,22 procent. Den är beräknad på Tibros befolkningen i åldern 7 år. Patienter med hyperkalcemi efter albuminkorrektion. Mellan 1992 och 2000 hittades 276 patienter med hyperkalcemi (se sidan 8). Om man korrigerade kalciumvärdet för albumin hos patienter med albumin på 33 g/l eller därunder hittades ytterligare 53 patienter med hyperkalcemi (Tabell 6). 11

Tabell 6. Fördelning av de 53 patienterna med hyperkalcemi efter albuminkorrektion Kvinnor Män Alla Antal / % 38 / 72% 15 / 28% 53 Ålder Medelålder [år] 74 77 75 Antal <50 år 5 1 6 11% Antal 50 år 33 14 47 89% Range ålder [år] 27-94 40-93 27-94 Kalcium Medel okorr. [mmol/l] 2,40 2,37 2,39 Medel korr. [mmol/l] 2,64 2,64 2,64 Albumin Medel [g/l] 30 28 30 Lägsta [g/l] 24 20 20 21 patienter var normokalcemiska men hamnade efter korrektion i gruppen III (Figur 5). Detta är nästan lika många som hittades i grupp III då endast kalciumvärden screenades. I likhet med patienterna med låga albuminvärden i journalstudiegruppen var det framförallt kvinnor som hade lågt albumin. 10 Grupp I Σ 22 pat. Grupp II Σ 10 pat. Grupp III Σ 21 patienter Antal patienter 5 0 2,56 2,58 2,60 2,62 2,64 2,66 2,68 2,70 2,72 2,74 2,76 2,78 2,80 2,82 2,84 2,86 2,88 2,90 2,92 2,94 2,96 2,98 3,00 3,02 4,60 S-Ca [mmol/l] Figur 5. Kalciumvärden för de 53 patienter som blev hyperkalcemiska efter albuminkorrektion. 12

DISKUSSION I Tibro analyserades 1994 omkring 60 kalciumprov/1000 invånare. Sedan ökade antalet tagna kalciumprov vid Vårdcentralen Tibro med 60 % till 100 prover/1000 invånare år 2000 medan antalet höga kalciumvärden var oförändrat. Redan 1994 var antalet kalciumprov dubbelt så många per distriktsläkare och tre gånger så många om man ser till befolkningen jämfört med en från södra Stockholm omfattande studie gjord samma år [28]. Detta indikerar att antalet kalciumanalyser vid Vårdcentralen Tibro är tillräckligt. Vid kalciumanalys är det viktigt med precisionen eftersom nästan hälften av de patienter som fick diagnosen phpt hade kalciumvärden precis över övre referensintervallet. Kostnaden för joniserat kalcium ligger kring 80 kronor medan albuminkorrigerat kalcium stannar vid 20 kronor. Man får dock ett pålitligare prov genom att man kommer ifrån albuminprovets stora slumpvariation, samt den osäkerhet det innebär att ha två analysparametrar och hur dessa skall vägas samman. Läkare uppmanas också att ta joniserat kalcium istället för albuminkorrigerat kalcium [29]. Många patienter med phpt har idag mycket diskreta symtom och en del är normokalcemiska. När bör man då gå vidare med en PTH analys för 200 kronor om man har misstankar på phpt? Patienter i två relativt nya studier från Uppsala och Tromsö fick phpt diagnos även vid kalciumvärden under 2,50 mmol/l om de hade PTH-värde över > 55 ng/l [1,17]. Det lägsta kalciumvärdet som en patient med operationsverifierad phpt hade i Uppsalastudien var 2,32 mmol/l [17]. Sannolikheten är därför låg att en patient med kalciumvärde under 2,30 mmol/l skulle ha phpt. I samma studie hade 84 procent av patienterna S-Ca över 2,50 mmol/l [17]. Man skulle kunna ha 2,50 mmol/l som en undre gräns för kalciumvärden vid vilken man bör gå vidare med PTH om man misstänker phpt. Man kan därför tycka att det är ett steg i fel riktning när det övre referensintervallet på kalcium i Skaraborg höjdes från 2,55 mmol/l till 2,60 mmol/l. Av de 22 patienterna med phpt remitterades 18 och det är 11 patienter som är opererade eller väntar på operation. Antalet opererade ligger strax över genomsnittet i Skaraborg i förhållande till folkmängd. Merparten av alla patienter med phpt i studien remitterades till medicinkliniken eftersom en phpt-studie genomfördes där mellan 1994 och 1999 [16], flera av dessa skulle troligtvis annars ha remitterats direkt till kirurgkliniken. Den här studien visar en prevalens av phpt på 0,22 procent i Tibro under slutet av 1990-talet. Det ligger i samma nivå som undersökningar i Tromsö (0,2 procent) och Gävle (0,21 procent) samt något under resultatet från Stockholm (0,36 procent) [1,2,26]. Mörkertalet i Tibrosstudien kan vara stort då endast de som besökte vårdcentralen ingår och symtomen vid phpt är diffusa så sjukdomen kanske inte alls misstänks. Den privatpraktiserande läkaren hade också en del äldre patienter. Det finns de som hävdar att 10 procent av patienterna med phpt blir opererade [3]. I Tibro skulle det då finnas 110 patienter med phpt. Samma siffra skulle man få om man liksom Socialstyrelsen 13

