Läkemedelsepidemiologi Pia Frisk, leg apotekare, doktorand, Institutionen för farm biovetenskap, Uppsala universitet och Utvecklingsavdelningen, SLL Kurs i läkemedelsvärdering Kalmar, 13 oktober 2015 Varför observationsstudier? Vilka begränsningar har RCT? När går det inte att göra RCT? Begränsningar med RCT Strikt selekterade patienter motsvarar inte patientmaterielet i vanlig sjukvård Studiepatienterna får bättre vård än i rutinsjukvården Jämförelser görs inte mellan relevanta läkemedel I studier med 3000 patienter kan man inte upptäcka biverkningar med en incidens på < 1/1000 Studier med 500 patienter kan man inte upptäcka biverkningar med en incidens på < 1/166 Korta behandlingstider Kan vara svårt att mäta outcome Tidsödande & dyra att genomföra 1
Läkemedelsepidemiologi Studier av läkemedlens användning och effekter i stora befolkningsgrupper epi = bland demos = folk logos = läran om Läran om det som är bland folk Läran om sjukdomars utbredning i befolkningen Centrala begrepp är exponering (exposure) och utfall (outcome) Epidemiologi Läkemedelsepidemiologi en blandning av klinisk farmakologi och epidemiologi Ämnet växte fram under 70-talet Traditionellt fokus på biverkningar av typ A och typ B Exposure är ett eller flera läkemedel Comparative effectiveness research (CER) hett forskningsområde idag i USA och Europa Ämnet omfattar även studier av förskrivningsmönster och rationell läkemedelsanvändning (=drug utilization) 2
Drug utilization research "An eclectic collection of descriptive and analytical methods for the quantification, the understanding and the evaluation of the processes of prescribing, dispensing and consumption of medicines, and for the testing of interventions to enhance the quality of these processes." Wettermark et al. In Pharmcoepidemiology and Risk Management, Hartzema (ed) 2008 Läkemedelsepidemiologiska studietyper Drug Utilization (DU) studier - deskriptiva - analytiska förskrivning, utköp, användning Analytisk epidemiologiska studier - ekologiska studier - kohort studier - fall-kontroll studier - cross-overstudie Effekter, orsakssamband Deskriptiva DU studier Ger svar på Vad, Vem, Var och När Beskriver läkemedelsanvändningen i befolkningen Fördelning efter geografi, socioekonomi, yrken, diagnoser, andra läkemedel Tvärsnittstudie eller tidsserie För att studera förskrivningsmönster, identifiera riskgrupper, hälso- och sjukvårdsplanering, riktad prevention etc 3
Deskriptiva DU studier Deskriptiv epidemiologi att mäta läkemedelsanvändning Klassificera och kategorisera sjukdomarna/ riskfaktorerna/läkemedlen Definiera populationen Mät förekomsten Definiera tiden som populationen är under risk Beräkna olika mått på sjukdomsförekomst/ läkemedelsanvändning/ T ex prevalens, incidens Exempel på deskriptiva studier 4
Några viktiga mått Prevalens Hur många har sjukdomen? Hur många behandlas med läkemedlet/läkemedlen? Incidens Hur många får sjukdomen? Hur många sätts in på läkemedlet/läkemedlen? Prevalens Andelen sjuka i en population vid ett givet tillfälle P=antal sjuka/totalt antal i populationen Andelen som använder ett visst läkemedel i en population vid ett givet tillfälle P=antal patienter som använder läkemedlet/totalt antal i populationen (%, pat/1000 inv) Exempel prevalens Prevalensen för användning av ACE-hämmare och ARB i Sverige 2006 ACE-hämmare ARB Antal personer 410 047 329 756 DDD/1000 inv/dag 62,29 38,82 Medelålder 69 67 Andel män 56% 50% Prevalens/1000 invånare 45,32 36,45 Incidens/1000 personår 14,3 8,2 Frisk P et al. Eur J Clin Pharmacol 2008; 64: 1223-1229 5
