FÖDOÄMNESÖVERKÄNSLIGHET I PRAKTIKEN

FÖDOÄMNESÖVERKÄNSLIGHET I PRAKTIKEN Anna Winberg Barnallergolog, MD Anna Myleus ST-läkare allmänmedicin, MD PhD Läkemedelsdagarna 170207 Definition av födoämnesöverkänslighet (FHS) Toxiska reaktioner (FHS) Födoämnesöverkänslighet Födoämnesaversion Celiaki Immunologisk a reaktioner (födoämnesall ergi) Icke immunologiska reaktioner (födoämnesintolera ns) IgE-medierad allergi Icke-IgE medierad allergi Enzymatiska reaktioner Farmakologisk a reaktioner Mixed immune allergy Johansson et al, 2001 2 Celiaki - glutenintolerans Livslång intolerans mot gluten Vete, råg och korn Genetisk predisposition Th1-medierad autoimmun reaktion Villusatrofi tunntarmen

Klinisk heterogen bild Klassisk celiaki: Diarré Växer ej (avviker från tillväxtkurvan) Grinig/gnällig Atypiska symtom Inga symtom - tyst celiaki SPRUTT Klinisk heterogen bild Atypiska symptom Depression Anemi Förstoppning Benskörhet Infertilitet Diffusa symptom Trötthet/svaghet Irritabilitet Diffusa magbesvär; gaser, körighet Inga symptom Klassisk celiaki inte längre typisk! KLUTT PRUTT ETICS Exploring the Iceberg of Celiacs in Sweden Umeå Norrtälje Norrköping Växjö Lund Celiakiscreening vid 12 års ålder Fem städer med omgivning Totalt ca 13 000 deltagare Blodprover tagna i skolan Myléus A, et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2009;49:1-7 Ivarsson A*, Myléus A*, et al. Pediatrics. 2013;131(3):e687-94. *The authors contributed equally to this paper.

Illustration by winboartstudio.com Majoriteten odiagnosticerade Prevalens upp till 3% 2/3 odiagnosticerad innan screening Sverige: ungefär 150 000 fall varav 100 000 utan diagnos Myléus A, et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2009;49:1-7 Ivarsson A*, Myléus A*, et al. Pediatrics. 2013;131(3):e687-94. *Equal contribution. Tid till diagnos VÄNTAN PÅ DIAGNOS - från start av symtom: 9.7 år - Från första läkar besöket: 5.8 år LIVSKVALITÉ - QUALY - Året före diagnos: 0.66 -året efter diagnos: 0.86 Qualy skala 0-1 (död= 0 helt frisk = 1.0 Norström F, et al BMC Gastroenterology. 2011; 11 :118 Symtom identifierar ej odiagnosticerad celiaki Rosen A. Läkartidningen. 2014;111:CXCW

Namatovu F, et al. BMC Gastroenterology Skifte i diagnosålder till äldre barn och vuxna 2014;13:59 Symtomen varierar med ålder Så vilka ska utredas? Personer med magtarmbesvär (diarré, förstoppning osv) Barn och ungdomar med dålig tillväxt eller sen pubertet Personer med järnbristanemi, misstanke om dermatitis herpitiformis, återkommande munsår, osteoporos eller vid avvikande leverprover Vid symtom som kronisk trötthet, depression Riskgrupper (även utan symtom): diabetes, autoimmun thyroideasjukdom, syndrom som t ex Downs, Turners och Williams syndrom, IgA brist,

IgE-förmedlad allergi Relativt snabba reaktioner (min tim) Relativt tidig debut men aldrig vid första exponering Stor symtomvariation ofta från flera organsystem samtidigt IgE-sensibilisering (specifikt IgE / pricktest positiv) Allergier under uppväxten Födoämnen Pälsdjur/Kvalster pollen 1år 7år Födoämnen som orsakar 90 % av alla födoämnesallergier Barn Mjölk Ägg Jordnötter Vete Soja Trädnötter Vuxna Jordnötter Trädnötte r Fisk Skaldjur

