Har min patient en autoimmun encefalit? Mircea Oprica, MD, PhD Neurologiska kliniken Karolinska universitetssjukhuset
https://www.youtube.com/watch?v=oqrzvynri9a
Varför är autoimmuna encefaliter interessanta för en psykiater? 70% debuterar med psykiatriska symtom ångest, mani, social isolering, paranoia, psykos (illusioner, hallucinationer, onormal beteende) andra symtom förekommer senare (kramper, dysautonomi, dyskinesier, hypoventilation) men det finns fall med enbart psykiatriska symtom behandling bör initieras snarast för att förbättra prognosen därför bör klinisk misstanke väckas snarast möjligt
CNS inflammatoriska sjukdomar Meningit Meningoencefalit CNS vaskuliter Myeliter Autoimmuna encefaliter Multipel skleros, Neuromyelitis optica Akut demyeliniserande encefalomyelit
Autoimmuna encefaliter inflammatoriska tillstånd inriktade mot limbiska strukturer eller extra-limbiska strukturer eller stora delar av hjärnan (panencefaliter) klassificerade enligt serologiska fynd seropositiva antikroppar mot intracelulära antigen antikroppar mot cellmembranstrukturer seronegativa
Autoimmuna encefaliter - Antikroppar mot intracelulära antigen - anti-hu (ANNA-1), anti-ma2, anti-yo, anti-gad, anticv/crmp5, anti-amphiphysin, anti-ri (ANNA-2), anti-zic4, GAD drabbar cerebellum/hjärnstammen mer än limbiska systemet MR-förändringar i medial temporallob och hippocampi oftast paraneoplastiska progressivt förlopp T-cell > B-cell medierade svarar dåligt på immunterapi
Autoimmuna encefaliter - Antikroppar mot cellmembranstrukturer - neuronal surface antibodies (NSAbs) Antikroppar mot kanalreceptorer (NMDA, AMPA, GABA(A), GABA(B), glycine, jonkanaler (VGKC, LGI1, Caspr2) ger neuronal surface antibody syndromes (NSAS) drabbar limbiska systemet mer än cerebellum/hjärnstammen orsakade av patogena antikroppar oftare idiopatiska förlopp oftast i skov B-cell > T cell medierade svarar tillfredställande på immunoterapi
Fall 1 37 år kvinna tidigare helt frisk en kväll uppgav ospecifik dåligt AT, fick lägga sig tidigare nästa dag på morgonen önskade träffa sin husläkare, började bli distraherad, ångestladdad vid ankomst till husläkare agiterad, onormal beteende husläkaren bedömde pat som psykotisk, beställde ambulans inlagd på akut psykavdelning, blev mutistisk och cataton natten före inläggningen hittade pojkvännen konstiga meddelande från pat som uppmanade honom byta leverantören för mobilnätet
Fall 1 (forts) diagnostiserad med akut psykos behandlad med olanzapine, haldol försämring under följande dagar, ECT övervägdes intorkning pga catatoni, erhåller iv vätska status cataton med vaxliknande böjlighet mycket diskreta orala dyskinesier tungbet och nedre läppbet
Fall 1 (forts) Rutin biokemi, leverstatus, vanliga autoimmuna prover, tyroideaprover normala MR med kontrast helt normal EEG med diffus långsam aktivitet (tetha), inget epileptiform likvor positiv för anti-nmda-receptor antikroppar ingen tumör ytterligare komplikation efter 20 dagar med tillkomst av kramper och dysautonomi (svängande blodtryck) behandling med steroider, IvIg, sendoxan, mabthera helt återställd inom cirka 4 månader
Fall 2 Tidigare frisk 32-årig kvinna med 5 dagars anamnes på insomnia, agitation, hörselhallucinationer i form av telefon ringsignal neurologstatus och DT-hjärna normal försämring inom några dagar psykiatern diagnostiserade psykos, fick olanzapin 3 dagar senare ytterliggare försämring, hörde hela tiden ringsignaler och lekande barn, orienterad tid och plats bedömning på specialiserad psykiatrisk centrum mycket ångestladdad, nästa dödsångest
