Epidemiologi T5 Kursmål epidemiologi Kunna förklara och använda grundläggande epidemiologiska begrepp Prevalens Incidens Riskanalys Kursmål epidemiologi Kunna beräkna en diagnostisk metods informationsvärde Sensitivitet Specificitet Prediktiva värden och diskutera metodens användbarhet vid diagnostik, vid uppföljning av sjukdomstillstånd och i hälsoundersökningar 1
Dessutom Epidemiologisk studiedesign Fall-kontroll och kohortstudier Prospektiva och retrospektiva studier, tvärsnittsstudier Felkällor i epidemiologiska studier Bias och felklassificiering Confounding och effektmodifiering Varför epidemiologi? Exponering? Utfall (t.ex. sjukdom) Är exponerade mer eller mindre sjuka än ej exponerade = kohortstudie Är sjuka mer eller mindre exponerade än friska = fall-kontroll-studie Definition av exponering och utfall Innan man börjar fundera kring studiedesign måste man bestämma Vilken är exponeringen? Vad innebär oexponerad? Vem definieras som sjuk? Vem definieras som frisk? Ovanstående definitioner måste vara entydigt bestämda! 2
Definition av exponering och utfall Om utfallet är att födas med en missbildad hand vem har inte utfallet? Barn utan missbildningar? Barn med andra missbildningar? Om exponering är att arbeta vid en datorskärm, vem är ej exponerad? De som bara använder dator hemma? De som aldrig använder dator? Definition av exponering och utfall Måste alla exponerade vara lika mycket exponerade? Inom t.ex. en yrkeskategori kan det finnas vissa individer som slutat med yrket i fråga På en arbetsplats kan det finnas individer med olika nivåer av exponering Olika individer kan ha varit exponerade olika länge Kohortstudier Är exponerade mer sjuka än oexponerade? Exponerade Sjuka Kan vara flera olika sjukdomar! Population Inte sjuka Oexponerade Sjuka Inte sjuka 3
Att mäta risk Hur vet man om exponerade och oexponerade skiljer sig åt m.a.p. sjukdomsrisk? För att kunna beräkna detta måste man känna till begreppen Risk Tid under risk Persontid Risk Att vara under risk att ha möjlighet att få en viss sjukdom Alla levande är under risk att dö Endast män är under risk att få prostatacancer Endast kvinnor är under risk att bli gravida Endast barn är under risk att dö i plötslig spädbarnsdöd Tid under risk Den period man är under risk Exempel: En kvinna är under risk att bli gravid mellan menarche och menopaus Exempel: En kvinna är under risk att få missfall medan hon är gravid 4
Persontid Tid under risk anges ofta som persontid För persontid kan användas olika enheter som t.ex. personår eller persontimme 1 personår = 1 person observerad i 1 år eller 2 personer observerade i ½ år eller 365 personer observerade i 1 dag Exempel: Persontid Vi studerar utfallet missfall eller dödfött barn hos 10 gravida kvinnor 7 kvinnor födde levande barn efter 9 månader tid under risk för var och en är 9 månader 1 kvinna gjorde abort efter 1 månad hennes tid under risk är 1 månad 2 kvinnor fick missfall efter 1 resp. 2 månader deras tid under risk är 1 resp. 2 månader Exempel: Persontid Utfall Barn Abort Missfall 1 Missfall 2 Tid under risk 9 1 1 2 Antal kvinnor 7 1 1 1 Person mån. 63 1 1 2 Total tid under risk är 63+1+1+2 = 67 personmånader Kan också uttryckas som 67/12 = 5,6 personår Eller som 67x30 = 2010 persondagar 5
Prevalens (P) Andelen sjuka (eller med viss egenskap) i en population vid ett specifikt tillfälle P = antal sjuka / totalt antal 0 P 1 Prevalens av pojkar Missfall efter 1 månad Missfall efter 2 månader Abort efter 1 månad Vid tid 0: P = 6/10 = 60% Vid tid 1: P = 5/8 = 63% Vid födsel: P = 4/7 = 57% Flicka Pojke Incidens (I) Ett mått på insjuknandehastighet I = antal fall / total tid under risk 0 I < 6