Förekomst av födoämnesallergi 5-8 % av barn i Europa (Nwaru et al 2014) Vanligast bland de yngsta barnen Vanligast i Norra och västra Europa Rapporterad allergi > provokationspåvisad allergi 2-5% av barn har mjölkallergi (Schoemaker et al, 2015) 50% har en icke-ige förmedlad allergi God prognos 50% utläkt innan 2 år (ännu högre utläkning vid icke-ige förmedlad allergi) 80-85% utläkt innan skolstart Toleransutveckling Vanligt vid allergi mot baslivsmedel Ovanligt vid nötallergi Sämre prognos hos barn med multipla allergier Mekanism oklar Regulatoriska T-lymfocyter Omgivningsfaktorer Tarmflorans sammansättning Amning Introduktion av födoämnen ( när? / hur?) Toleransutveckling Undvikandestrategi minskar ej prevalens Fisk under första levnadsåret minskar risken för allergisjukdom och tenderar att minska risken för fiskallergi Kull I Allergy 2006 Tidig introduktion av jordnöt under småbarnsåret är associerat med låg prevalens av jordnötsallergi Du Toit JACI 2006/2014 Tidig introduktion av jordnöt till riskbarn kan förebygga allergi mot jordnöt Lack N Engl J Med 2015

Icke IgE-förmedlad allergi Symtom timmar-dagar efter intag Mjölk, Ägg, Vete Mag-/ Tarmsymtom vanligast - följt av eksem Stor utläkningsfrekvens Specifikt IgE/pricktest negativ Elimination/Provokation krävs för diagnos Födoämnesallergi och mag-tarmsymtom 50-60% av barn med födoämnesallergi har symtom från mag-tarmkanalen. Komjölksinducerad reflux Eosinofil esofagit Eosinofil gastroenteropati Födoämnesinducerad kolit Födoämnesinducerad proktit K.M.P.A inte K.M.P.I Eosinofil esofagit Inflammation lokaliserad till matstrupen Eosinofiler/ Mastceller Associerad till gastroesofageal reflux Födoämnesutlöst (barn) Mjölk 50% (soja, vete ägg) Multipel födoämnesallergi Allergitester Specifikt IgE/SPT eller patch-test Kan obehandlad leda till kronisk ärrbildning!

Symtom vid eosinofil esofagit Större barn/vuxna: Dysfagi (90 % ) Födo-obstruktion (60 % ) Retrosternal sveda (25 % ) Små barn: Matvägran; aptitlöshet, smärta i halsen/bröstet vid måltid Kräkningar; regurgitationer till munhålan Buksmärta Failure to thrive Om FPIES Icke-IgE mediaterad födoämnesallergi Symtomdebut under första levnadsåret Lokal inflammation i tarmslemhinnan med okänd patologi (T-cells medierad?) Typiska symtom: Häftiga, upprepade kräkningar och dehydrering som uppkommer 1-4 timmar efter intag av ett visst födoämne Kan förekomma i en kronisk form Symptomen är ospecifika och inte typiska för födoämnesallergi ger ofta sen diagnos! Födoämnestriggers vid FPIES Mjölk (44%*) Soja (41%*) Fisk Fågel Vete Havre (16%*) Ris (22%*) Potatis Kött Frukt mm * Caubet et al. JACI, 2014

Födoämnesintolerans Förekomst av laktosintolerans Telefonintervju med ansvarig kokerska eller avdelningsföreståndare 2111 förskolor över hela Sverige Antal barn med laktosfri kost Prevalens: Riksgenomsnitt på 3.4%. Västerbotten 5.7% Norrbotten 6.5% (Mjölkfrämjandet, 2009) Enzymbrist (Laktas) Genotyp (C/C 13910) Primär Kongenital Late onset/adult onset Intolerans enzymatisk LAKTOSINTOLERANS Sekundär Celiaki Inflammatorisk tarmsjukdom Normalvariant Laxermedel Enbart mag-tarm symtom: Diarré, gaser/ buksmärtor Ej förstoppning - Ej påverkad tillväxt!

