Kausalitet: grafiska modeller. Anna Myléus MD PhD Allmänmedicin Epidemiologi and global hälsa Umeå University

Transkript

1 Kausalitet: grafiska modeller Anna Myléus MD PhD Allmänmedicin Epidemiologi and global hälsa Umeå University

2 Innehåll Begreppet kausalitet Epidemiologisk design Störfaktorer Grafisk modell som stöd

3 Kausalitet Orsak och verkan A leder till B Orsakssamband

4 Cause i epidemiologi

5 Intuitiv ide om kausalitet

6 Är intuitionen alltid korrekt?

7 Problemet med kausalitet Under vilka förutsättningar kan man anta att en statistisk association/korrelation är kausal?

8 Historiskt Kochs postulat Kochs Postulates

9 Multipla orsaker till sjukdom Web of causation

10 Chinese Boxes Orsaker på olika nivåer - grunden multilevel Ecoepidemiologi

11 Rothmans pies Sufficient: If the factor is present, the effect will always occur. Necessary: If the factor is absent, the effect cannot occur. The whole pie is sufficient to cause the disease There can be more than one pie

12 Example TB Necessary: mycobacterium tuberculosis (A) The whole pie is sufficient to cause the disease E poverty D low nutrition Etc

13

14 Hill s causal criteria view points

15 Kausalitet och studiedesign

16

17

18 Centrala aspekter Tid (tvärsnitt / tidsföljd) Observationsenhet (individ / grupp) Referensgrupp (ja / nej) Startpunkt (sjukdom / exponering) Kontroll över exponering (observation / experimentell) Urval (individer / grupper)

19 Aggregerade data Data ej knutet till individer. Bra vid nya fenomen eller när man har begränsad kunskap hypotesgenererande Fall-rapport (ett intressant fall) Case serie / kliniska studier (flera patienter/fall) Övervakning (passiv / aktiv) Register (populationsbaserade) Uppsökande av fall tex utrotning av smittkoppor Lancet Jan 12;359(9301):145-9.

20 Exempel fallrapport

21 Klinisk epidemiologi Kliniska case-serier Epidemiologiska metoder tillämpade på grupper av patienter, t.ex. för utvärdering av medicinsk behandling eller kliniska beslut Consequtive cases Ofta multicenterstudier

22 Kliniska studier Samma möjligheter till design som epidemiologiska Studiegrupp av patienter KLINISK EPIDEMIOLOGISK Studiegrupp Patienter Befolkningen Nämnaren (storleken på ursprungsgruppen) Kontroll av exponering Vanligen okänd Hög Känd Slutsater Om patienter Om populationen Låg

23 Exempel klinisk studie Figure 6. Children with Autism Spectrum Disorders (ASDs) in IAN Research - Age of First Concern by Diagnosis

24 Klinisk fall-studie vs register CHD = Coronary Heart Disease

25 Register Systematisk ordnad förteckning eller systematisk samling data - finns flera olika typer (se nästa sida) Populationsbaserade case-serier dvs innehåller alla fall inom ett visst område och viss period systematisk insamling avsedd för statistik och forskning

26 Ekologiska studier Exponering och utfall är mätta i en population (aggregerade data) och sedan testas associationer eller korrelationer dem emellan. Analysmetod Gruppen (populationen) är enheten som analyseras Definierad population, många alt: geografiskt, socioekonomiskt, ålder, födelseplats etc Jämförelser över tid och/eller mellan områden Distribution av hälsa och/eller riskfaktorer

27 Exempel ekologisk studie Benedict W Wheeler et al. BMJ 2008;336: Fig 1 Trends in rates of antidepressant prescribing in year olds per population in UK9 and mortality due to suicide or events of undetermined intent in year olds per one million population in England and Wales, to by British Medical Journal Publishing Group

28

29 Observationstudier med individdata Primär exponering Andra exponeringar som kan störa / påverka utfallet, så kallade confounders Utfall (sjukdom / dödsfall / hälsa)

30 Tvärsnittsstudie (Cross sectional) Undersökning som studerar exponering, andra faktorer och utfall vid en viss bestämd tidpunkt. Kallas även prevalens studie.

