Olle Björk. Generalsekreterare

Olle Björk Generalsekreterare

Cytostatika Cellgift

Cytostatika alla cytostatika har effekt på celler och hämmar cellers förmåga att dela sig, eller på annat sätt påverkar cellens överlevnadsförmåga

Cellcykeln G 2 M mitosfas S syntesfas G 1 G 0 vilofas

Cytostatika Direkt verksamt i oförändrad form Verksamt först efter metabolism

Cytostatika effekt (mode of action) Direkt på cancercellerna Indirekt via påverkan på andra celler

Vad är farligt för tumören och vad är farligt för barnet? inte bara dosen är viktigt utan också hur dosen är given är det toppkonc. eller durationen som är farligt för tumören eller barnet???

AUC area under the curve Konc 6 5 4 3 2 1 AUC 0 Tid

Peak eller duration? 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0

Kroppsyta Längd (cm ) x Vikt (kg) ------------------- 3600

Farmakologiska studier i kliniken Fas I studie: to find the dose, toxicity Fas II studie: to find activity Fas III studie: to learn about suvival

Vad är barndos? I cytostatikavärlden saknas fas I, fas II och fas III studier för praktiskt taget alla cytostatika

Cytostatika huvudgrupper (färgkod) Alkylerare Antimetaboliter Antibiotika Alkaloider Mitoshämmare

Andra mediciner med cytostatisk effekt Kortison Interferon Talidomide (Neurosedyn) Hormoner Anti-hormoner

Alkylerare Cyklofosfamid (Sendoxan) Ifosfamid Melfalan Tiotepa Busulfan Lomustin (Cisplatin)

Alkylerare Cross-linking gör att DNA-molekylen inte kan öppna sig och fördubblas

Cyklofosfamid verkningsmekanismer Cross-linking av DNA Alkylering av: aminosyror, proteiner Nukleotider Alkylering av nukleinsyror

Alkylering av nukleinsyror bakgrund till cancerogen effekt Guanin-Cytosin Alkylering med cykolfosfamid alkylerat-guanin-tymidin

Alkylerat Guanin

Cyklofosfamid Är inaktivt i sin ursprungsform Aktiveras av leverenzymer Är inte vävnadsretande Kan intagas per os

Cyklofosfamid Aktivering Cyklofosfamid Fosforamid-senapsgas Mikrosomala enzymer Cytochrome 450 systemet LEVERCELL

Cyklofosfamid Utsöndring Cyklofosfamid Fosforamd-senapsgas Acrolein Cyklofosfamid Fosforamd-senapsgas Acrolein Binds av uromitexan

Cyklofosfamid Toxicitet benmärg (stamcell) hår urinblåsa (beh med uromitexan)

OTO-tox CISPLATIN

Ifosfamid Stereoisomer till Cyklofosfamid (spegelbild) Liknar mycket Cyklofosfamid i verkningsmekanism och toxicitet OBS! också HJÄRNTOXCICTET (metylenblått)

Antimetaboliter Metotrexat 6-mercaptopurin Tioguanin Fludarabin Cytarabin (Ara-C) Fluorouracil (5-Fu)

Antimetaboliter Antimetaboliter är ämnen som till sin struktur liknar viktiga ämnen i kroppen (strukturella analoger) och ersätter de riktiga ämnena På detta sätt kan hämning av ett enzym ske eller så kan en felaktig molekyl bildas

Antimetaboliter Folinsyreanaloger Metotrexat Purinanaloger Tioguanin (Lanvis) 6-mercaptopurin (Puri-nethol) Fludarabin (Fludara) Pyrimidinanaloger Cytarabin (Cytosar) Fluorouracil

TPMT Homocygot deleterad Eller hetrocygot deleterad Mycket långsam utsöndring Utveckla denna bild

Antimetaboliter Enzymhämning Dihydrofolat reduktas METOTREXAT PURINER FH 2 FH 4 (tetrahyrofolat ) TYMIDYLAT DNA Tymidylat sytetas RESCUVOLIN