Intolerans enzymatisk LAKTOSINTOLERANS Förekomst i Sverige? Genförekomst bland skolbarn = 14% Almond et al. Scand J Gastroenterol 2007 Genförekomst utan symtom vanligt Caroccio et al. J Am Coll Nutr 1998 Ej före skolåldern! Distribution of lactase-persistence phenotype Thanks to Prof. S.Koletzko Intolerans farmakologisk HISTAMINÖVERKÄNSLIGHET Histamininnehåll ande födoämnen: Fisk Skaldjur Äggvita Spenat Fläskkött Citrusfrukter Tomat Jordgubbar Choklad

Födoämnesaversion Vanligt! Mat som ger Obehagskänslor, Illamående / kräkning Kött, sötsaker, spannmål, grönsaker Dubbelt så vanligt hos kvinnor som hos män Familjemönster Tillstånd som kan leda till födoämnesrelaterade besvär Celiaki Inflammatorisk tarmsjukdom Vissa tarminfektioner Tarmmotilitetsstörning Gastroesofageal reflux Gallvägssjukdom Metabol sjukdom IBS (irritable bowel disease) Glutenöverkänslighet Non-Celiac Gluten Sensitivity Utredning visar inte några tecken till celiaki Upplever en förbättring på gluten-fri kost Ingen inflammation eller påverkan på tarmvilli Autoimmunitet vanligt Ännu saknas bra diagnoskriterier Gluten eller annat?

Glutenöverkänslighet symtom och förekomst Okänt hur många i Sverige Även vanligt med uppblåst mage, ont i magen, slem i avföringen, trötthet osv Glutenöverkänslighet FODMAP? Fruktos - fruktsocker, finns i frukter, grönsaker och honung. Laktos - mjölksocker i produkter från ko, får, get. Oligosackarider - kostfiber i kål, ärter, bönor, linser, lök, vitlök, vete, korn, råg, havre Sockeralkoholer - sötningsmedel i tuggummi och halstabletter Varför utreda? kan vara livsviktigt för att bli trodd för att kunna hantera sin sjukdom för att undvika rädsla för att utesluta sjukdom Socialt handikapp Näringsmässigt ogynnsamt

Utredning födoämnesallergi ANAMNES Symtom Atopi Heriditet Föda + symtom Elimination Diet + nutrition TEST OCH DIAGNOS Test-algoritm Nutritionsplan TOLKNING AV ANAMNES Symtom Rapporterad födoämnestrigger Korsreaktivitet HAND- LÄGGNING VIDARE- REMITTERING Skypala IJ. CTA 2015 APC CD4 + T- Hjälparcell Plasmacell B-cell ALLERGI TESTER Mastcell / Basofil IgE-medierad Allergi = Allergisk sensibilisering + symtom Ingen reaktion Reaktion - frisätter histamin

Andel med symtom IgE-nivåer och allergisymtom IgE-nivå På gruppnivå: Ju högre IgE desto större sannolikhet att ha symtom På individnivå : IgE-nivån anger ej svårighetsgrad av symtom eller om personen alls har symtom. Det finns studier som undersökt på vilken IgE-nivå 95% av de sensibiliserade har symtom dessa värden skiljer stort mellan olika allergen och vid olika åldrar. IgE Bet v 1 Korssensibilisering IgE Bet v 1 Bet v 1 Cor A 1 BJÖRK Cor A 9 HASSEL NÖT Cor A 14 Korsallergi Pollenallergi Björk hasselnöt, äpple, stenfrukter mfl. Gräs vete Gråbo selleri, örtkryddor Födoämnen Komjölk mjölk från andra djur, soja Jordnöt soja, baljväxter

Allergena komponenter Hasselnöt Jordnöt Cashewnöt Valnöt Soja Lagringsprotein Cor a 9, Cor a 14 Ara h 2 Ana o 3 Jug r 1 Gly m 5, Gly m 6 Björkanalo g Cor a 1 Ara h 8 Gly m 4 Diagnostik: IgE-test Lab tester Prick Test - Specifikt IgE Diagnostik: IgE-test Lab tester FALSKT NEGATIV : Prick Test - Icke IgE-medierad Specifikt IgE Barn < 1år Systemiska reaktioner Minor allergens FALSKT POSITIV : Sensibilisering vs allergi Tolerans Korsreaktioner