Skattning av tid under risk Ibland känner man inte till exakt tid under risk Utfallen inträffar jämnt över perioden anta att alla inföll efter halva tiden Uppföljning vart femte år med registrering av nya fall. Antag att sex individer insjuknat med ett års intervall. Tid under risk = 0 + 1 + 2 + 3 + 4 + 5 = 15 år Skattning = 6*2,5 = 15 år Utfallen inträffar inte jämnt över perioden incidens kan ej beräknas Incidens av missfall Missfall efter 1 månad Missfall efter 2 månader Abort efter 1 månad Hela graviditeten: Tid under risk=67 personmånader Antal fall=2 I=2/67=0,03 Första månaden Tid under risk=10 personmånader Antal fall=1 I=1/10=0,1 Kumulativ incidens (KI) Andelen insjuknade under en specificerad tidsperiod KI = antal insjuknade / antal friska vid start 0 KI 1 (Kumulativ incidens och konfidensintervall betecknas båda KI, men det brukar framgå av omständigheterna vad som avses) 7
Kumulativ incidens av missfall Missfall efter 1 månad Missfall efter 2 månader Abort efter 1 månad Hela graviditeten Antal vid start=10 Antal fall=2 KI=2/10=20% Andra månaden Antal vid start=8 Antal fall=1 KI=1/8=12,5% Absolut risk Man använder P, I eller KI för att beskriva hur det ser ut i en grupp av individer Exempel: Den kumulativa missfallsincidensen mäts i grupp A (KI=0,02) och grupp B (KI=0,01). Detta är absoluta risker. Riskdifferens Man tittar på differensen mellan två grupper med avseende på P, I eller KI Exempel: Riskdifferensen mellan grupp A och grupp B är 0,02-0,01=0,01 Missfallsfrekvensen är 1 %-enhet högre i grupp A än i grupp B Om det inte finns någon skillnad mellan A och B är differensen 0 8
Relativ risk Man tittar på kvoten mellan två grupper med avseende på P, I eller KI Exempel: Den relativa risken för grupp A i förhållande till grupp B är 0,02/0,01=2 Dubbel risk för missfall i grupp A jämfört med grupp B Om det inte finns någon skillnad mellan A och B är kvoten 1 Riskmått i kohortstudier Prevalens, incidens och kumulativ incidens Absolut risk, riskdifferens och relativ risk Standardiserad mortalitetsrat (SMR) och standardiserad incidensrat (SIR) Standardiserad = tar hänsyn till t.ex. åldersfördelning Relativa risker Jämför observerade fall med förväntade fall Risk i kohortstudie Exponerad kohort (E+): Arbetare på ett företag Oexponerad kohort (E-): Personer från samma stad Exponeringen är bestämd Sjukdomsfrekvensen undersöks Risken för arbetarna är ca 7 gånger högre än för de oexponerade E+ E- RR = D+ 100 10 D- 50 100 Totalt 150 110 100 150 = 7,3 10 110 9
Kohorter En exponerad kohort vs en oexponerad Arbetsplatsen man vill undersöka jämfört med en liknande utan den aktuella exponeringen En exponerad vs en oexponerad och riket Som ovan, plus jämförelser med t.ex. cancerincidensen i landet i helhet Flera exponerade Olika grader av exponering beroende på t.ex. hur länge man varit exponerad Sammanfattning kohortstudier Man utgår från exponering och tittar på sjukdomsbild Man kan studera flera sjukdomar, men oftast endast en exponering Effektiv design vid vanlig sjukdom och sällsynt exponering Relativ risk uttrycks ofta som SMR eller SIR Fall-kontroll-studier Är sjuka (fall) mer exponerade än friska (kontroller)? Kan vara flera olika exponeringar Exponerade Oexponerade Exponerade Oexponerade Fall (personer som har sjukdomen) Kontroller (personer som inte har sjukdomen) Population 10