Antimetaboliter Inte vävnadsretande Måste metaboliseras för att bli aktiva Många finns som per oral beredning

Metotrexat utsöndring normal pleuravätska ascites

MTX mikromol / l s -KREA 100 75 50

Lösligheten i urin i mg / ml Ph 6,0 6,5 7,0 MTX 0,39 1,55 9,04 7-OH-MTX 0,13 0,37 1,55 DAMPA 0,05 0,10 0,85 Ph beroendet stort Hydroxyleringen ökar inte lösligheten

Metotrexat EMERGENCY! CARBOXYPEPTIDASE

Att tänka på vid MTX-behandling Leverpåverkan MTX + Strålning = ok Strålning + MTX = nej

Toxic death (1023) *18.04.1994, diagnosis: 05.08.2003, pb-lbl, stage II, corticosteroid: Prednisone 20.11.03 Start Prot. M 26.11.03 MTX 5g/ m 2 MTX-level: 34,4 µmol/l (24h), n.d. (36h), 0,99 µmol/l (42h), 0,62 µmol/l (48h), no further monitoring, no prolongation of Leucovorin rescue, creatinine normal abnormal frequent vomiting creatinine normal 01.12.03 re-hospitalisation WBC 4 600/µl, platelets 242 000 /µl, Hb 11,6 Severe toxicities with mucositis, enteritis and dermatitis 02.12.03 Leukopenia with fever > 38,5 C Start of antibiotics: Claforan (Cefotaxim ) 03.12.03 WBC 400/µl, platelets 146 000 /µl, CRP 95 mg/l 05.12.03 WBC 100/µl, platelets 67 000 /µl, CRP 331 mg/l 06.12.03 WBC 200/µl, platelets 30 000 /µl, CRP 431 mg/l Antibiotics: Fortum (Ceftazidim ), Gernebcin (Tobramycin) Fever, diarrhoea, erythema with papula + Clont (Metronidazol) + Vanco Fever, diarrhoea, exanthema aggravated + Ambisome (Amphotericin B) + Zovirax (Aciclovir) 08.12.03 WBC 100/µl, platelets 6 000 /µl, CRP 342 mg/l 09.12.03 WBC 100/µl, platelets 8 000 /µl, CRP 336 mg/l Free of fever, incipient ascites and decreasing serum protein and albumin Free of fever, increased edema, recovery of mucositis 10.12.03 Transfer to intensive care unit Catecholamines, drainage of pleural effusion and ascites, intubation and ventilation, haemodialysis, substitution of blood components Worsening of general condition with severe effusions and respiratory decompensation, aggravated circulatory failure and stop of diuresis course: no stabilisation of circulation, aggravation of liver function disorder, haemorrhage of mucosa and lung with subsequent aggravation of ventilation died 12.12.2003 due to multi organ failure (reported 16.12.03), no autopsy

CH HC N 6-MERCAPOTOPURIN

6-mercaptopurin 1 tablett? 1,5 tablett? 1/2 tablett var annan dag och 1 tablett varannan dag? Tiopurinmetyltransferas

Cytarabin, cytosar 2 dagar efter kur cytosar feber Rush, låga vita

Antibiotika (cytotoxiska) Orsakar brott på DNA-molekylen. Kan verka i hela cellcykeln

Antibiotika (cytotoxiska) Doxorubicin Daunorubicin, Idarubicin Dactinorubicin (Actinomyocin D) Bleomycin Mitomycin

Antibiotika (cytotoxiska) Verkningsmekanism DNA brott bl.a. genom aktivering av Topoisomeras II Bildning av cytotoxiska fria radikaler

Antibiotika (cytotoxiska) Doxorubicin Daunorubicin, Idarubicin Dactinorubicin (Actinomyocin D) Mitomycin ALLA STARKT VÄVNADSRETANDE (alltså inte cellcykelberoende t.ex. hjärta) Bleomycin ges i.m.