Utredning celiaki Celiakiutredning Analys TG2* under glutenintag Barn med förhöjda TG2 Vuxna med förhöjda TG2 Normala TG2; överväg annan diagnos Remiss Barnkliniken, Umeå (handlägger celiaki hos barn t.o.m. 18 år) Remiss Medicinklinik / Gastroenterologisk enhet för forts. utredning Uppföljning t.o.m. symtomfrihet & normala laboratorieresultat Okomplicerad celiaki Remiss till primärvården för fortsatt uppföljning *TG2 = antikroppar mot vävnadstransglutaminas Celiakiantikroppar antikroppar mot vävnadstransglutaminas [T2G] OBS! IgA-brist Övriga antikroppar: anti-endomysial antibodies [EMA], anti-gliadin antibodies, deamidated gliadin antibodies HLA DQ2/DQ8 genotypning Remittera vid förhöjda antikroppar Remiss vid förhöjda transglutaminasantikroppar OBS! Fortsatt normalkost Tunntarmsbiopsi för diagnos Hos barn: diagnos i vissa fall utan biopsi bedömning av barnläkare

Remittera vid förhöjda antikroppar FALLGROP: Redan utesleslutit gluten Remiss vid förhöjda transglutaminasantikroppar VUXNA TG2 iaf kan OBS! ta uppåt Fortsatt 1 år innan normalkost helt försvunnit > 3 gram gluten/dag Tunntarmsbiopsi (ungefär 2 vetebrödskivor) för diagnos > 2 veckor. Om neg serologi upp till 8 veckor Hos barn: diagnos i vissa fall BARN utan biopsi bedömning av > 15 gram gluten/dag (ungefär vanliga intaget) barnläkare > 2 veckor Ej i tillväxtspurtar HLA DQ2/DQ8 Diagnostik : Lapptest/Endoskopi Atopy Patch test: Epikutantest Ocklusion Senreaktioner Hud Mag-tarm Tarmbiopsi: Celiaki-diagnostik Allergidiagnostik Eosinofil esofagit Olika lokalisationer Icke IgEmedierade Magtarmsymtom Multipla biopsier Lokala inflammationsmarkörer? Bild: Robert Sahlman Diagnostik : Lapptest/Endoskopi Atopy Patch test: FALLGROPAR Epikutantest : Ocklusion Ej standardiserade Senreaktioner extrakt Hud Undersökarberoende Mag-tarm Otillräckligt studerad bättre för vissa symtombilder? Tarmbiopsi: FALLGROPAR: Celiaki-diagnostik Allergidiagnostik Eosinofil esofagit Svårtillgängligt Icke IgEmedierade Magtarmsymtom mag-tarm Enbart för Olika lokalisationer symtom Multipla biopsier Lokala Kan vara svårt inflammationsmarkörer? att skilja från annan immunologiskt betingad inflammation Bild: Robert Sahlman

Diagnostik: Elimination-Provokation Diagnosing food allergy is a challenge! Elimination: Tid: 2-4 veckor Längre vid förstoppning, viktnedgång, svåra symtom Viktigt med kostråd innan start Uppföljning! Diagnosen klar först efter positiv provokation! Öppna provokationer Diagnos Toleransutveckling Livskvalitet Kemp AS, et al. PAI 2009 Oral luftburen provokation Hemma på sjukhus Stegvis ökande dos Slutdos= 1 portionsstorlek Burks et al. JACI 2012, Nowak-Wegrzyn Immunol Allergy North America 2012 Design beroende på tidigare symtom Öppna provokationer Diagnos Toleransutveckling Livskvalitet Kemp AS, et al. PAI 2009 FALLGROPAR : Oral luftburen provokation Psykologiska reaktioner Hemma på sjukhus Sena symtom Stegvis ökande dos Slutdos= 1 portionsstorlek Diffusa symtom Burks et al. JACI 2012, Nowak-Wegrzyn Immunol Allergy North America 2012 Omgivningsfaktorer Design beroende på tidigare symtom