Fall 2 (forts) inlagd på psykavelning hade konstanta hörselhallucinationer normal neurologisk status, orienterad ett krampanfall efter inläggning EEG med epileptiforma förändringar, MR normal likvor med normal biokemi misstänkt herpesencefalit, påbörjade acyklovirbehandling fortsatt försämring inom följande dagar med otydligt tal, förekommande skrikattacker, onormalt beteende, muskelryckningar i ansiktet, kraftiga växlingar i mental status testade positiv för anti-nmda-receptor encefalit, påbörjad immunomodulerande behandling långsam förbättring inom följande 6 månader
Symtomprogress i anti-nmda rec encefalit Ryan et al, 2013
Glutamatreceptorer
Anti-NMDA receptor encefalit 20% av patienter med autoimmun encefalit högre prevalens än HSV-1 och enterovirus encefaliter andra plats i frekvens efter akut demyeliniserande encefalomyelit (ADEM) 4% av alla encefalit (Granerod et al, NEJM, 2010) 20% av alla encefalit fall i en retrospektive serum analys (Irani et al, Brain, 2010) 80% är kvinnor är unga kvinnor och 50% har ovarian teratoma mer än 50% svarar på tumörresektion och första linje immunterapi, 10-15% återfall inom 2 år rehabilitering kan ta flera år
Vad utlöser autoimmunitet hos patienter med tumörer? ovarian teratoma uttrycker NMDAr (molekulär mimickry) 50-60% av kvinnor med anti-nmda-rec encefalit har ovarian teratoma enbart 5% av manliga patienter över 18 år hade en tumör patogen-trigger interagerar med tumörer och initierar autoimmunitet Chlamydia pneumonie, influenza, Bordetella, EBV endogena retrovirus (förekommer i teratoma, kan reaktiveras i autoimmuna sjukdom och cancer, adjuvant? första linje immunförsvar aktiveras först B-lymfocyter blir autoreaktiva blodhjärnbarriären blir permeabel för antikroppar
Vad utlöser autoimmunitet hos patienter utan tumörer? Infektion-inducerad molekulär mimickry (typ reumatisk feber) Anti-NMDA-rec encefalit kan förekomma 1-2 veckor efter HSV, likvor kan visa IgG anti-nmda rec a dock inte IgM Positiv mycoplasma hos barn (Gable et al, 2009) Pediatrisk anti-nmda-rec encefalit kan vara säsong-relaterad (Adang et al, 2014) pat med neurologiska komplikationer relaterade till H1N1 hade positiva anti-nmda-rec ak (Baltagi et la, 2010) Tumör+ Tumör- Extra-CNS NMDA-receptorer Adang et al, 2014 det finns funktionella NMDA-rec subunit utanför CNS (njur, lung, pankreas, myokardium, lymfocyter, erytrocyter, perifera axoner) om vävnaden där det ligger blir modifierade av sjukdom kan tas up av antigen-presenterande celler och initiera autoimmunitet
NMDA-receptor Hyperaktivitet epilepsi demens stroke Hypoaktivitet schizofreni
NMDA rec hypofunktion
Klinisk förbättring Prodromala symtom Agitation, psykos, hallucinationer, minnesstörningar, mutism, eventuella krampanfall Onormala rörelse, coma, Andningssvikt, dysautonomia Ofrivilliga rörelse coma andningssvikt, dysautonomia Klinisk försämring/receptor internalisering Presynaptisk Postsynaptisk NMDAr AMPAr
Kliniska korrelationer för NMDA rec hypofunktion Effekt på dopaminergiska noradrenergiska, och kolinergiska system Dysautonomi Psykos, catatoni, mutism, rigiditet, dystonia Minskning antal NMDA receptorer Inaktivering GABA neuroner Höjning extracelulär glutamat ohämmar excitatoriska banor Frontostriatal syndrom Effekt på hjärnstammen Dyskinesier i ansiktet, bål, extremiteter Effekt på neurala nätverk i pons, medulla Andningsrubbningar, hypoventilation
(Kayser and Dalmau, Schizophrenia Research, 2015)
4% (23 from a cohort of 571 patienter med anti-nmda receptor encefalit) utvecklade enbart psykiatriska symtom oftast hallucinationer, mani och aggression 45% hade ovarial teratoma 45% onormal MR 70% lymfocytic pleiocytos tillfredställande svar på immunomodulerande behandling och tumörresektion
Det finns inte enbart NMDA-receptor encefalit.
