ENHETEN FÖR LÄKEMEDELSINFORMATION I NORR ELINOR Tel 090-785 39 10 E-post: ELINOR@pharm.umu.se FRÅGA Hur bör NSAID-användningen hanteras med tanke på nya larmrapporter om risk för hjärttoxicitet med de flesta NSAID? I Läkartidningen refererades nyligen en studie (Trelle et al) angående NSAID och hjärttoxicitet, där förutom det tidigare indragna rofecoxib (Vioxx) även ibuprofen identifierats som ett preparat med förhöjd hjärtkärlrisk. Naproxen ansågs vara minst farligt. Inom gynekologin används NSAID ganska frekvent och frågeställaren undrar hur de bör ställa sig till detta. SVAR Frågan om NSAID och kardiovaskulär risk har tidigare utretts vid vår läkemedelsinformationscentral ([1] bifogas). Denna utredning baserades på två stora metaanalyser/systematiska översikter från 2006 och en retrospektiv kohortstudie från 2007. Sammanfattningsvis drog man slutsatsen att naproxen tycks ge lägst trombosrisk bland NSAIDpreparaten, främst vad gäller hjärtinfarkt. För diklofenak, ibuprofen, indometacin och meloxikam finns riskökning beskriven. Europeiska läkemedelsverket (EMA) och Committee for Medical Products for Human Use (CHMP) gjorde 2006 en stor genomgång om vilken dokumentation som finns angående NSAID och kardiovaskulär säkerhet [2]. De drar slutsatserna att diklofenak särskilt vid höga doser (150 mg) troligtvis kan ge en ökad risk för tromboemboliska händelser som exempelvis hjärtinfarkt och stroke, vilket baseras på kliniska studier och epidemiologiska data. Enligt kliniska prövningar kan ibuprofen i höga doser (2400 mg) vara associerat med en ökad risk för stroke och hjärtinfarkt [2]. Däremot har epidemiologiska studier visat att ibuprofen i låga doser (1200 mg eller lägre) inte ger ökad risk för hjärtinfarkt. Naproxen är troligtvis förknippat med en lägre risk för arteriella tromboser än coxiber i doser på 1000 mg, även om en liten riskökning inte kan uteslutas. CHMP anser att den absoluta riskökningen för kardiovaskulära händelser med NSAID-preparat troligtvis är liten [2]. Försiktighet bör dock iakttas hos patienter med flera riskfaktorer för kardiovaskulär sjukdom. De råder även förskrivare att vid fortsatt användning av NSAID generellt eftersträva den lägsta effektiva dosen och kortast möjliga behandlingstid. Vid förnyad litteratursökning identifierades en hel del publicerade studier på detta område även de senaste åren. AVDELNINGEN FÖR KLINISK FARMAKOLOGI Norrlands universitetssjukhus, 901 85 Umeå. Telefon: 090-785 39 10. Telefax: 090-12 04 30. Postgiro: 6 23 10-8 E-post: ELINOR@pharm.umu.se Internet: http://www.vll.se/umea/klinfarm
Kardiovaskulär risk olika mellan NSAID Studien som frågeställaren refererar till är en meta-analys som har studerat kardiovaskulär säkerhet vid NSAID-behandling och omfattar totalt 31 stora, randomiserade, kontrollerade studier som undersökt sju olika NSAID (naproxen, ibuprofen, diklofenak, rofecoxib, lumiracoxib, etoricoxib, celecoxib, placebo) [3]. Sammanlagt 116 429 patienter och 115 000 patientår inkluderades i meta-analysen. Etoricoxib och diklofenak hade det största antalet patientår av uppföljning, 26 025 respektive 27 819, medan ibuprofen hade det lägsta på 4832 patientår av uppföljning. Risken (rate ratio) för hjärtinfarkt jämfört med placebo var endast signifikant för rofecoxib 2,12 (CI 95 %; 1,26-3,56). Risken för kardiovaskulär död jämfört med placebo var signifikant ökad med diklofenak 3,98 (CI 95 %; 1,48-12,70) och etoricoxib 4,07 (CI 