Diagnostik:Laktosintolerans Gentest ej tillräcklig för diagnos hos barn! Laktosbelastning Blodglukosmätning/ Utandningstest kräver samtidiga symtom för diagnos! kan ej skilja mellan primär/sekundär laktosintolerans Provokation Laktos/ Mjölk Uteslut andra bakomliggande sjukdomar Särskilt viktigt hos förskolebarn! Dubbelblind placebokontrollerad Födoämnesprovokation Vid diffusa långsamt isättande symtom Anpassa efter patient? Oral - luftburen Hemma på sjukhus Antal provokationstillfällen? Stegvis upptrappad / fast dos? Psykolog? Tidskrävande? - Tidssparande? Uppföljning av födoämnesallergi Återkommande uppföljningar! Utvärdering: Kvarvarande allergi? Lindrig-måttlig allergi Provokationer hemma < 3 år : Var 6:e månad > 3 år : Varje år > 7 år : Vartannat år Svårare allergi Kontroll av IgE / anamnes ev. provokation på sjukhus? Uppföljning nutrition (dietist) Genomgång av ev. medicinering / astma

Behandling och uppföljning celiaki The gluten-free paradox Most people who are on the gluten-free diet don t have celiac disease, and most people who have celiac disease don t know that they have it and don t eat gluten-free. Systematic review and meta-analyses Adherence to the gluten-free diet Study Altobelli E (2013) Bannister EG (2014) Bazzigaluppi E (2006) Bellini A (2011) Charalampopoulos (2013) Chauhan JC (2010) Errichiello S (2010) Hogberg L (2004) Jackson PT (1985) Kalyoncu D (2015) Kinos S (2012) Kurppa K (2012) MacCulloch K (2014) Mozer-Glassberg (2011) Myleus A (2014) Radlovic N (2009) Rashid M (2005) Reilly NR (2011) Roma E (2010) Saadah OI (2011) Samasca G (2011) Tapsas D (2014) Terrone G (2013) Toumi D (2007) Uspenskaya ID (2014) Usta M (2014) Webb C (2015) Zanini B (2010) ES (95% CI) 0.87 (0.80, 0.92) 0.83 (0.76, 0.88) 0.39 (0.27, 0.53) 0.92 (0.87, 0.96) 0.44 (0.34, 0.55) 0.80 (0.68, 0.89) 0.74 (0.65, 0.81) 0.98 (0.92, 1.00) 0.60 (0.45, 0.74) 0.55 (0.43, 0.67) 0.81 (0.73, 0.87) 0.81 (0.71, 0.88) 0.70 (0.61, 0.78) 0.84 (0.78, 0.88) 0.92 (0.85, 0.97) 0.87 (0.78, 0.93) 0.95 (0.91, 0.98) 0.76 (0.69, 0.82) 0.38 (0.27, 0.50) 0.56 (0.44, 0.68) 0.80 (0.66, 0.90) 0.97 (0.94, 0.98) 0.76 (0.62, 0.87) 0.31 (0.21, 0.44) 0.23 (0.13, 0.34) 0.60 (0.47, 0.72) 0.85 (0.80, 0.90) 0.72 (0.69, 0.75) 0.25.5.75 1 Proportion Uppföljning celiaki Celiakiutredning Analys TG2* under glutenintag Barn med förhöjda TG2 Vuxna med förhöjda TG2 Normala TG2; överväg annan diagnos Remiss Barnkliniken, Umeå (handlägger celiaki hos barn t.o.m. 18 år) Remiss Medicinklinik / Gastroenterologisk enhet för forts. utredning Uppföljning t.o.m. symtomfrihet & normala laboratorieresultat Okomplicerad celiaki Remiss till primärvården för fortsatt uppföljning *TG2 = antikroppar mot vävnadstransglutaminas

Uppföljning okomplicerad celiaki Kan följas i primärvården under förutsättning att tillgång till dietist finns Uppföljning med provtagning vart tredje år bör övervägas. Vid behov läkarbesök. Provtagning syftar till att avslöja näringsbrist, tecken till inkomplett glutenfri kost, eller associerade sjukdomar: TG2, blodstatus, järnstatus, folat, B12, TSH, p-glukos, leverprover. Analys av PTH samt bedömning av behovet av bentäthetsutredning Epidemiology of food hypersensitivity in schoolchildren Validation with double-blind placebo-controlled food challenges and biomarkers THE OBSTRUCTIVE LUNG DISEASE IN NORTHERN SWEDEN (OLIN) STUDIES, THESIS XV Anna Winberg Studiepopulation (OLIN-kohort) 2006 2010 7-8 år 2585 (96%) 11-12 år 2612 (96%) 2378 (89% av dem som deltog 2006)