Fall 3 67-årig kvinna som i samband med operation för bröstcancer utvecklade konfusion, hypersomni, synhallucinationer 2 veckor senare ankommer med minnestörningar och depression med hänvising till cancer historia misstänktes en form av autoimmun encefalit testade positiv för anti-ampa-receptor encefalit
Anti-AMPA-receptor encefalit - serie av 22 patienter Median ålder 62 år Olika kliniska bilder Limbisk encefalit > 50% Limbisk dysfunktion och diffuse encefalopati Limbisk encefalit som föregås av motorisk bortfall Bipolär psykos 64% hade en tumör (lungcancer, tymoma, bröstcancer) Behandlad med kemoterapi (Höfberger et al, Neurology, 2015)
Anti-AMPA-receptor encefalit Raporterade symtom från diverse patienter konfusion, psykos, närminnestubbningar, snabbt progredierande demens, onormal beteende, initiativlöshet, agitation ( combativeness ), mutism hypersomni epileptiska manifestationer dyskinesier, autonom dysfunktion, afasi, ataxi, nystagmus
Fall 4 58-årig man som träffade psykiatern efter 6 veckors anamnes på psykogena anfall anfallen inträffades i samband med måttligt/uttalad social stress och förenades med kraftigt ångest 24-timmars EEG registrering normal beskrivning av flera bevittnade attack ofta i samband med frågor om emotionellt tillstånd plötsligt agitation, rött i ansiktet, snabbare/djupare andetag, svettningar, koordinerade rörelse (ta av skjortan, vrida och plocka en objekt från hyllan, hålla läkarens hand) olämpligt beteende hemma, flirt, ohämmade sexuell beteende normal kognition (30 poäng MMSE)
Fall 4 (forts) försämring inom 1 månad insomnia olämpliga ord konstiga resonemang (läkare skulle implantera sändare i hans huvud, vägrade skaka händer p g a rädsla för spridning av parasitoser, trodde att partner var involverad i pedofili, var övertygad att det fanns gäng i sjukhuset som sålde kokain) syn- och hörselhallucinationer desorientering framför allt nattetid närminnesrubbningar frekventa anfall
Fall 4 (forts) Neurostatus/allmän status ua Biokemi förhöjda inflammationsparametrar (CRP, SR, vita) varierande hyponatremi likvor med lätt förhöjda proteiner MRT-hjärna normal SPECT hypoperfusion frontotemporoparietal tumörutredning u a Tre månader efter debuten hittades höga titrar antikroppar mot VGKC EEG visade tecken på epileptiform aktivitet med frontal ursprung Behandlad med steroider, IvIg, plasmaferes, fenantoin
Voltage-gated kaliumkanaler (VGKC) antikroppsencefalit LGI1 Limbisk encefalit, amnesi, psykiatriska symtom, kognitiv nedsättning kramper, faciobrahial dystonisk syndrom sällsynt tumörer Antikropp CASPR2 Morvans syndrom Psykos, konfusion, amnesi, insomni isolerad demens, autonom dysfunktion, neuromyotoni, coreoatetos, epilepsi tumörer kan förekomma (tymom, lung) Kv4.1 VGKC
(R Press, Autoimmuna encefaliter, 2014)
Antigen Tumör Symtomer Ovarian teratoma Psykos, kramp, hypoventilation, dyskinesia AMPAr SCLC, bröst, Tymom (60%) LE, psykos LG1 Tymoma < 10% LE, myoklonus, hypona 2+, faciobrahial syndrom CASPR2 Tymoma (38%) Encefalit, Morvan syndrom, neuromyotonia, status epilepticus GABA(B)R SCLC (50%) LE, ataxia GABA(A)R NMDAr Status epilepticus, kramper. encefalit mglur1 M Hodgkin Cerebellar ataxia mglur5 M Hodgkin Ophelia syndrom (LE + M Hodgkin) DPPX (Kv4.1) Follicular B cell lymfoma, KLL GI-symtom, diarré (myenteric plexus uttrycker antigen), viktnedgång, hallucinationer, agitation, myoclonus, tremor, kramper IgLON5 - Non-REM och REM-sömndysfunktion, limbisk och hjärnstammens dysfunktion (stridor, dysartri, dysfagi, ataxia, corea) Tau lagringar i hypotalamus GlyR Lungcancer Stiff-person syndrom (SPS), Progressive encefalopaty med rygidity myoklonus(perm) Dopamine 2R - Neuropsykiatriska syndrom hos barn, basal ganglia encefalit, Corea Sydenham, dyskinesier
Seronegativa autoimmuna encefalit non-paraneoplastisk, non-infektiös inga patogena antikroppar hittas misstänkt immunologisk mekanism Svarar minst i början på immunterapi det finns rapporterat fall med enbart neuropsykiatriska symtom, normal neuroradiologi i minst 6 år från debuten, samt negativ serologi för alla (hittils) kända neuronala antikroppar (Najjar et al, Cogn Behav Neurol, 2013)
Fall 5 Seronegativ autoimmun encefalit MR-hjärna normal MR-hjärna normal MR-hjärna patologisk
Fall 6 9-årig pojke tidigare helt frisk inlagd dec -09 p g a anfall med sekundär generalisering talrubbningar, sväljningssvårigheter 10 dagar senare agiterad catatonisk tillstånd med opistotonus, insomnia, dyskinesia MR-hjärna och utvidgdad blod biokemi normal diagnostiserad med atypisk barnepilepsy med centrotemporal spikes, erhöll steroider och antiepileptika