95 %; 1,23-15,70). Inget NSAID kunde sägas vara helt riskfritt när det gäller kardiovaskulära händelser men naproxen var förknippad med minst riskökning. Inga signifikanta skillnader kunde ses med ibuprofen och risken för hjärtinfarkt eller kardiovaskulär död. I en stor retrospektiv kohortstudie från Danmark studerades om risken för hjärtinfarkt och död var associerad med användning av NSAID (naproxen, ibuprofen, diklofenak, rofecoxib, celecoxib) [4]. Studien baserades på data från det nationella förskrivningsregistret och från patientregistret. Medianåldern var 39 år. Jämfört med personer som inte använt NSAID var risken (hazard ratio) för död och hjärtinfarkt signifikant ökad för diklofenak 1,63 (CI 95 %; 1,52-1,76), för rofecoxib 2,13 (CI 95 %; 1,89-2,41) och för celecoxib 2,01 (CI 95 %; 1,78-2,27). En dosberoende riskökning för död och hjärtinfarkt sågs för alla NSAID, utom naproxen. Number needed to harm (NNH) gällande död var 1329 för naproxen, 446 för ibuprofen, 104 för diklofenak samt 24 för rofecoxib och celecoxib. Ålder var en viktig riskfaktor, samtliga NSAID (inklusive ibuprofen och naproxen) var exempelvis förknippade med ökad risk för död och hjärtinfarkt hos 30-50-åringar. I övriga åldersgrupper var resultatet samma som för den totala studiepopulationen gällande risk för hjärtinfarkt och död. Samtliga NSAID var associerade med någon typ av kardiovaskulär riskökning, särskilt vid högre doser. I en annan retrospektiv kohortstudie på 48 566 patienter som nyligen varit inneliggande på sjukhus för hjärtinfarkt, revaskularisering eller instabil angina undersöktes användningen av NSAID (naproxen, ibuprofen, diklofenak, rofecoxib, celecoxib) och risk för allvarlig hjärtsjukdom [5]. Medelåldern var 64,6 år. Jämfört med icke-nsaid-användning sågs en signifikant ökad risk för allvarlig hjärtsjukdom vid behandling <90 dagar med 1,46 (CI 95 %; 1,03-2,07) för rofecoxib, 1,67 (CI 95 %; 1,09-2,57) för ibuprofen, och 1,86 (CI 95 %; 1,18-2,92) för diklofenak. Naproxen hade de lägsta justerade risksiffrorna och ingen riskökning kunde heller ses vid doser över 1000 mg. Jämfört med naproxen ökade risken för allvarlig hjärtsjukdom och död signifikant med 1,25 (CI 95 %; 1,02-1,53) för ibuprofen och 1,52 (CI 95 %; 1,22-1,89) för diklofenak. Hos patienter med hjärtsjukdom visade naproxen bättre kardiovaskulär säkerhet än övriga undersökta NSAID. I en tredje retrospektiv studie på 107 092 danska hjärtsviktspatienter studerades NSAIDanvändningen (naproxen, ibuprofen, diklofenak, rofecoxib, celecoxib) mot risken för död, hjärtinfarkt och sjukhusinläggning pga försämrad hjärtsvikt [6]. Medelåldern var 74,8 år. Risken var ökad med alla coxiber, diklofenak samt med högdos ibuprofen (>1200 mg) och högdos naproxen (>500 mg). Den absoluta riskökningen för död var signifikant för rofecoxib med 11,1 (9,3-13), celecoxib 7 (5,3-8,8), diklofenak 9 (7,4-10,6), ibuprofen 1,9 (1-2,8), men inte för naproxen 2 (-0,6-4,6). NNH för död var 9 för rofecoxib, 14 för celecoxib, 11 för diklofenak, 53 för ibuprofen samt 51 för naproxen. Risken (hazard ratio) för hjärtinfarkt var signifikant ökad för samtliga NSAID: rofecoxib 1,30 (1,07-1,59), celecoxib 1,38 (1,31-1,69), ibuprofen 1,33 (1,19-