Incidens Andelen friska som insjuknar i en population under en given tidsperiod I=antal insjuknade / total tid under risk Andelen obehandlade som sätts in på ett visst läkemedel i en population under en given tidsperiod I=antal patienter som sätts in på läkemedlet/total tid under risk Incidens forts Antalet individer som insjuknar Antalet personår för individer under risk Kumulativ = incidens Antalet individer som insjuknar under en specifik tidsperiod Antalet friska i populationen som riskerar att insjukna i början av perioden Personår = Den sammanlagda tid (som regel mätt i år) som individerna i populationen är under risk att insjukna, dvs produkten av personer och år som observeras i en undersökning Exempel incidens Risk för missfall (incidens) hos 10 gravida kvinnor Persontid Incidensen=2/67=0.03 fall/månad Kumulativa incidensen=2/10=20% = 67 5.6 personår 6
Exempel incidens Incidensrat (λ) Incidens forts Incidensrat (λ) mäter hastigheten med vilket inträffar t ex 0.0267 dödsfall/år (mortalitet) 1/Incidensrat (1/λ=ê) mäter förväntad tid till en händelse 1/0.0267= 37.5 år (medellivslängd) Övning incidensrat och kumulativ incidens För att kunna mäta antal nytillkomna fall som fått en biverkan av ett visst läkemedel, så gjordes en studie med 1000 personer som följdes under 3 år. Under första året fick 12 personer den studerade biverkan. Under andra året fick ytterligare 10 personer biverkan och under tredje året tillkom ytterligare 5 personer som utvecklat biverkan. a) Vad var den kumulativa incidensen för att få biverkan efter 1 års uppföljning? b) Vad var den kumulativa incidensen för att få biverkan efter 3 års uppföljning? c) Om du gör en uppskattning på antal personår som har risk att få biverkan under de 3 uppföljningsåren, vad skulle då incidensratet vara för att få biverkan? 7
Kom ihåg Alla mätningar visar inte sanningen Andra epidemiologiska nyckelbegrepp Sensitivitet Specificitet Positivt prediktionsvärde Sensitivitet Sannolikheten att en sjuk individ blir klassificerad som sjuk Sannolikheten att en person som använder ett läkemedel blir klassificerad som användare 8
Specificitet Sannolikheten att en frisk individ blir klassificerad som frisk Sannolikheten att en person som inte använder ett läkemedel blir klassificerad som en icke-användare Positivt prediktionsvärde Andelen sant positiva (sjuka) av alla som diagnosticerats/klassificerats som sjuka vid en undersökning Andelen sant positiva (verkliga användare av ett läkemedel) av alla som klassificerats som användare vid en undersökning Exempel Referensstandard Test ( Klassificering ) Ej sjuk Sjuk Totalt Positiv (klassas som sjuk) 90 950 1040 Negativ (klassas som frisk) 8910 50 8960 Totalt 9000 1000 10000 Sensitivitet= sannolikheten att en sjuk individ klassas som sjuk Sensitivitet= 950/1000=95% 9
Exempel Referensstandard Test ( Klassificering ) Ej sjuk Sjuk Totalt Positiv (klassas som sjuk) 90 950 1040 Negativ (klassas som frisk) 8910 50 8960 Totalt 9000 1000 10000 Specificitet = sannolikheten att en frisk individ klassas som frisk Specificitet = 8910/9000 = 99% Exempel Referensstandard Test ( Klassificering ) Ej sjuk Sjuk Totalt Positiv (klassas som sjuk) 90 950 1040 Negativ (klassas som frisk) 8910 50 8960 Totalt 9000 1000 10000 Pos. Prediktionsvärde = Andelen sant positiva (sjuka) av alla som diagnosticerats/klassificerats som sjuka vid en undersökning PPV = 950/1040 = 91,3% Övning I en finsk studie jämfördes statistik över uthämtade psykofarmakarecept för 570 äldre personer med vad de svarat i en enkät om vilka läkemedel de faktiskt använde. Följande resultat erhölls för fyra månaders data från läkemedelsregistret: Rikkala M et al. Drugs Aging 2010;27:337-349 10