räknar med en prevalens av phpt på 1 % [3]. Av dessa 110 tänkta personer med phpt är det sålunda 88 man inte diagnostiserat. Ska man försöka hitta dessa personer? Ska de opereras? För några år sedan påbörjades en nordisk multicenterstudie av patienter med mild phpt som antingen blir opererade eller följs utan intervention under 10 år [3]. Kanske kan den studien ge svar på dessa frågor. I Tibro hade så många som 70 procent av patienterna okänd diagnos. Frågan är hur många patienter med phpt som finns här? Det är speciellt anmärkningsvärt att bland patienter med höga kalciumvärden (>2, 65 mmol/l) hade hela 40 procent inte fått någon diagnos. I denna studie fanns inte någon övre åldersgräns. En del patienter var därför riktigt gamla och man kan ha bedömt att de inte orkar med en hyperkalcemiutredning. SLUTSATSER Studien tyder på att man i slutet av 1990-talet analyserat tillräckligt många kalciumprov vid Vårdcentralen Tibro (100 kalciumprov/1000 invånare och år). Man kan i det vanliga vårdcentralsarbetet få en lika hög prevalens av phpt som då man undersöker alla personer i ett område med kalciumblodprov. I de flesta fallen omkontrollerades kalciumprovet medan endast mindre än ¼ hade tagit PTH-prov. Skall man identifiera fler phpt-patienter bör man nog öka antalet PTHprover. Patienter med phpt är svåra att hitta då de har mångskiftande och vaga symtom samt ofta mild hyperkalcemi. För att hitta ännu fler patienter med phpt bör man ta joniserat kalcium som är en säkrare analys än total-kalcium korrigerat för albumin. Precisionen är viktig eftersom nästan hälften av de patienter som fick diagnosen phpt hade kalciumvärden precis över övre referensintervallet. 14

REFERENSLISTA [1] Jorde R, Bönaa K, Sundsfjord J. Primary hyperparathyroidism detected in a health screening: The Tromsö study. J Clin Epidemiol. 2000; 53: 1164-1169 [2] Palmér M, Jakobsson S, Åkerström G, Ljunghall S. Prevalence of hypercalcemia in a health survey: a 14-year follow-up study of serum calcium values. Eur J Clin Invest. 1987; 18: 39-46. [3] Farnebo L O et al. Primär hyperparathyreoidism. Socialstyrelsens medicinsk faktadatabas www.sos.se 2001. 30 sidor [4] Lundgren E, Ridefelt P, Åkerström G, Ljunghall S, Rastad J. Parathyroid tissue in normocalcemic and hypercalcemic primary hyperparathyroidism recruited by health screening. World J Surg. 1996; 20: 727-735. [5] Lafferty F. Differential diagnosis of hypercalcemia. J Bone Miner Res. 1991; 2: 51-59. [6] Palmér M, Ljunghall S, Åkerström G, Adami H O, Bergström R, Grimelius L, Rudberg C, Johansson H. Patients with primary hyperparathyroidism operated on over a 24-year period: temporal trends of clinical and laboratory findings. J Chron Dis 1987; 40: 121-130 [7] Kobayshi T, Sugimoto T, Chihara K. Clinical and Biochemical presentation of primary hyperparathyroidism in Kansai district of Japan. Endocr J. 1997; 44: 595-601. [8] Joborn C, Hetta J, Frisk P, Palmér M, Åkerström G, Ljunghall S. Primary hyperparathyroidism in patients with organic brain syndrome. Acta Med Scand 1986; 219: 91-98. [9] Delbridge L W, Marshman D, Reeve T S, Crummer P, Posen S. Neuromuscular symptoms in elderly patients with hyperparathyroidism: improvement with parathyroid surgery. Med J Aust. 1988; 149: 74-76. [10] Ohlsson L. Renal function in hyperparathyroidism. A Follow-up study three to nine years after surgery comprising 35 cases. Acta endocrinol. 1970; 63: 161-174 [11] Silverberg S J, Shane E, de la Crutz L, et al. Skeletal disease in primary hyperparathyroidism. J Bone Mineral Res. 1989; 4: 283-291 [12] Rastad J, Åkerström G, Ljunghall S. Mortality of untreated primary hyperparathyroidism- a non-traditional indication for parathyroid surgery? Am J Med. 1995; 99: 577-578. 15