1,50), diklofenak 1,36 (1,12-1,64) och naproxen 1,52 (1,11-2,06). NSAID orsakar ökad kardiovaskulär risk hos hjärtsviktspatienter, varför man bör vara försiktig med insättande av NSAID-behandling till denna patientgrupp. I en fjärde populationsbaserad retrospektiv kohortstudie på 8852 patienter, 50-84 år, som överlevt hjärtinfarkt undersöktes om det fanns något samband mellan doser, doseringfrekvens och behandlingsduration av olika NSAID (naproxen, ibuprofen, diklofenak, meloxikam, etodolac, indometacin, piroxikam, rofecoxib, celecoxib, etoricoxib) och risken för hjärtinfarkt [7]. Den relativa risken ökade vid användning av NSAID med 1,35 (CI 95 %; 1,23-1,48). Generellt ökade den relativa risken även vid längre behandlingsduration och högre dos. Riskökningen för hjärtinfarkt var störst med rofecoxib 1,46 (1,10-1,92) och diklofenak 1,67 (1,44-1,94) medan ibuprofen och naproxen inte hade signifikant riskökning med RR 1,06 (0,86-1,30) respektive 1,04 (0,74-1,45). Den relativa COX-1/COX-2 hämningen studerades också för de olika NSAID, varvid naproxen och ibuprofen låg i topp när det gäller COX-1-hämning. Rofecoxib, diklofenak, piroxikam och indometacin hade istället högst COX-2-hämning. Kardiovaskulär vs gastrointestinal risk I en nästlad fall-kontrollstudie undersöktes kardiovaskulär (CV) och gastrointestinal (GI) risk hos 485 059 nederländare som använde NSAID (naproxen, ibuprofen, diklofenak, rofecoxib, celecoxib) [8]. De följdes till sin första sjukhusinläggning pga hjärtinfarkt, CV- eller GIhändelse. Risken för hjärtinfarkt och CV ökade med alla NSAID, medan GI-blödningsrisken var störst för naproxen och diklofenak. Skillnad mellan subgrupper I en retrospektiv kohortstudie på 610 001 personer med eller utan kardiovaskulär sjukdom (CVD) studerades risken för kardiovaskulära händelser (stroke, akut hjärtinfarkt, död) vid samtidig NSAID-behandling (naproxen, ibuprofen, diklofenak, indometacin, rofecoxib, celecoxib, valdecoxib) [9]. Det var 14 % (n=84 752) som hade CVD sedan tidigare i den totala kohorten. Bland personer utan CVD gav rofecoxib, valdecoxib och indometacin en signifikant ökad risk för akut hjärtinfarkt med ahr (adjusted hazard ratio) 1,21 (CI 95 %; 1,07-1,37), 1,30 (CI 95 %; 1,04-1,61) respektive 1,36 (CI 95 %; 1,11-1,66). Bland patienter med CVD visade endast rofecoxib signifikant högre risk för akut hjärtinfarkt med ahr 1,21 (CI 95 %; 1,08-1,37). Coxib-användare utmärkte sig genom att de var äldre, hade fler riskfaktorer, fler recept, och fler primärvårdsbesök än icke-användare. Naproxen var det enda NSAID som visades minska risken för akut hjärtinfarkt med ahr 0,88 (CI 95 %; 0,79-0,99). I en annan retrospektiv kohortstudie gjordes subgruppsanalyser för att undersöka kardiovaskulär risk med användning av NSAID och coxiber i olika patientgrupper [10]. Kohorten var uppdelad i tre grupper på 76 082 nya coxibanvändare (rofecoxib, celecoxib, valdecoxib), 53 014 nya NSAID-användare (naproxen, ibuprofen, diklofenak) och 46 558 icke-användare. Medelåldern var 78 alternativt 80 år i de olika grupperna. Jämfört med icke-användare var rofecoxib associerad med signifikant högre kardiovaskulär risk med ahr 1,22 (CI 95 %; 1,14-1,30) och naproxen med lägre risk 0,79 (CI 95 %; 0,67-0,93). Övriga NSAID och coxiber visade ingen signifikant skillnad. Även i subgruppsanalyserna visades rofecoxib men också ibuprofen vara associerade med ökad kardiovaskulär risk i flera subgrupper (ålder >80 år, hypertension, tidigare hjärtinfarkt, kronisk obstruktiv lungsjukdom). Dessa resultat gäller i huvudsak äldre patienter. Försiktighet med NSAID-användning bör råda hos vissa subgrupper med ökad kardiovaskulär risk.