Övning a) Vad var registrets sensitivitet för antidepressiva läkemedel? b) Vad var registrets specificitet för antidepressiva läkemedel? c) Vad tror du händer med sensitiviteten och specificiteten om man mäter längre perioder i läkemedelsregistret (6 eller 12 månader)? Ligger de stilla, sjunker de eller stiger de? d) Hur ser du på att betrakta självrapporterad användning som sanningen för de olika läkemedelsgrupperna Övning Sensitivitet= 73/87 = 0.84 Specificitet= 477/483= 0.99 87 483 Drug utilization studier deskriptiva eller analytiska studier av processen förskrivning, utköp, användning av läkemedel 11
Tillgängliga datakällor Sjukhusförsäljning Receptförsäljning Grossist Ålder Kön Bostadsort Förskrivare Enkäter till befolkning/ patienter Enkäter till förskrivare Receptfri försäljning Vi vet inte så mycket om hur patienterna egentligen använder läkemedlen 12
TDM Biomarkörer Enkäter Intervjuer EMD/MEMS Utköpsföljsamhet Pill count Compliancestudier Compliancestudier Compliance studies in diabetes, hypertension & hyperlipidemia Compliancestudier Persistence (persistens, långtidsföljsamhet) Adherence (följsamhet till ordinationen) Vanligt sätt att mäta i register över receptuttag: PDC proportion of days covered Duration Hur länge har patienten fortsatt att ta sin medicin? Intensitet Har patienten tagit tillräckligt med medicin under den tiden? Caetano PA et al. Toward a standard definition and measurement of persistence with drug therapy: Examples from research on statin and antihypertensive utilization. Clin Ther 2006; 28:1411-1424 13
Persistens Persistence of antihypertensive use in Swedish primary healthcare Qvarnström et al 2013 Analytisk epidemiologiska studier läkemedelsexponering i relation till ett eller flera utfall Kohort studier Fall-kontroll studier Ekologiska studier Cross-over studier Några viktiga begrepp Exponering Utfall Absolut risk Relativ risk Oddskvot Bias Confounding 14
Studietyper Kohort-studie Studieobjekten definieras efter exponering och följs över tid Kan vara öppna eller stängda Beräkning av absolut och relativ risk Utfallet jämförs mellan grupperna Absolut risk (samma som kumulativ incidens) Relativ risk (RR) Risk = Antal som utvecklar utfallet under tidsperioden Antal personer som följs upp under tidsperioden = Incidensen hos de exponerade Incidensen hos de oexponerade Attributrisk = Incidensen hos de exponerade incidensen hos de oexponerade = Incidensen i oexponerad grupp x (relativ risk 1) NNT = 1 (Absolut risk oexponerade Absolut risk exponerade ) = NNH 15
Exempel kohortstudie Överlevnad hos icke-rökande resp. rökande brittiska läkare Fall-kontrollstudie Studieobjekten definieras efter utfallet Exponering definieras retrospektivt och jämförs mellan grupperna Om exponeringen är vanligare hos fallen association Oddskvot Risk/oddskvot Odds = Oddskvot = Sannolikheten för en viss händelse Kvoten mellan två odds. Fall Kontroller Exponerade a b Oexponerade c d Oddskvot = (a/c)/(b/d) = ad/bc 16