Förekomst av rapporterad födoämnesöverkänslighet (FHS) STUDIESTART 2006 7-8 years UPPFÖLJNING 2010 11-12 years Någon FHS 21.3 % FHS mjölk/ägg/vete/torsk 10.3 % FHS mjölk 9.0 % Någon FHS 25.9 % FHS mjölk/ägg/vete/torsk 14.7% FHS mjölk 13.1 % p<0.001 Winberg et al. Clin Transl Allergy 2014 Relation mellan uppmätt specifikt IgE och rapporterade symtom mot det korresponderande födoämnet* Prevalens av Spec IgE > 0.35 ku/l Prevalens av rapporterad FHS Spec IgE > 0.35 ku/l och rapporterad FHS Spec IgE > 0.35 ku/l och ingen rapporterad FHS Specific IgE < 0.35 ku/l och rapporterad FHS Specific IgE < 0.35 ku/l och ingen rapporterad n=652 n=652 n n n n FHS Mjölk 6.7% 14.9% 4 40 93 515 Ägg 4.3% 2.2% 7 21 7 617 Torsk 1.2% 1.8% 5 3 7 637 Soja 2.5% 0% 0 16 0 636 Vete 4.6% 0.8% 0 30 5 617 Jordnöt 4.4% 5.7% 11 18 19 604 * Beräkningar baserade på de 652 slumpvis utvalda barn som deltog i analys av specifikt IgE vid 12 års ålder Winberg et al. Clin Transl Allergy 2014 Prevalenser i studien: Rapporterad FHS Något livsmedel 25.9% Rapporterad FHS mjölk, ägg, vete, torsk 14.7% Rapporterad Allergi mjölk, ägg, vete, torsk 4.8% Allergi: Klinisk undersökning mjölk, ägg, vete, torsk 1.4% Allergi DBPKFP mjölk, ägg, vete, torsk 0.6% Majoriteten av de barn som rapporterade allergi mot mjölk, ägg, vete eller torsk kategoriserades som andra symtom-fenotyper än aktuell allergi De vanligaste symtom-fenotyperna var möjlig laktosintolerans och utläkt allergi De barn som reagerade med anafylaxi vid dubbel-blind provokation var inte utrustade med adekvat medicinering Winberg et al PLOS One, 2015

Prevalens av mjölkallergi i relation till riskfaktorer och justerad risk analyserad med multipel logistisk regressionsanalysis uttryckt som odds kvoter (OR) med 95% konfidensintervall (CI) MJÖLK ALLERGI (aktuell eller utläkt) % Adjusted OR (95% CI) Kön Boys 2.5 1.0 Girls 4.2 1.90 (1.02-3.55) Läkardiagnosticerad astma No 2.9 Yes 6.6 1.24 (0.55-2.76) Läkardiagnosticerad rinit No 2.9 1.0 Yes 6.8 1.25 (0.54-2.88) Läkardiagnosticerat eksem No 2.3 1.0 Yes 9.0 3.53 (1.79-6.98) Ärftlighet FHS No 2.1 1.0 Yes 7.5 4.45 (2.42-8.19) Någon positiv pricktest No 2.7 1.0 Yes 4.6 1.05 (0.53-2.06) BMI 0.82 (0.80-0.98) Winberg et al Acta Paediatr 2016 Rapporterad metod för mjölköverkänslighetsdiagnos och rapporterad remiss till dietist för kostråd bland barn i de olika födoämnesöverkänslighets (FHS) kategorierna Mjölk allergi (aktuell och utläkt) n=61 Mjölköverkänslighet (Alla) n=181 Trolig Laktosintolerans n=95 Ej definerbar n=25 Läkardiagnos FHS 77 (43%) 38 (62 %) 30 (32 %) 9 (36 %) Laktosbelastning 4 (2%) 3 (5 %) 0 1 (4 %) Gentest (laktosintolerans) 15 (8%) 5 (9 %) 9 (9 %) 1 (4 %) IgE-test mjölk 22 (12%) 17 (29 %) 1 (1 %) 4 (16 %) Oral provokation 4 (2%) 2 (3 %) 1 (1 %) 1 (4 %) Dietist 17 (9%) 12 (20 %) 1 (1 %) 4 (16 %) Winberg et al Acta Paediatr 2016