Teorier om skillnader mellan olika NSAID Det har väckts teorier om att skillnaden mellan olika NSAID och kardiovaskulär risk inte bara behöver bero på läkemedlet självt utan också skulle kunna orsakas av att olika NSAID används på olika sätt och vid olika indikationer/grundsjukdomar. Detta studerades i en retrospektiv kohortstudie på 729 294 NSAID-användare (naproxen, ibuprofen, diklofenak, meloxikam, indometacin, prioxicam) och 443 047 matchade kontroller [11]. Medelåldern var 58 år. Risken för hjärtinfarkt ökade under behandling med diklofenak (adjusted RR 1,21 [1,15-1,28]) jämfört med kontroller, men inte med ibuprofen eller naproxen. Ökande dos, ökande kumulativ dos, längre behandlingstid och ökad följsamhet var associerat med högre risk för hjärtinfarkt. Ingen skillnad i absolut risk kunde dock ses över tid mellan ibuprofen, diklofenak och naproxen. Diklofenak användes mer av patienter som tidigare använt NSAID, som ofta bytt mellan olika NSAID-preparat, och användes i högre doser jämfört med ibuprofen. En orsak till att risken för hjärtinfarkt ökar för patienter med frekvent jämfört med intermittent behandling kan också vara att frekventa NSAID-användare ofta är sjukare än övriga. Vanliga långtidsanvändare av NSAID är patienter med reumatoid artrit, där sjukdomen i sig även innebär ökad risk för hjärtinfarkt eftersom systemisk inflammation påskyndar utvecklingen av ateroskleros och därigenom risken för kardiovaskulära sjukdomar ( confounding by indication ). Relativ effektivitet vid COX 1 och COX 2 hämning Hämning av COX-1 och selektivitet för detta enzym brukar användas för att jämföra effekten av olika NSAID [12]. COX-1-hämning är ett användbart mått för att förutsäga ökad GI-risk och antiinflammatorisk effekt hos olika NSAID men har nu också börjat användas för att förutsäga möjlig kardiovaskulär risk. Teorier har börjat ta form om att hämning av prostacyklin (PGI 2 ) genom COX-2-hämning istället skulle kunna utgöra den egentliga orsaken till ökad kardiovaskulär risk i samband med NSAID-behandling. COX-2 bidrar troligtvis även till ökad kardiovaskulär risk genom att orsaka natriumretention och ökat arteriellt tryck pga minskad vaskulär och renal produktion av prostanoider (prostacykliner, prostaglandiner, tromboxan). Det är troligt att även andra faktorer kan påverka den kardiovaskulära risken exempelvis farmakodynamik och farmakokinetik hos olika läkemedel, intensitet av behandlingen samt patienter med olika sjukdomar och andra individuella riskfaktorer. Receptfrihet ifrågasätts Risken för kardiovaskulära händelser i samband med NSAID-användning har studerats i kliniska studier och stora observationsstudier och meta-analyser. Flertalet av studierna visar att naproxen verkar vara associerad med lägre kardiovaskulär risk medan läget är mer osäkert för ibuprofen samt att diklofenak och övriga NSAID verkar vara förknippade med högre risk. Studier har också visat att det kan förekomma en dosberoende kardiovaskulär riskökning även hos friska personer, vilket har väckt debatt om NSAID bör säljas receptfritt [13]. Särskilt diklofenak ifrågasätts. Det föreslås att naproxen eller ibuprofen i lågdos bör användas framför diklofenak och konstateras att det behövs fler studier angående hjärtpåverkan och intermittent behandling med NSAID [13].