[13] Palmér M, Adami H-O, Krusemo U-B, Ljunghall S. Increased risk of malignant diseases after surgery for primary hyperparathyroidism. Am J Epidemiol. 1988; 5: 1031-1040. [14] Hedbäck G, Odén A. Increased risk of death from primary hyperparathyroidism an update. Eur J Clin Invest. 1998; 28: 271-276 [15] Flodérus B et al. Smoking and mortality: a 21-year follow-up based on the Swedish twin registry. Int J Epidemiol. 1988; 17: 332-340. [16] Almqvist E, Bondeson A-G, Bondesson L, Nissborg A, Smedgård P, Svensson S- E. Cardiac dysfunction in mild primary hyperparathyroidism assessed by radionuclide angiography and echocardiography before and after parathyroidectomy. Surgery. 2002; 132: 1126-1132. [17] Lundgren E, Rastad J, Thurfjell E, Åkerström G, Ljunghall S. Population-based screening for primary hyperparathyroidism with serum calcium and parathyroid hormone values in menopausal women. Surgery. 1997; 121: 287-294. [18] Hedbäck G, Odén A, Tisell L E. The influence of surgery on the risk of death in patients with primary hyperparathyroidism. World J Surg. 1991; 15: 399-407. [19] NIH conference. Diagnosis and management of asymptomatic primary hyperparathyroidism: Consensus development conference statement. Ann Intern Med. 1991; 114: 593-597. [20] Tryding N. Laborera rätt och lagom i primärvården. Spri rapport. 1999; 461. Stockholm. [21] Thomas L. Calcium. Clinical laboratory diagnostics. 1998. TH-Books.. [22] Angesjö P, Nissborg A, och Almqvist E. 2001. Vårdprogram för Skaraborg [23] Strewler G, Nissenson R. Hypercalcemia in malignancy. West. J. Med. 1990; 153: 635-640. [24] Fex G. Kalcium, fosfor och magnesium. Laurells Klinisk Kemi. 1991.Studentlitteratur, Lund. [25] Lindstedt G, Nyström E, Lundberg P-A, Johansson E, Eggertsen R. Screening of an elderly population in primary care for primary hyperparathyroidism. Scand J Prim Health Care. 1992; 10: 192-197. [26] Christensson T, Hellström K, Wengle B, Alveryd A, Wikland B. Prevalence of hypercalcaemia in a health screening in Stockholm. Acta Med Scand. 1976; 200: 131-137. [27] Palmér M, Johnell O. Rubbningar i kalkomsättningen. Läkemedelsboken. 2001. Apoteket AB. 16

[28] Borgquist L, Gustafsson S A, Hultén G, Jansson U, Paulsson E, Tryding N. Klinisk kemi i primärvården. Spri rapport. 1996; 422. Stockholm. [29] Nordin Gunnar. Vd Equalis AB. Personlig kommunikation. 2003. [30] Boonstra C E, Jackson C E. Hyperparathyroidism detected by routine serum calcium analysis: Prevalence in a clinic population. Ann Intern Med. 1965; 65: 468-474. [31] Fisken R A, Heath D A, Bold A M. Hypercalcaemia a hospital survey. Q J Med. 1980; 49: 405-418. [32] Lafferty F. Pseudohyperparathyroidism. Medicine (Baltimore). 1966; 45: 247-260. 17