Risk i fall-kontroll-studier? D+ D- D+ E+ 100 50 E+ 100 E- 10 100 E- 10 D- 500 1000 100 100 RR = 150 = 7,3 RR = 16, 8 10 10 600 = 110 1010 Odds Sannolikhet för händelse genom sannolikhet för ej händelse Oddset att vara sjuk beräknas som slh(sjuk)/slh(frisk) E+ D+ 100 D- 50 Odds E+ 100 = 150 50 150 100 = = 2 50 E- 10 100 Odds E = 10 110 100 = 110 10 100 = 0,1 Oddskvot (OR) Man kan få ett relativt riskmått genom att beräkna kvoten mellan två odds Denna kvot kallas oddskvot (odds ratio = OR) Om oddset för E+ är 2 och oddset för E- är 0,1 blir oddskvoten 2/0,1=20 Detta tolkas som att E+ har 20 gånger så stor risk att vara sjuk som E- 11
Fall-kontroll-studier oddskvot D+ D- D+ D- E+ 100 50 E+ 100 500 E- 10 100 E- 10 1000 100 10 100 100 100 10 100 1000 OR = = = 20 OR = = = 20 50 100 10 50 500 1000 10 500 Sammanfattning fall-kontroll Man utgår från sjukdom och tittar på exponeringsbild Man kan studera flera exponeringar, men endast en sjukdom Effektiv design vid vanlig exponering och sällsynt sjukdom Relativ risk uttrycks som OR Tidsperspektiv Tvärsnittsstudie Man undersöker förhållandena (t.ex. sjukdomsförekomsten) vid ett specifikt tillfälle Longitudinell studie Man undersöker hur förhållandena ser ut under en viss tidsperiod Prospektiv studie = man påbörjar studien innan fallen har inträffat Retrospektiv studie = man påbörjar studien efter att fallen har inträffat 12
Exempel: Tidsperspektiv Tvärsnittsstudie: Hur många kvinnor i populationen är gravida just nu? Longitudinell studie (retrospektiv): Hur många kvinnor i populationen är gravida just nu, eller har någonsin varit gravida? Longitudinell studie (prospektiv): Hur många kvinnor i populationen blir gravida inom t.ex. 10 år? Informationskällor Enkäter Intervju/fylla i själv Tillfråga anhöriga Biomarkörer Databaserade register Dödsfallsregistret, tumörregistret, medicinska födelseregistret, m.fl. Listor över anställda, studenter, etc. Geographical Informations System (GIS) Precision och validitet Slumpmässiga fel = upprepade mätningar ger inte samma resultat Precision = frånvaro av slumpmässiga fel Systematiska fel (bias) = mätinstrumentet mäter inte exakt det vi vill mäta Validitet = frånvaro av systematiska fel 13
Precision och validitet Låg validitet Hög validitet Låg precision Hög precision Selektionsbias Stickprovet är inte representativt för studiepopulationen Exponerade sjuka Exponerade friska Oexponerade sjuka Oexponerade friska Selektionsbias effekt Studie om rökning och missfall Rökande mammor med missfall deltar ej: Ingen verkar ha fått missfall efter att ha rökt, alltså dras slutsatsen att rökning inte är skadligt Icke-rökande mammor utan missfall deltar ej: Alla som inte röker har fått missfall, alltså dras slutsatsen att rökning inte är skadligt 14
Selektionsbias effekt Studie om rökning och missfall (forts) Icke-rökande mammor med missfall deltar ej: Alla missfall verkar ha skett hos rökare, alltså dras slutsatsen att rökning är farligare än det faktiskt är Rökande mammor utan missfall deltar ej: Alla rökare verkar ha fått missfall, alltså dras slutsatsen att rökning är mer skadligt än det faktiskt är Selektionsbias effekt Risken underskattas om Exponerade sjuka ej deltar Oexponerade friska ej deltar Risken överskattas om Exponerade friska ej deltar Oexponerade sjuka ej deltar Selektionsbias För vilken studiepopulation är deltagarna representativa? För vilken studiepopulation kan man dra slutsatser av undersökningen? 15
Recall bias Sjuka och friska minns sin exponering olika Exponerade och oexponerade redogör för sjukdom olika Recall bias exponering Mammor med missbildade barn överdriver exponeringen (t.ex. rökning) Det verkar som att alla med missbildade barn var exponerade, alltså överskattas risken Mammor med friska barn underskattar exponeringen Det verkar som att ingen med friskt barn var exponerad, alltså överskattas risken Recall bias exponering Mammor med missbildade barn underskattar sin exponering Det verkar som att ingen med missbildade barn var exponerad, alltså underskattas risken Mammor med friska barn överdriver sin exponering Det verkar som att alla med friska barn var exponerade, alltså underskattas risken 16