Fall 6 (forts) jan -10 ankom i robotisk status med agiterad catatoni, komplet mutism och negativism inget respons till ngn form av kontakt diagnostiserad med autism med sen debut alternativa diagnos desintegrativ störning hos barn schizofreni med tidigt debut extensiv utredning har visat anti-nmda-receptor encefalit (låga titrar i serum, höga titrar i likvor) onkologisk utredning var negativ behandlad med ECT för catatoni och rituximab
Fall 6 (forts) juni -11 enbart lindrig kognitiv störning Creten et al, Lancet, 2011
Pediatric anti-nmda-rec encephalitis 20 patienter med genomsnitt ålder 13 år 70% tjejer 40 % debut med psykiatriska symtom 55% hade prodromala symtom några dagar före debut (huvudvärk, kräkningar, trötthet, feber) Alla hade positiv likvor
Felaktiga diagnoser hos patienter med anti-nmda receptor encefalit Hos vuxna psykos malign neuroleptic syndrom muskelrigiditet, catatoni, dysautonomi encephalitis lethargica (von Economo sjukdom) Hos barn psykiska symtom, sömnstörningar, extrapyramidala motorikstörningar autoimmun encefalit inriktade mot djupa neuronala nätverk i hjärnstammen desintegrativ störning autism med sen debut schizofreni med tidigt debut
Utredning autoimmuna encefaliter Magnetkamera av hjärna Elektroencefalografi Ibland görs på psykavdelning Biokemi (allmän biokemi, metabola orsaker, neuronala/paraneoplastiska ak, tyroideaprover) Malignitetsutredning CT-thorax buk Ung kvinna ovarier, CA125, ultraljud, mamografi Ung man UL testis
Magnetkamera 50% normal Hyperintens signal (T2 och FLAIR) kan förekomma i hippocampi, cerebellum och cerebral cortex, frontobasala eller insularegioner, basala ganglia, hjärnstammen eller ryggmärgen (mycket sällan) Före behandling Efter behandling
Magnetkamera Cortikal atrofi (Bravo-Oro A et al, Rev Neu, 2015; Wei et al, J Neuroimmunol, 2013)
Electroencephalography onormal hos de flesta patienter (90%) vanligt långsamt desorganiserad aktivitet med elektrografiska tecken på epileptiform aktivitet långsam delta-tetha aktivitet hos patienter med catatoni status epilepticus (ett patient hade nonconvulsiv status epilepticus i sex månader)
Delta-brush EEG mönster hos pat med anti-nmda receptor encefalit - 30% av patienter i en serie av 23 patienter - långsam delta-aktivitet med återkommande snabb beta-aktivitet - sämre prognos beträffande antal dagar på sjukhuset och funktionell prognos
Biokemi Likvor är patologisk initiallt hos 80% av pat och senare i förloppet hos de flesta patienter måttligt lymfocytic pleiocytos normal/måttlig förhöjd protein concentration 60% oligoklonala band Autoimmuna antikroppar NMDA-R, AMPA-R, GABA A -R, GABA B -R, glycine-r, VGKC (LGI1, Caspr2) anti-nmda-receptor ak intratekal syntes hos de flesta patienter kan vara positiva bara i likvor om diagnosen är försenad efter immunoterapi
Biokemi Neuronala antikroppar i likvor och serum Anti-NMDA, anti-ampa, anti-vgkc, anti-gaba B har mer relevans för psykiater pga högre sannolikhet för rena psykiatriska symtom i början Likvorvärde mycket bättre korrelation med kliniska symtom (pat kan ligga i coma, anti-nmda-receptor antikroppar mycket höga i likvor dock normala i serum)
Att vara uppmärksamt Tidigare frisk patient med nydebuterad psykos som börjar behandlas med neuroleptika och utvecklar rigiditet och dysautonomi. Man kan misstänka malign neuroleptika syndrom.. Autoimmuna encefalit bör ingå i differentiell diagnos av akut psykos ffa första episod hod unga kvinnor (ovarian teratoma)
Att vara uppmärksamt Mildare form med enbart psykiatriska symtom, helt normaliserad efter 3-6 månaders antipsykotisk behandling, återfall inom några månader till några år Fråga om prodromala symtom (huvudvärk, feber, kräkningar, diarrea, influensa-liknande) Barn över 5 år med snabb debut av psykiaktriska symtom, catatoni, tendens till isolering..revidering av retrospektiva fall??
Att vara uppmärksamt beställ EEG om det finns misstanke (onormal hos 80-90% av patienter) Pat med genomgått herpesencefalit under de senaste 2-3 månaderna ankommer med psykiaktriska symtom 4 utav 100 patienter som Ni träffar med nydebuterad psykos kan ha en autoimmun encefalit.
Har min patient en autoimmun encefalit? Mircea Oprica, MD, PhD Neurologiska kliniken Karolinska universitetssjukhuset