Läkemedelsbiverkningar Karin Söderberg Löfdal Avd. för Klinisk Farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset
Risker med läkemedel
Biverkningar är vanliga! 5-10% av alla inläggningar på medicinklinik i Västvärlden kan relateras till någon form av läkemedelsbiverkan. * 3/4 av dessa är av typ A och skulle ofta kunna undvikas. * 1/4 är av typ B.
Allvarliga biverkningar av läkemedel är sällsynta Årlig risk att dö i Sverige Nivå Risk för biverkningar bland exponerade 1 Farmakol. biverkningar, placeboeffekter Hjärt/kärlsjd 1/10 Exantem av antibiotika Cancer 1/100 Ventrikelerosion av NSAID Bilolycka 1/1000 P-pillertrombos Mord 1/10 000 Blodskador, Stevens-Johnson av sulfa Flygolycka 1/100 000 Neurologiska komplik. av vaccin Blixtnedslag 1/1000 000
Varför så viktigt med läkemedlens säkerhet? Kirurgisk behandling Förhållandevis hög risk för den enskilda patienten. Läkemedelsbehandling Hög säkerhet men om det smäller kan många drabbas.
Biverkning= Varje skadlig eller oönskad effekt av ett läkemedel som uppkommer vid doser vilka normalt ges i terapeutiskt, preventivt eller diagnostiskt syfte. (WHO-definition 1970) Eller enklare: Varje oönskad effekt av ett läkemedel givet i normal dos.
Du är jour i en småstad och ska bedöma en 72- årig man på sjukhem som rapporteras vara konfusorisk. Aktuella mediciner: pregabalin (Lyrica), karbamazepin (Tegretol), tramadol, ciprofloxacin (Ciproxin). Läkemedelsbiverkan?
Olika orsaker till biverkningar Typ A - farmakologiska effekter Har att göra med läkemedlets farmakologiska egenskaper, kan därför förväntas hos alla, är vanliga, ofta dosberoende Typ B - idiosynkratiska effekter Ff a allergiska reaktioner av olika slag, ovanliga, ej säkert dosberoende, ofta allvarliga och oförutsägbara Idiosynkrasi = intensiv motvilja eller överkänslighet som inte utan vidare kan förklaras, ofta starkt personligt präglad.
Biverkningar TYP A relaterade till farmakologiska effekter dos/koncentrationsberoende vanliga ofta kända vid registrering kan reproduceras i försöksdjur ofta tydligt tidssamband ofta toleransutveckling förutsebara TYP B ej relaterade till farmakologiska effekter ingen uppenbar koppling till dos/koncentration ovanliga okända vid registrering inga välfungerande djurmodeller ofta fördröjt insjuknande ofta sensitisering oväntade
Typ B / Allmänt TYP A-biverkningar TYP B-biverkningar Riskreduktion med patientfokus (kliniska behandlingsriktlinjer) Riskreduktion med preparatfokus (varningar, tillbakadragning) Hanteras i kliniken med dosjustering och information Hanteras i kliniken med utsättning och cave i journalen
Typ A Farmakodynamisk effekt Ex tolterodin, ett antikolinergt läkemedel mot urininkontinens: muntorrhet palpitationer Farmakokinetisk effekt Ex. läkemedelsinteraktion förstoppning minskade urinträngningar Doseringseffekt...
Typ B-biverkningar, typer: Allergiska reaktioner 1-4 Pseudoallergiska reaktioner Helt okända mekanismer Cancerutveckling
Exempel på allvarliga biverkningar Hud: toxisk epidermal nekrolys Blod: aplastisk anemi, agranulocytos Mage: blödning Hjärta: Torsade de point Lungor: anafylaxi, astma Lever: akut fulminant hepatit Njurar: tubulär nekros, akut svikt Nervsyst: stroke, epilepsi, Guillain-Barre
Typ B / Allmänt Exempel på indragna läkemedel Cerivastatin (Lipobay ) Cisaprid (Propulsid ) Dexfenfluramin (Redux ) Grepafloxacin (Raxar ) Nefazodon (Nefadar ) Celecoxib (Vioxx ) rhabdomyolys QT-förlängning, TdP hjärtklafftoxicitet QT-förlängning, TdP hepatotoxicitet kardiovaskulär risk Need, Motulsky, Goldstein Nature Genetics 2005;37:671-81
Typ B-biverkningar, mekanismer: toxikologi / immunologi / genetik Reaktiva metaboliter Hapten-hypotesen Danger-hypotesen Genetiska markörer unik metabolism och toxicitet unika eller kroppsfrämmande immunologiska strukturer unik risk som varierar över tiden för en enskild patient unik predisposition / medfödd risk
Reaktiva metaboliter Paracetamol Etanol UGT CYP2E1 inducerar Paracetamolglukuronid N-acetyl-parabensoquinonimin Acetylcystein Glutation Glutation- NAPQI
Hapten-hypotesen uppkomst av potentiellt immunogena addukter Typ B / Immunologi spontant A A A A A genom metabolism och bioaktivering B C* B C* CYP B C C