Bilaga 1 Handläggande av patienter med hyperkalcemi Medicinkliniken, KSS, erhåller många remisser från Primärvården på patienter med hypercalcemi. Den absoluta majoriteten av dessa patienter har primär hyperparatyreoidism, där adekvat behandling är kirurgisk. För att förkorta tiden tills dessa patienter får adekvat kirurgisk behandling föreslås följande: Utredning i Primärvården bör innehålla: S-Ca (minst tre prover), S-albumin, S-fosfat, S-kreatinin, S-ALP, Blodstatus, SR TU-calcium x 1 S-PTH Bentäthetsmätning (osteopeni/osteoporos är en viktig parameter för att bestämma operationsbehovet) Patienter med säkerställd hypercalcemi (total S-Ca över övre referensområdet vid upprepade prover), S-PTH > 45 ng/l, S-kreatinin < 120 µmol/l och TU-Ca > 4.0 mmol/dygn har med mycket stor sannolikhet primär hyperparatyreoidism. Dessa patienter bör remitteras direkt från Primärvården till endokrinkirurg vid Kirurgkliniken, KSS, för ställningstagande till halsexploration. Om patienterna inte uppfyller ovanstående kriterier, kan remiss till Endokrinsektionen vid Division Medicin, KSS, övervägas. De viktigaste differentialdiagnoser är hypercalcemi orsakad av malignitet (lågt PTH). En ovanlig men viktig differentialdiagnos är familjär hypocalciurisk hypercalcemi, som går med lågt U-Ca men normalt eller ibland lätt förhöjt PTH. Dessa senare patienter skall ej opereras. Observera att trenden är, att absoluta flertalet patienter med primär hyperparatyreoidism (även lindriga fall) har nytta av operation. Det har visats att även lindriga fall har ökad risk för komplikationer från skelett och hjärta. Kärnsjukhuset 2001-09-18 Per Angesjö Anders Nissborg Erik Almqvist Primärvården Skaraborg Division Kirurgi Division Medicin

Tabell 7. Populationsundersökningar för att hitta phpt. Författare, år Ref. Population Urval Antal Ålder Utförande Ca prov Ca gränsvärde HPT HPT Uppföljnr. [år] [mmol/l] diagnostik Prevalens ning [år] Christensson, -76 26 Svensk Anställda av Stockholm 15 903 20-63 Hälsounder- Ca >2,78 Operation 0,36% - Stockholm Stad eller Landsting sökning Palmér, -87 2 Svensk Alla >25 år i en stadsdel 16 401 >25 Populations- Ca albumin- >2,60 Operation 0,21% 14 Gävle i Gävle. undersökning justerat Lindstedt, -92 25 Svensk Alla >75 år i Mölnlycke 368 75-95 Hälsounder- Joniserat >1,3 PTH 2,2% - Mölnlycke sökning Ca Lundgren, -97 17 Svensk Mammografibesökare 5 202 55-75 Hälsounder- Ca >2,55 PTH 2,1% - Uppsala (kvinnor) sökning Jorde, -00 1 Norsk Tromsöbor 27 159 25-75 Populations- Ca >2,59 PTH 0,2% 3 undersökning Dalemo, -03 Svensk Vårdcentralsbesökare 11 000 7-96 Öppenvårds- Ca albumin- >2,55 PTH 0,22% - Tibro undersökning justerat Bilaga 2

Tabell 8. Genomgång av olika hyperkalcemistudiers diagnoser. Plats Tibro Tromsö Uppsala Stockholm Bluffton Birmingham Ohio Sverige Norge Sverige Sverige USA England USA Referens 1 17 26 30 31 32 Årtionde 90-talet 90-talet 90-talet 70-talet 60-talet 70-talet 60-talet Ca> 2,55 2,6 2,55 2,78 Ej angivet 2,7 Ej angivet Population Primärvård Öppenvård Öppenvård Företagshälsov. Primärvård Sjukhus Sjukhus HPT 15% 17% 58% 60% 51% 27% 21% Malignitet 3% - - 2% 31% 54% 65% Vitamin D överbeh. 2% - - - 8% 2% 5% Hypotyreos 1% - - 2% - - - Sarkoidos 1% - - 1% - - - Njursjukdom 4% - 0,5% - - 15% - Litiumbehandling 1% - - - - - - Mjölk-alkalisyndromet - - - - 7% - - Hypertyreos - - - 2% 3% 1% - Addisons sjukdom - - - - - - 2% Tiazidbehandling - - - 4% - - - Skelettsjukdom 5% - - - - - - Hypokalciurisk hyperkalcemi - - 0,5% - - - - Okänd 70% 83% 41% 29% - 1% 7% Bilaga 3

FoU-enheten Primärvårdens kansli Regionens Hus, 542 87 Mariestad Tfn: 0501-623 88, Fax: 0501-623 50