Recall bias effekter Risken överskattas om Sjuka överdriver sin exponering Friska underskattar sin exponering Risken underskattas om Sjuka underskattar sin exponering Friska överdriver sin exponering Recall bias sjukdom Exponerade på ett undersökt företag underskattar sin sjukdom Det verkar som att exponeringen inte leder till sjukdom, alltså underskattas risken Oexponerade på ett kontrollföretag överdriver sin sjukdom Det verkar som att man blir sjuk även utan exponeringen, alltså underskattas risken Recall bias sjukdom Exponerade överdriver sin sjukdom Det verkar som att alla exponerade blir sjuka, alltså överskattas risken Oexponerade underskattar sin sjukdom Det verkar som att man inte blir sjuk om man inte är exponerad, alltså överskattas risken 17
Recall bias effekter Risken överskattas om Exponerade överdriver sin sjukdom Oexponerade underskattar sin sjukdom Risken underskattas om Exponerade underskattar sin sjukdom Oexponerade överdriver sin sjukdom Intervjuarbias Intervjuaren lägger in personliga tolkningar i frågeställningarna Man samlar in data på olika sätt för fall och kontroller / exponerade och oexponerade Exempel: Fallen intervjuas av läkaren medan kontrollerna får en enkät hemskickad Felklassificering Bias kan leda till felklassificering Detta innebär att En frisk antas vara (klassas som) sjuk En sjuk antas vara frisk En exponerad antas vara oexponerad En oexponerad antas vara exponerad 18
Felklassificering exempel Mamma anger inte att hon har rökt exponerad klassas som oexponerad eller minns inte riktigt när hon slutade röka oexponerad klassas som exponerad Arbetare vill inte erkänna att han har ont sjuk klassas som frisk eller överdriver sina smärtor frisk klassas som sjuk Oberoende felklassificering Mammor till friska och missbildade barn har samma risk att överdriva eller underskatta exponering Risken att bli felklassad vad gäller exponering beror inte av sjukdomsstatus Exponerade och oexponerade arbetare har lika stor risk att överdriva eller underskatta sin sjukdom Risken att bli felklassad vad gäller sjukdom beror inte av exponeringsstatus Detta kallas oberoende felklassificering Oberoende felklassificering Grupperna späds ut Resulterar i att nollhypotesen stärks Man missar att förkasta när man borde ha gjort det 19
Beroende felklassificering Mammor med missbildade barn har större risk att överdriva sin exponering än de med friska barn Risken att bli felklassad vad gäller exponering beror av sjukdomsstatus Exponerade arbetare har större risk att överdriva sin sjukdom Risken att bli felklassad vad gäller sjukdom beror av exponeringsstatus Detta kallas för beroende felklassificering Beroende felklassificering Friska Sjuka Exp Oexp Överdriver Stärker H 0 Falskt positiv Överdriver Falskt positiv Stärker H 0 Underskattar Falskt positiv Stärker H 0 Underskattar Stärker H 0 Falskt positiv Vilken sorts fel? I en undersökning bland bilförare uppgav 90% att de var bättre förare än genomsnittet Fel lägesmått? Selektionsbias? Felklassificering? 20
Confounding Exponering? Utfall (t.ex. sjukdom) Confounder = en faktor som förändrar (stör) förhållandet mellan exponering och utfall Kallas även konfounder, störfaktor eller skensamband Exempel: Paritet och Down s syndrom 2 1.5 1 0.5 0 1 2 3 4 5+ Exempel: Paritet och Down s syndrom 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 <20 20-24 25-29 30-34 35-39 40+ 1 2 3 4 5+ 21