31 Exempel tvärsnittstudie

32 Kohort studie Utgångspunkten är en grupp personer hos vilka exponeringen karakteriseras och de följs sedan över tid för att undersöka om exponeringen påverkar risken för utfallet. Gruppen (kohorten) väljs utifrån vissa egenskaper Prospektiv kohortstudie Retrospektiv kohortstudie historisk kohortstudie

33

34

35 Exempel prospektiv kohortstudie

36 European Birth Cohorts for Environmental Health Research

37 Fall-referent (fall-kontroll) studie Utgångspunkten är en grupp individer som har utfallet (sjukdomen) och sedan väljer man en grupp kontroller (utan utfallet) varefter man studerar hur exponeringen i dessa två grupper skiljer sig. Viktigt med tydlig definition av fallen (diagnoskriterier) Kontroller väljs så att de representerar den grupp som fallen kommer ifrån Exponeringen identifieras retrospektivt

38 Varför en fall-kontroll studie? Ovanliga sjukdomar Storleken på studien Undvika stora mängder oanvända data Klokt användande av resurser Sjukdomar med lång latens Tidseffektivt Klokt användande av resurser

39

40 Exempel fall-kontroll studie Celiaki (CD) hos barn Incident population-baserad fall-referentstudie < 2 år Frågeformulär CD cases 475 Cases 455 Referents 950 Questionnaire answered Referents 856 Child health clinic record Cases 428 Referents 693 Matched set with one case and one/two referents BVC journaler Cases 392 (83%) Referents 623 (66%)

41

42 Randomised controlled trial (RCT) Experiment behandlingen eller preventionen som undersöks (exponeringen) är fördelad slumpvis (randomisering) till endel av individerna i studien men ej till andra. Prospektiv och utgår från exponeringen/icke-exp (manipulering av exponeringen) Har en kontrollgrupp Randomisering I kliniska studier: blindning

43

44

45 Blindning Görs för att undvika medvetna och omedvetna förväntningseffekter och störningar Enkel blindning = patienten vet inte vilken grupp Dubbel = varken patient eller behandlare vet vem Trippel = varken patient, behandlare eller den som analyserar data vet vem som får vad

46

47 Potential outcome / counterfactual The potential outcomes that would have been observed under each exposure value Also known as counterfactual outcomes because, for some subjects, they are the outcomes that at would have been observed under an exposure value that the subject did not actually experience (Refer to a counter to the fact situation)

48

49 Problem - Can only know one outcome for each individual Avarage effects

50 Causation comparing the same people under different conditions Association comparing different people under different conditions

51 Under which conditions can association be considered causation? This is the data we have

52 Quasi-experiment Liknar experiment men saknar någon/något av de aspekter som gör det till ett experiment (RCT) dvs prospektiv/kontrollgrupp/randomisering. Naturliga experiment (tex ändrade rekommendationer, katastrofer) Samhällsinterventioner (tex intervention utan slumpvis randomisering)

53 Så hur välja design? Sammanfattning Hur mycket vet man sedan innan? Hur ser forskningsfrågan ut? Typ av utfall? Typ av exponering? Tid och kostnader? Fördelar och nakdelar?

54

55 Störningar

56 Enkel översikt Validity Internal External Random error Systematic error Selection bias Information bias Confounding

57 Validitet Hur giltiga är resultaten? Intern var studien korrekt, visar resultatet i studiegruppen det sanna värdet? Extern kan resultaten generaliseras?