Kohort vs fall-kontrollstudie Kohortstudier Fördelar Man kan beräkna absoluta risken Man kan etablera tidssamband Man kan mäta multipla utfall Nackdelar Bortfall Stora studier krävs vid ovanliga sjukdomar Fall-kontrollstudier Fördelar Bra vid ovanliga sjukdomar Kräver färre studiedeltagare Man kan studera multipla exponeringar Nackdelar Svårt att välja kontrollgrupp Stor risk för recall-bias Tvärsnittsstudier Data samlas in vid en bestämd tidspunkt t.ex. med hjälp av en enkät eller intervju I engelskan används ofta beteckningen survey Går ej att studera orsaker till ett utfall Man studerar exponering och utfall samtidigt (hönanägget) Kan även göras som registerstudier Används för att bestämma prevalensen i en population Ekologiska studier Samband (=korrelation) mellan två variabler i en population, t ex rökning och lungcancer Baseras på aggregerade data Saknar data om exponering och utfall för individer ( individdata ) Slutsatser kan inte dras om individer, bara om grupper. Samma population vid olika tidpunkter eller Olika populationer vid samma tidpunkt Ska bara användas när individdata saknas 17
Ekologiska studier Ekologiskt samband chokladkonsumtion nobelpris? Messerli. N Eng J Med 2012 Ekologiska studier Problem med observationsstudier Slumpvariation Bias Confounding 18
Problem med observationsstudier Slumpvariation: Slumpmässig variation i en variabel pga biologisk variation och ickesystematiska fel. Avtar med ökande stickprovsstorlek Problem med observationsstudier Bias (systematiska fel) Mätfel (measurement bias) Informationsfel (information bias) Selektionsfel (selection bias) Minnesfel (recall bias) Urvalsfel (sampling bias) Avtar inte med ökande stickprovsstorlek Confounding Problem med observationsstudier 19
Problem med observationsstudier Problem med observationsstudier Problem med observationsstudier Confounding by indication en typ av selektionsfel Selektiva COX-2-hämmare Schneeweiss. CPT 2007 20
Problem med observationsstudier Icke-jämförbara grupper (confounding) en typ av selektionsbias alltid ett problem i observationsstudier det finns alltid en anledning till exponering! confounding by indication Möjliga sätt att hantera icke-jämförbarhet I studiens design: a) matchning avseende confounders; b) jämförelse med användare av läkemedel med samma indikation; c) begränsning (restriction) I analysen a) standardisering; b) stratifiering, c) multivariatanalys Orsakssamband? Hillska kriterierna för värdering av orsakssamband Sir Austin Bradford Hill (1950-talet) Kriterium 1. Statistisk styrka Studierna måste omfatta tillräckligt många människor för att inte slumpmässiga variationer skall dominera resultaten. Kriterium 2. Biologisk rimlighet Det räcker inte att en samvariation mellan två företeelser är statistiskt säkerställd för att ett orsakssamband skall föreligga. Man måste alltid ställa frågan om ett sådant samband är biologiskt rimligt. Orsakssamband? Kriterium 3. Relevant kontrollgrupp De mycket komplicerade mekanismerna för hälsoeffekter gör orsaksbilden komplex. Bland alla de faktorer som kan spela in är ålder, kön, utbildning, yrke och etnicitet men också sådant som handlar om livsstil och livshållning som till exempel syn på sin egen hälsa, sina möjligheter och sitt inflytande. Den exponerade gruppen och kontrollgruppen bör vara så lika som möjligt i dessa avseenden. Eventuella skillnader måste man försöka korrigera för Kriterium 4. Tidsmässig överensstämmelse Ett orsakssamband förutsätter självfallet att exponeringen föregår hälsoeffekterna, och inte tvärtom. 21
Orsakssamband? Kriterium 5. Dosberoende Det är en allmän regel att skaderisker ökar med dosen. Många studier har ifrågasatts när det framkommit att högre doser av någon exponering vid andra tillfällen gett lägre frekvens av insjuknanden eller död än i den nu aktuella studien. Ett krav borde därför vara att doserna alltid anges och diskuteras i epidemiologiska publikationer. Kriterium 6. Reproducerbarhet Flera bra studier ska peka i samma riktning Orsakssamband? Var kritisk!! 22