Typ B / Immunologi Danger-hypotesen (Uetrecht, 1999) Kroppsfrämmande strukturer inte immunogena per se Immunförsvaret aktiveras bara i närvaro av en samtidig fara-signal leder till T-cellsaktivering En typisk fara-signal är nekrotiskt cellsönderfall frisättning av endotoxiner från bakterier
Typ B / Immunologi Ampicillin-utlöst exantem hos >90% av alla patienter med mononukleos
Typ B-biverkningar som kan undvikas genom riskdiagnostik 2 exempel Benmärgstoxicitet av azatioprin (Imurel, immunhämmande) Allvarliga hud- och feberreaktioner mot abakavir (Ziagen mot HIV-infektion)
Typ B / Toxikologi azatioprin merkaptopurin cytotoxiska metaboliter XO xantinoxidas TPMT tiopurin-metyltransferas inaktiva metaboliter
Typ B / Genetik Abakavir-reaktion associerad till HLA-typ 5% av behandlade patienter får feber, utslag, luftvägssymtom, blodtrycksfall inom 6v efter behandlingsstart. Allvarligare reaktion vid reexp. Dock endast hos patienter med HLA B*5701 Genotypning rutinmässigt innan behandling
Typ B / Allmänt Sammanfattning Typ B-biverkningar Oftast oförklarade mekanismer Metabol aktivering ett centralt begrepp för toxicitet Immun-medierade biverkningar kräver vanligen haptenisering och sannolikt även viss parallell cytotoxicitet / vävnadsskada / inflammation Genotypning kan i vissa fall vara användbart för att finna högriskpatienter
Varför skall man rapportera läkemedelsbiverkningar?
Kliniska prövningar 500-5000 patienter endast de vanligaste biverkningarna upptäcks 4-8 veckors studier - ej långtidseffekter unga, friska män, ofta läkarstudenter
3-regeln För att med 95% sannolikhet kunna hitta en biverkan som förekommer i en viss frekvens, måste man studera 3 gånger så många människor. Sann frekvens Studiegrupp 1/10 ca 30 pers 1/100 ca 300 pers 1/1000 ca 3000 pers
Detta ska rapporteras enligt LVFS 2012:14, 19 Den som bedriver verksamhet inom hälso- och sjukvården ska snarast rapportera samtliga misstänkta biverkningar av läkemedel till Läkemedelsverket. Misstänkta biverkningar som har samband med exponering i arbetet. Förgiftningar med och missbruk av nya läkemedel.
Vad skall rapporteras? Rimligen liksom tidigare: - Dödsfall - Livshotande reaktioner - Sjukhusvård - Nya, oväntade reaktioner - Permanent skada - I övrigt allvarliga händelser OBS! fokus på nya läkemedel!
Utökad övervakning Sedan 2012 Alltid: ny aktiv substans eller ett biologiskt läkemedel (exv. vaccin, läkemedel framställt ur plasma) det har fått ett villkorat godkännande eller blivit godkänt som ett undantagsfall ytterligare studier krävs (exv. långtidsanvändning, sällsynt biverkning setts)
Fördelar Nackdelar Spontanrapportering fångar snabbt upp misstankar om nya och sällsynta biverkningar relativt billigt informationen i det enskilda fallet är sällan fullständig - svårt göra vetenskapligt hållbar bedömning av sambandet ofullständig rapportering - vissa biverkningar rapporteras ej selektiv rapportering (tex fler typ B än typ A) ger ej information om den behandlade populationen - riskbedömning kan ej göras
Vad du kan göra som läkare För din patient undvik onödig läkemedelsbehandling undvik polyfarmaci informera om vanliga biverkningar när en misstänkt biverkan dyker upp: -vilken typ? Skall lm sättas ut? Kan dosen minskas? Interaktion? använd konc.bestämning om möjligt
Vad du kan göra som läkare Beträffande läkemedlet Anmäl inträffade/misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket http://www.lakemedelsverket.se/ om de är allvarliga, oväntade, leder till sjukhusvård eller om läkemedlet är nyligen registrerat. Var noga med tidssambanden i anmälan! Förtrogenhet med preparaten Prepared mind! Den enskilda doktorn kan upptäcka mycket
Svenska läkare är bäst i Europa! Vi rapporterar >450 biverkningar per miljon invånare och år
Always remember how little we know. Don t give strange medicines to your patients. Sir William Osler
Att avsluta läkemedelsbehandling
Summan av alla evidensbaserade interventioner kan, hos en enskild patient med många sjukdomar och symtom, bli både olämplig och skadlig. Efter Jörund Straand William Osler 1849-1919
När ska man överväga att avsluta behandling? Alltid - och särskilt om man tänker sätta in ytterligare ett läkemedel Våga avsluta behandling - även om någon annan satt in läkemedlet!