58 Två typer av error SLUMPVIS Källa: urval Uttrycks som: P-värden Konfidensintervall (i.e. presition) Påverkar alla analyser SYSTEMATISK Källa: design Uttrycks som bias: Selection bias Information bias confounding Påverkar frekvens och associationsanalyser Precision Bias True value Estimate

59 Error and sample size

60 Bias Avsaknad av intern validitet Allt som ger en systematisk störning från sanningen Delas in i tre typer: Selektionsfel Informationsfel Confounding Grimes DA, Schulz KF. Bias and causal associations in observational research. Lancet. 2002;359: Delgado-Rodriguez M. Llorca J. Bias. J epidemiol community Health 2004;58:

61

62 Selektionsfel Urval och inklusion av deltagare är gjorde på ett sådant sätt att grupperna ej är jämförbara Är grupperna man vill studera lika vad gäller viktiga faktorer? Fall-kontroll studier representerar kontrollerna populationen de kommer från? Cohortstudier - hur är urvalet gjort? Tex healthy-workereffect eller stugsittar-effekten RCT - Loss to follow-up Vem tackar nej till att delta?

63

64 Informationsfel finns två typer Slumpvis (nondifferential missclassification) i förhållande till sjukdomsstatus hos dem man undersöker Systematiskt (differential missclassification) det som ger upphov till bias

65 Informationsfel Systematiska informationsfel ger upphov till nonrandom/differential miss-classification = bias Exempel: Fall-kontroll studie - Recall bias Under/överrapportering Observations bias mätningar/datainsamling sker olika beroende på om fall eller inte (alt om exponerad eller inte) Klassificeringar sker olika beroende på exponerad/fall Avhopp som inte är oberoende av exponering/fall

66

67 Confounding Sambandet mellan exponering och utfall påverkas av en tredje variabel som är relaterad till både exponering och utfall. Skall ej vara en intermediär variabel.

68 Exempel vanliga confounders Ålder Kön Utbildningsnivå Yrke Rökning Etc etc etc

69 Sammanfattningsvis

70 Under vilka förutsättningar kan man anta att en statistisk association/korrelation är kausal?

71 Generellt hantering av störningar Om risken för störningar är stor kan jag välja en annan design eller metod för datainsamling? Tillräckligt stor studiegrupp hanterar random Selection bias måste hanteras på design-nivå kan ej hanteras på analysnivå Information bias planera studien noggrant (alltså design-nivån) kan ej hanteras på analysnivå Confounding är randomisering möjligt? hanteras på design och/eller analysnivå

72 Hantera confounding Designnivå vilka potentiella confounders finns det? Expertkunskap Teoretisk modell Kunskap om patofysiologiska eller psychosociala pathways för att kunna identifiera dem Hur hantera dessa? Design begränsning eller matchning (observationsstudier) Analys förutsätter att man samlat in information OBS! de två sätten ovan utesluter varandra

73 Begränsa deltagandet Design inklusions/exclusionskriterier Balansgång mellan intern validitet (homogenitet i studiegruppen) och extern validitet Deltagande tex ålderspann, kön, etc

74 Matchning Design - parvis (individ) eller frekvens (strata) Tar hand om vissa faktorer men svårt att få bra matchning Fall-kontrollstudie - kontroller väljs utifrån specifika karakteristika hos fallen (tex kön och/eller ålder) Den variabeln man väljer att matcha för är lika för fall och kontroll och kan ej påverka associationen Kan ej analyseras OBS! risk för över-matchning

75 Stratifiering Analys dela upp (stratifiera) studiepop efter den variabel man misstänker är en confounder associationen opåverkad inom varje strata Förutsätter att det inte finns någon meningsfull variation inom varje strata Begränsning pga antalet stratifieringar Ger en möjlighet att upptäcka även effektmodifiering

76 Multivariata modeller Analys - metoder för att justera (ta hänsyn till) effecten av en eller flera confounders Effektivt och ej begränsat av power såsom stratifieringar Ofta black box kraftfull men på bekostnad av att man kanske inte riktigt förstår sitt data OBS! Kan endast justera för de faktorer som man har information om och kan inkludera

77

78 Grafiska modeller Stöd för att bygga sin teoretiska modell relevant för forskningsfrågan Ett sätt att öka förståelsen för sambanden mellan exponering, utfall och andra variabler Visar forskarnas a priori antaganden Kan hjälpa i bedömningen om vilka variabler som man behöver samla data på Kan hjälpa i bedömningen om vilka variabler som behöver justeras för i slutliga modellen Stöd i kommunikation av forskningsfynd