Hur smittar HIV Sex Barn med HIV Medicinskt och psykosocialt omhändertagande Lars Navér 2009-10-19 Blod Mamma-barn Graviditet Förlossning Amning 2 3 Mor-barn överföring Transmission intrauterint, under förlossning och via amning Transmissionsrisk utan profylax 15-30 % om inte amning 25-45 % om amning Ökad risk Hög virusmängd Lågt CD4-cellstal Långvarig vattenavgång Förtidsbörd Mor-barn överföring svarar för > 90 % av pediatrisk HIV globalt 4 Timing av mor-barn överföring av HIV-1 In utero 30-40 % Transmission under första trimestern är sällsynt 2-5 % under andra trimestern 38 % positiv HIV DNA PCR vid förlossningen Under förlossningen 60-70 % Efter första veckan snabb ökning till 93 % 1995 Dunn et al. Reduktion av mor-barn överföring av HIV-1 Zidovudin profylax till gravid kvinna och barn Reduktion av transmission från 25 to 8% ACTG 076, Connor et al. 1994 Planerat kejsarsnitt Minskar transmissionsrisk även vid låg virusmängd The European Mode of Delivery Collaboration 1999 The European Collaborative Study 2005 Kombinerad antiretroviral behandling av gravida Reduktion av transmission till < 2 % Cooper et al. 2002 Avstå från amning Uppskattad risk för transmission via amning 16 % Amningens bidrag till total mor-barn överföring 47 % John et al. 2001 Förlossningssätt Alla HIV-infekterade gravida kvinnor i Sverige rekommenderas kejsarsnittsförlossning 2-3 veckor före beräknat förlossningsdatum Om kvinnan behandlas med kombinationsbehandling, har HIV RNA < 50 kopior/ml och saknar andra obstetriska riskfaktorer vaginal förlossning är ett alternativ 5 6 1
Klinisk undersökning och provtagning av barn till HIV-infekterade kvinnor Klinisk undersökning och provtagning 0 2 dag: Hb, LPK, TPK, kvant HIV-RNA, HIV-1 DNA PCR (Navelsträngsblod används inte p.g.a. risken för kontamination från moderns blod) 4 6 v: Hb, LPK, TPK, CD4/CD8- celler, kvant HIV-RNA, HIV-1 DNA PCR 3 mån: Hb, LPK, TPK, CD4/CD8- celler, kvant HIV-RNA, HIV-1 DNA PCR > 20 mån: HIV-ak 7 8 Generell HIV screening av gravida i Sverige sedan 1987 Optimala förebyggande åtgärder mot mor-barn smitta av HIV förutsätter att moderns HIV infektion är känd under graviditeten Socialstyrelsen föreskrift om HIV, hepatit B och lues Vårdgivaren skall erbjuda alla gravida test för HIV vid varje graviditet Föreskriften trädde i kraft den 1 februari 2005 9 10 Mor-barn smitta av HIV-1 i Sverige 1985-2005 där barnet följts prospektivt från födelsen Mor-barn smitta av HIV-1 i Sverige 2006-2009 där barnet följts prospektivt från födelsen Infekterad e ARV ECD 1985-1993 21/85 (24,7%) 2/87 (2,3%) 7/87 (8,0%) 1994-1998 5/87 (5,7%) 81/92 (88,0%) 40/92 (43,5%) 1999-2003 1/172 (0,6%) 163/178 (91,6%) 143/178 (80,3%) Update 1999-2005 1/230 (0,4%) Två fall 2009 Fall 1 Mor beh under hela graviditeten med odetekterbar virusnivå Sectioförlöst Ej ammad enligt uppgift Barnet neg viruspåvisningstest dag tre efter partus Pos i viruspåvisningstest vid 6 mån ålder Fall 2 Mor till Sverige två mån innan partus Upptäckt i screening Beh insatt direkt efter pos test Initialt 60.000 viruskopior 2500 kop en mån innan partus Sectioförlöst Barnet neg viruspåvisningstest dagen efter partus Ej ammad Pos i viruspåvisningstest vid 6 veckors ålder 11 12 2