SAMMANFATTNING Samtliga NSAID har i studier visats kunna öka risken för kardiovaskulära händelser. Naproxen är troligen förknippad med lägst risk medan det är mera oklart angående ibuprofen som i vissa studier visar ökad risk men i andra har ingen signifikant skillnad setts. Övriga NSAID som diklofenak och coxiber har ofta associerats med en påtaglig relativ kardiovaskulär riskökning både i kliniska studier och meta-analyser. Den absoluta risken för en annars frisk person att drabbas av hjärtpåverkan pga ett NSAID är troligtvis liten, men särskilt hos högriskpatienter bör man undvika frekvent NSAID-behandling och/eller höga doser om det är möjligt. Naproxen eller ibuprofen i låg dos är utifrån det vetenskapliga underlaget troligtvis de bästa alternativen om man vill undvika kardiovaskulär risk. Risken för gastrointestinal blödning bör dock samtidigt beaktas. Helena Holmgren/Jörn Schneede, ELINOR (Umeå), april 2011 REFERENSER 1. LISA nr 22980 (ELINOR Umeå, år 2007, www.lic.nu). 2. EMA/CHMP/442130/2006. Public CHMP Assessment Report for Medicinal Products containing non-selective non steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). [Internet]. [cited 2011 Mar 30];Available from: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/includes/document/document_detail.j sp?webcontentid=wc500054344&murl=menus/document_library/document_library.jsp& mid=wc0b01ac058009a3dc 3. Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, Hildebrand P, Tschannen B, Villiger PM, et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ. 2011;342:c7086. 4. Fosbøl EL, Gislason GH, Jacobsen S, Folke F, Hansen ML, Schramm TK, et al. Risk of myocardial infarction and death associated with the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) among healthy individuals: a nationwide cohort study. Clin. Pharmacol. Ther. 2009 Feb;85(2):190-197. 5. Ray WA, Varas-Lorenzo C, Chung CP, Castellsague J, Murray KT, Stein CM, et al. Cardiovascular risks of nonsteroidal antiinflammatory drugs in patients after hospitalization for serious coronary heart disease. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2009 May;2(3):155-163. 6. Gislason GH, Rasmussen JN, Abildstrom SZ, Schramm TK, Hansen ML, Fosbøl EL, et al. Increased mortality and cardiovascular morbidity associated with use of nonsteroidal antiinflammatory drugs in chronic heart failure. Arch. Intern. Med. 2009 Jan 26;169(2):141-149. 7. García Rodríguez LA, Tacconelli S, Patrignani P. Role of dose potency in the prediction of risk of myocardial infarction associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the general population. J. Am. Coll. Cardiol. 2008 Nov 11;52(20):1628-1636.
8. van der Linden MW, van der Bij S, Welsing P, Kuipers EJ, Herings RMC. The balance between severe cardiovascular and gastrointestinal events among users of selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs. Ann. Rheum. Dis. 2009 May;68(5):668-673. 9. Roumie CL, Choma NN, Kaltenbach L, Mitchel EF Jr, Arbogast PG, Griffin MR. Nonaspirin NSAIDs, cyclooxygenase-2 inhibitors and risk for cardiovascular events-stroke, acute myocardial infarction, and death from coronary heart disease. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2009 Nov;18(11):1053-1063. 10. Solomon DH, Glynn RJ, Rothman KJ, Schneeweiss S, Setoguchi S, Mogun H, et al. Subgroup analyses to determine cardiovascular risk associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs and coxibs in specific patient groups. Arthritis Rheum. 2008 Aug 15;59(8):1097-1104. 11. van Staa T-P, Rietbrock S, Setakis E, Leufkens HGM. Does the varied use of NSAIDs explain the differences in the risk of myocardial infarction? J. Intern. Med. 2008 Nov;264(5):481-492. 12. Minuz P. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cardiovascular risk: is prostacyclin inhibition the key event? J. Am. Coll. Cardiol. 2008 Nov 11;52(20):1637-1639. 13. Fosbøl EL, Køber L, Torp-Pedersen C, Gislason GH. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs among healthy individuals. Expert Opin Drug Saf. 2010 Nov;9(6):893-903.