Antibiotika (cytotoxiska) Biverkningar

Antibiotika (cytotoxiska) Biverkningar Peak höjd 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 1 1,5 2 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Infusionstid

Alkaloider Mitoshämmare Vinkristin (onkovin) Vinblastin Vindesin Epipodofyllotoxiner Etoposid (VP-16) Teniposid (VM-26) Podofyllin (hud)

Alkaloider Mitoshämmare Påverkar kärnspolen Epipodofyllotoxiner Binds till topoismeras II och förhindrar reparation av DNA-brott

Cellcykeln G 2 M mitosfas S syntesfas G 1 G 0 vilofas

Mitoshämmare Förstör kärnspolen så att kromosomerna inte kan vandra och bli lika många i vardera cellen

Alkaloider Vävnadsretande (obs dock podofyllin för hud och slemhinnor) Neurotoxiskt

käkmuskel vadmuskel

Cytostatika som är kraftigt vävnadsretande Risk för vävnadsnekros Amsakrin Actinomyocin-D Doxorubicin (+Daunor.+Idar.+Epir. ) Mustin Vinkristin Vinblastin Vindesin

Cytostatika som är måttligt vävnadsretande Sällan allvarlig skada BCNU Cisplatin Karboplatin Etoposid (VP 16) Teniposid (VM 26) Tiotepa

Cytostatika som ej är vävnadsretande Asparginas Bleomycin Cyklofosfamid Ifosfamid Cytarabin (Cytosar) 5-fluorouracil (5-FU) Metotrexat

olle björk 14

One must always remember! A child is not a smaller version of a teenager and a teenager is not younger version of an adult

So what is the difference? The soul The body composion The pharmacokinetics The expected lifespan

What does a pediatric oncologist always have in mind? Growth Development Puberty Fertility Future

From child to adult Different systems matures in different ages Age of the child is not the same as the age of the skeleton!

From child to adult Age dependent processes Absorption Distribution Metabolism Excretion

From child to adult

Relative Organ and Tissue Weight, percent of total body weight Infant Adult Skeletal muscle 25 40 Skin 13 6 Skeleton 18 14 Heart 0,5 0,4 Liver 5 2 Kidneys 1 0,5 Brain 12 2 Boreus LO Princpals of pediatric pharmacology 82

AUC, dose normalized by body weight as a function of age (R = 0,8113 ; p< 10-4 ) AUC/mg/kg 70 60 50 40 30 20 10 Etoposid (VP 16) i.v 0 0 5 10 15 20 25 Anti-cancer drugs 2000,11 pp 237-41 Eksborg S et al age (years)

The real dose of Vincristine in relation to age at a max dose of 2mg/m 2 3 2 1 0 0 5 10 15 20 Age, years

Body strategies to excrete toxic substances Make the substance polar (water soluble)

Per cent of total body water, extra cellular water and intra cellular water 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 3 6 9 3 6 9 3 6 9 12 16 Lunar month Months Years Acta ped Scand 1993

Cytochrome 450 (CYP) development 17 different families and 42 different subfamilies All develop at different ages

From child to adult Cytochrome P 450 development 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0 0,5 1 3 6 9 12 15 20 Age, years

Slut olle björk 14

Tyrosinkinas hämmas an glivec Cellerna uttrycker receptor för tyrosinkinas som är en produkt av proto-onkogenen C-kit som kan immunologiskt är = CD 117

Maptera Anti CD 20

Alkylerare Cross-linking gör att DNA-molekylen inte kan öppna sig och fördubblas

20 15 10 5 0 3D-yta 1

Vanlig streckkod DNA molekylen är uppbyggd av molekyler som bildar en streckkod, vår genetiska information

DNA-molekylen

Att komma ihåg palmarerytem folliculöier ototox with matter tox hjärttox benmärg

Asparaginase Entzym som bryter ner L-aspagin men har också en proteinsynteshämmare påverkar insulinsyntes. Bildning av koagulationsfaktorer Pankratit Tromboser