13 14 HIV i Sverige Det har har funnits 8655 individer som erhållit HIV-diagnos 5000 känt HIV-infekterade personer i Sverige 2008 120-130 HIV-infekterade barn och ungdomar lever i Sverige 2009 Smittskyddsinstitutet 2008 15 16 Preparat för HIV-behandling våren 2009 NRTI Abakavir (Ziagen ) Didanosin (Videx EC ) Emtricitabin (Emtriva ) Lamuvidin (Epivir ) Stavudin (Zerit ) Tenofovir (Viread ) Zidovudin (Retrovir ) Zidovudin + lamuvidin (Combivir ) Zidovudin + lamuvidin + abacavir (Trizivir ) Abacavir + lamuvidin (Kivexa ) Tenofovir + emtricitabin (Truvada ) NNRTI Nevirapin (Viramune ) Efavirenz (Stocrin ) Etravirin (Intelence ) Proteashämmare Atazanavir (Reyataz ) Darunavir (Prezista ) Fosamprenavir (Telzir ) Indinavir (Crixivan ) Lopinavir + ritonavir (Kaletra ) Nelfinavir (Viracept ) Ritonavir (Norvir ) Saquinavir (Invirase ) Tipranavir (Aptivus ) Inträdeshämmare Fusionshämmare Enfuvirtid (Fuzeon ) CCR5-hämmare Maraviroc (Celsentri ) Integrashämmare Raltegravir (Isentress ) 17 18 3
Att mäta immunfunktion hos barn Sannolikhet att utveckla AIDS inom 12 månader vid olika åldrar utifrån CD4- procent hos HIV-infekterade barn utan behandling eller med enbart zidovudin monoterapi 19 The European Collaborative Study, Pediatr Infect Dis J, 1992 20 Modifierad från HIV Paediatric Prognostic Markers Collaborative Study Group. Lancet, 2003. 362:1605-11 Sannolikhet att utveckla AIDS inom 12 månader vid olika åldrar utifrån antalet HIV RNA kopior hos HIV-infekterade barn utan behandling eller med enbart zidovudin monoterapi CDC 1994: Klinisk Klassifikation av HIVinfektion hos barn < 13 år Modified from HIV Paediatric Prognostic Markers Collaborative Study Group. Lancet, 2003. 362:1605-11 Klass N A B C Symtom Inga Milda Måttliga Allvarliga 1 of A 2 of: Allv bakt inf AIDS Lymfadenopati Oral cand > 2 m exkl LIP Hepatomegali Upprepad diarré Splenomegali Hepatit Dermatit Nephropati Parotit Kardiomyopati Upprepade ÖLI Upprepad HZ el HSV LIP Feber > 1 m peni: Hb < 80 el neutro < 1 el TPK < 100 21 22 1994 Revised Human Immunodeficiency Virus Pediatric Classification System: Klinisk kategori C Symtomdebut och sjukdomsprogression hos barn med HIV-1 Mutipla, återkommande allvarliga bakterieinfektioner Esophageal el pulmonell candidiasis Disseminerad coccodioidomycosis Extrapulmonell cryptococcos Cryptosporidios Symtomatisk CMV > 1 månads ålder Disseminerad histoplasmos Kaposis sarkom Primärt lymfom i CNS Burkitts- eller immunoblast-lymfom Disseminerad eller extrapulmonell tuberkulos Disseminerad eller extrapulmonell mykobacterios Pneumocystis jiroveci pneumoni Progressiv multifokal leukoencefalopati Upprepad salmonella (icketyfoid) sepsis Toxoplasmos i CNS Wasting syndrom HIV-relaterade symtom förekom hos 11/24 barn under första levnadsåret 10 (av 11) jämfört med med 5 av 13 barn utan symtom utvecklade allvarlig immundefekt (immunologisk klass 3) (p=0,013) 9 (av 11) jämfört med 2 av 13 progredierade till AIDS (klinisk klass C) och/eller död (p=0,003) Tidiga symptom är prediktivt för allvarlig sjukdom Navér et al., Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2001 23 24 4
Prognos för perinatalt HIV-1-infekterade barn Utan behandling AIDS Före 1 års ålder = 20% Före 4 års ålder = 40% Död Före 1 års ålder = 10% Före 5 års ålder = 30% (European Collaborative Study, Pediatrics, 1994) Symtomfria Vid 5 års ålder = 6% (Italian register, AIDS, 1995) Ej haft AIDS-definierande tillstånd 8-15 år (tvärsnittsstudie) = 20% (Nielsen et al., Pediatrics, 1997) 25 26 Faktorer av betydelse inför uppstart av antiretroviral behandling hos barn Sjukdomssvårighet och risk för försämring CD4 procent < 5 år CD4 absoluttal > 5 år (HIV RNA) Symtom Ålder (De immunologiska markörernas och viremins naturalförlopp) Lämpliga läkemedelsberedningar för barn Komplexitet hos behandlingen och potentiella biverkningar Effekt av initialt behandlingsalternativ på framtida behandlingsmöjligheter När påbörjas behandling Sjukdomssvårighet och risk för progression Spädbarn (0-1 år) Behandla alla Expektans och täta kontroller kan övervägas vid symtomfrihet, CD4 > 30 % och osäkerhet om bra följsamhet kan uppnås Barn 1 till < 3 år Behandla alla med CDC klass B # eller C Behandla alla med CD4 < 25 % eller < 750 x 10 6 celler/l Tätare provtagning om HIV RNA > 250 000 kopior/ml Barn 3 till < 5 år Behandla alla med CDC klass B # eller C Behandla alla med CD4 < 20 % eller < 500 x 10 6 celler/l Tätare provtagning om HIV RNA > 100 000 kopior/ml Barn och ungdomar från 5 år Behandla alla med CDC klass B # eller C Behandla alla med CD4 < 350 x 10 6 celler/l 27 Följsamhet hos barn och vårdnadshavare 28 # Klass B tillstånden Enstaka allvarlig bakteriell infektion och Lymfoid Interstitiell Pneumonit (LIP) är inte lika prognostiskt ogynnsamma som övriga klass B tillstånd och motiverar inte alltid antiretroviral behandling. Svenska pediatriska behandlingsriktlinjer 2009 Finns lämpliga pediatriska läkemedelsberedningar? Exempel på daglig dos för en 5-åring, vikt 20 kg 2 NRTI (lamivudin + abakavir) + NNRTI (nevirapin (< 3 år) eller efavirenz ( > 3 år)) eller 2 NRTI (lamivudin + abakavir) + PI (lopinavir/r) Mixtur Ziagen 20 mg/ml 8 ml x 2 Mixtur Epivir 10 mg/ml 8 ml x 2 Mixtur Kaletra 80/20 mg/ml 2,5 ml x 2 Tablett Ziagen 300 mg 1/2 x 2 Tablett Zeffix 100 mg 1 x 2 Tablett Kaletra 100/25 mg 2 x 2 } ~ 0,4 dl/dygn } 8 tabl per dygn 29 30 5
Finns lämpliga läkemedelsberedningar? Alternativa möjligheter för en 17-åring, vikt 50 kg 1 tablett/dygn Efavirenz 600 mg/emtricitabin 200 mg/tenofovir 245 mg (Atripla ) Följsamhet/Motivation Nyckeln till framgång Barnet måste kunna ta medicinen och föräldrarna måste kunna ge den Försäkra sig om att föräldrar och barn är med på att medicinera Prova innan (placebo) Inläggning? Barnet och/eller föräldrarna måste förstå medicineringen Hur många/hur mycket När ska de tas Med mat/tom mage Använd vad som behövs för att få barnet/föräldrarna att komma ihåg Dosett, timer, vänner etc. Försäkra dig om att barnet/föräldrarna kommer att prata med sin läkare innan de ändrar medicineringen på något sätt 31 32 Uppföljningsprogram för HIV-infekterade barn vid Karolinska Universitetssjukhuset i Huddinge Behandlingssvikt Var 3:e månad vid stabilt tillstånd Klinisk kontroll Vikt, längd, huvudomfång Monitorering (minimum) Hb, LPK, TPK, diff CD4+ och CD8+ celler HIV RNA kvantifiering Mål < 20-40 kopior/ml Monitorering (utökad) ALAT, ASAT, amylas, kreatinin, CK, kolesterol, triglycerider, laktat, glukos Detaljerad anamnes Tablettintag Kost Genotypisk resistensbestämning HIV RNA > 500 kopior/ml Sekvensering Mutationsanalys Inget annat behandlingsresultat än omätbar virusmängd accepteras 33 34 Genotypisk resistensbestämning 35 36 6
Läkemedelsbiverkningar Lipodystrofi 37 Mitokondriedysfunktion Laktacidos Levertoxicitet Pankreatit Perifer neuropati Metabola avvikelser Lipodystrofi Hyperlipidemi Hyperglykemi Insulinresistens Osteopeni Hematologiska komplikationer Benmärgssuppression Överkänslighetsreaktioner Livshotande överkänslighetsreaktion Hudutslag 38 Metabola avvikelser Insulinresistens Hyperglykemi Hyperlipidemi Dyslipidemi relativ förändring av HDL och LDL Ökning av totalt kolesterol 2-84 % of HIV-infekterade vuxna 1-43 % of HIV-infekterade barn Risken för kranskärlssjukdom hos barn är okänd Växande individer Långtidsexposition för behandling Riskfaktorer hos barn proteashämmare Korrelerade till visceral fettackumulation NRTI (stavudin > zidovudin > övriga) Korrelerat till perifer lipoatrofi Hur minimera risk för lipodystrofi Undvik PI? och Stavudin/zidovudin Ge 2 NRTI och 1 NNRTI Abakavir/Lamivudin + Efavirenz Kost/motion? Lipodystrofi Onormal fördelning av kroppsfett Perifer lipoatrofi Subcutan fettatrofi i ansiktet, skinkorna, armar och ben Fettackumulation centralt Visceral fettackumulation Buffalo hump Bröstförstorting 39 40 Barn med HIV Karolinska Huddinge 109 barn och ungdomar med hiv i Sverige 30 64 patienter 43 (67%) har antiretroviral behandling > 95 % hade omätbar virusmängd vid senaste kontrollen 25 20 15 10 5 Antal 0 2003-2009 2000-2002 1997-1999 1994-1996 1991-1993 41 42 7