Enkel läkemedelsgenomgång En vårdgivare ska erbjuda patienter >75 år och som är ordinerade >5 läkemedel en enkel läkemedelsgenomgång vid 1. besök hos läkare i öppen vård 2. inskrivning i sluten vård 3. påbörjad hemsjukvård och 4. inflyttning i särskilt boende 5. en gång per år i särskilt boende eller hemsjukvård Ska även erbjudas patienter med (misstanke om) läkemedelsrelaterade problem
Enkel läkemedelsgenomgång vilka läkemedel är patienten ordinerad och varför vilka av dessa läkemedel använder patienten vilka övriga läkemedel använder patienten Läkaren ska kontrollera om läkemedelslistan är korrekt, samt göra en bedömning av om läkemedelsbehandlingen är ändamålsenlig och säker (SOSFS 2012:9)
Fördjupad läkemedelsgenomgång Finns indikation för läkemedlet? Värdera behandlingseffekten Bedöma doseringen av läkemedlet i förhållande till patientens fysiologiska funktioner Utvärdera om risken för biverkningar eller interaktioner är större än nyttan med läkemedlet Värdera nyttan med läkemedlet i förhållande till patientens övriga läkemedel och behandlingar. och fundera över eventuell underbehandling!
Läkemedelsberättelsen vilka ordinationer har ändrats vilka andra åtgärder rörande läkemedelsbehandlingen har vidtagits orsakerna till de vidtagna åtgärderna målen för läkemedelsbehandlingen när ska uppföljningen av behandlingen göras vilken vårdgivare eller vårdenhet ska ansvara för uppföljningen
Läkemedelsspecifika indikatorer Olämpliga läkemedel (ex. långverkande bdz) Osäkra indikationer (ex. PPI och SSRI) Olämplig regim (ex. för lång behandlingstid) Olämplig dos (för hög dos psykofarmaka) Flera liknande preparat (ex. opioider och NSAID) Risk för kliniskt betydelsefulla interaktioner
Är det svårt att sätta ut läkemedel?
Är det resurskrävande att sätta ut läkemedel? Det tar tid att diskutera och besluta Det tar tid att följa upp och mäta Det tar tid att journalföra
Informera Ge tid för diskussion och information Samråd med patient, anhörig och personal Ge motiven för utsättning Berätta om viktiga symtom vid utsättningen Berätta att du vill följa upp resultatet och kanske måste sätta in medlet igen
Vad kan hända vid utsättning? Utsättningsreaktioner / reboundfenomen Läkemedelsinteraktioner Fortsatt sjukdom / sjukdomsrecidiv Negativ händelse Beroende
Rebound/Utsättningsreaktion Betablockerare (betareceptoruppreglering) PPI (kan dröja 1-2 v, ökad gastrinproduktion) Diuretika (sekundär aldosteronism) SSRI (yrsel, illamående, huvudvärk mm) Neuroleptika (kräkningar, yrsel, huvudvärk, takykardi, sömnsvårigheter, rebound-psykos ) Analgetika mot huvudvärk
Några faktorer som påverkar när utsättningssymptom uppträder Läkemedlets halveringstid Läkemedlets koncentrations-effektkurva Läkemedlets vekningsmekanism Reversibel Irreversibel
Hur lång tid tar nedtrappningen? Metoprolol: 7-10 dagar SSRI: i minst två steg med 2-3 t 1/2 på varje steg PPI: minska dosen var 3:e-4:e dag eller förläng dosintervallet under några veckor
Substansberoende enligt DSM-IV (förkortat) Tolerans Abstinens Större mängd/längre tid än vad som avsågs Varaktig önskan/misslyckade försök att kontrollera substansbruket Viktiga aktiviteter överges/minskas Bruket fortgår trots vetskap om fysiska/psykiska besvär som orsakats/förvärras av substansen
Läkemedelsberoende Opioider Bensodiazepiner och liknande Nikotin Amfetamin och liknande Anabola androgena steroider?
Fortsatt sjukdom/recidiv Man ska inte tolka utsättningssymptom som recidiv, men sjukdomen kan recidivera (ex. depression).
Risk för negativ händelse Om man sätter ut en profylaktisk behandling kan den händelse man försökt förebygga inträffa, men det kunde den ha gjort även med behandlingen
If it were not for the great variability among individuals, medicine might as well be a science and not an art. Sir William Osler, 1892