Flicka från Thailand Flyttade till mor och dennes svenske man 2006 Andningsbesvär från 2008, astmabehandlng, TB frågeställning, PPD neg Pneumoni i början av jan 09, beh med Claforan, hem Söker pga huvudvärk, yrsel och nytillkommen skelning/dubbelseende en vecka senare 43 44 45 46 Nya patienter 7 mån gammal pojke, född i afrika Far svensk, mor från afrika Svullnad, ömhet vä kind som inte svarar på konventionella antibiotika. Lunginfiltrat. HIV-infekterad. CD4 674 x 10 6 (31 %) = uttalad immundefekt Mor också infekterad HIV-RNA 1,3 miljoner kopior/ml Neutropeni och trombocytopeni M Kaletra 80/20 1,25 ml x 2 po M Retrovir 10 mg/ml 6,6 ml x 2 po M Epivir 10 mg/ml 3,4 ml x 2 po M Bactrim 40/8 5 ml x 2 po M Kajos 0,85 mmol/ml 5 ml x 4 po AD-droppar 5 drp x 1 po Inf Ambisome 26 mg x 1iv Inj Meronem 350 mg x 3 iv Nya patienter Pojke nu 9 år Näst yngst av 4 syskon (5,12,17 år) Mor död i hemlandet i pneumoni. Inga uppgifter om hon var HIV-infekterad. Kom till far i Sverige i slutet av 2007 13 kg vid ankomst till Sverige, 15 kg på bilden, nu 22,6 kg Pneumoni, sväljningssmärta, diarré, kräkningar CD4 20 x 10 6 (2%), HIV RNA 3020 kop/ml Tablett Eusaprim ½ x 2, mån, ons och fre Tablett Retrovir 300 mg, ½ x 2 Tablett Zeffix 100 mg, 1 x 2 Tablet Stocrin 200 mg, 1 till natten Tablett Behepan 1 mg x 1 Tablett Folacin 5 mg x 2 Protovit 2 ml x 1 Solvezink 0,5 ml x 1 Mixtur Diflucan 4 ml x 1 47 48 8
Tablett Abacavir 300 mg, ½ x 1 Tablett Zeffix 100 mg, 1 x 2 Tablet Stocrin 200 mg, 1 till natten CD4 430 x 10 6 (22%) HIV RNA < 40 kop/ml Mår bra, har god aptit och går i skolan 49 50 Hur är det att vara barn med HIV i Sverige Flertalet kommer från Afrika Många har förlorat föräldrar, syskon och andra anhöriga i hemlandet Förlust De har flyttat till Sverige till mer eller mindre avlägsna släktingar som oftast inte är HIV-infekterade Rädsla och hemlighetsmakeri Ovilja att prata om HIV Skam/skuld HIV-skolan Nationell utbildningsverksamhet Förlängd weekend Kursgård 3 tillfällen per år (10 12 respektive 13 17 år) 10-12 barn per gång Åldersanpassad utbildning Kunskap om sjukdomen, virus och läkemedel Prata om sorg, förlust etc. Träffa andra barn med samma sjukdom som de själva har Sexualitet och smittskydd 51 52 HIV-skolan Man måste känna till sin diagnos för att kunna vara med När ska man berätta för barnet??? 10 år? 8 år? Från första stund? Prognos och framtidsperspektiv Prognos Ett barn med HIV har avlidit i Sverige sedan 1996 Barn som tidigare hade AIDS har nu omätbart virus och bra immunstatus Flera äldre barn som haft AIDS och behandlats med ett flertal läkemedel under lång tid har biverkningar av lipodystrofityp Flera barn har avvikande blodfetter Risk för framtida hjärt-kärlsjukdom okänd 53 54 Framtidsperspektiv Fler läkemedelsklasser ger fler behandlingsalternativ Enklare dosering Bättre biverkningsprofil 9
Prognos och framtidsperspektiv WWW INFPREG - Kunskapscentrum för infektioner under graviditet http://www.medscinet.se/infpreg/ Läkemedelsverkets workshops-behandlingsrekommendationer http://www.mpa.se/workshops/index.shtml Referensgruppen för antiviral terapi RAV http://www.rav.nu/ AIDSinfo NIH http://www.aidsinfo.nih.gov/guidelines/ 55 Pediatric European Network for Treatment of AIDS - PENTA http://www.ctu.mrc.ac.uk/penta/home.htm 56 10