Confounding För att vara en confounder skall faktorn vara associerad med exponeringen Exp vara associerad med utfallet inte ligga i kausalkedjan Confounder Utfall Behöver inte vara biologiskt associerad, utan kan uppkomma genom snedfördelning i stickprovet Matchning Antag att ålder är en confounder Matcha på ålder (i förväg!) För varje 32-årigt fall välj en 32-årig kontroll (individuell matchning) Hitta kontroller så att åldersfördelningen är lika i båda grupperna (gruppmatchning) Stratifiering Antag att kön är en confounder Analysera män och kvinnor var för sig Gruppvis analyser grupp = strata Specialfall: Analysera bara kvinnor (restriktion) 22
Justering Det vanligaste sättet Inte samma justering som i justerat R 2 Man tar hänsyn till andra faktorer så att riskestimatet blir oberoende av dessa En åldersjusterad risk för kvinnor vs män innebär att kvinnor har denna risk oavsett ålder Medför risk för bredare konfidensintervall Justering exempel Sjuk Frisk Risk Riskkvot E+ 98 46 0,68 E- 21 80 3,23 0,21 Exponerade: 98 av 144 är sjuka, d.v.s. risken för sjukdom är 0,68 Oexponerade: 21 av 101 är sjuka, d.v.s. risken för sjukdom är 0,21 Riskkvoten är 3,23 Exponerade har drygt 3 gånger så hög risk Justering exempel Män Sjuk Frisk Risk E+ 40 52 0,44 E- 5 29 0,15 Kvinnor Sjuk Frisk Risk E+ 26 26 0,50 E- 33 34 0,49 Andelen E+ skiljer mellan män (73%) och kvinnor (44%) Andelen sjuka skiljer mellan män (36%) och kvinnor (50%) Kön är alltså en confounder 23
Justering exempel Män E+ E- Kvinnor Sjuk 40 5 Sjuk Frisk 52 29 Frisk Risk 0,44 0,15 Risk E+ 26 26 0,50 E- 33 34 0,49 Viktad risk för exponerade: n män 0,44 + n n + n män kvinnor kvinnor 0,50 = 0,47 Viktad risk för oexponerade: n män 0,15 + n n + n män kvinnor kvinnor 0,49 = 0,32 Den könsjusterade risken för exponerade är 0,47/0,32 = 1,49 Effektmodifiering Om man får olika riskestimat för olika nivåer av en variabel kallas denna variabel för en effektmodifierare Exempel: I en studie om ryggsmärtor (utfall) vid datorarbete (exponering) visade det sig att hos kvinnor förelåg en ökad risk, men hos män syntes ingen effekt. Kön är en effektmodifierare Datorarbete och ryggsmärta 5 4 3 2 1 0 1-2 h/dag 3-4 h/dag 5-6 h/dag 7-8 h/dag Män Kvinnor 24
Viktigt! Resultat från epidemiologiska studier kan tillämpas på populationer, inte på individer! Rökare har ökad risk för lungcancer MEN alla rökare får inte lungcancer För (i princip) alla utfall finns flera faktorer som spelar in Jämför förklaringsgrad! Diagnostiska test Sensitivitet och specificitet är två egenskaper hos diagnostiska test Sensitivitet är sannolikheten att ett diagnostiskt test klassar sjuk som sjuk Om patienten har urinvägsinfektion, hur stor sannolikhet är det att en nitritsticka visar positivt? Specificitet är sannolikheten att ett diagnostiskt test klassar frisk som frisk Om patienten inte har urinvägsinfektion, hur stor är sannolikheten att en nitritsticka visar negativt? Diagnostiska test Sjukdom + - Test + a b - c d Sensitivitet= a/(a+c) Specificitet= d/(b+d) Om prevalensen av sjukdomen ökar kommer A, B, C och D att förändras, men sensitiviteten och specificiteten kommer ej att påverkas! 25
Frisk eller sjuk? Friska Sjuka Sensitivitet och specificitet Diagnostiska test utgår ofta från ett medicinskt referensvärde Om patienten har ett värde högre än referensvärdet klassas h-n som sjuk Sänker man referensvärdet hittar man fler sjuka (sensitiviteten ökar) men fler friska klassas som sjuka (specificiteten minskar) Sensitivitet och specificitet 26
Exempel Hälsoundersökning med tumörmarkör Kostnad 48:- Åtgärdsgräns 50 µg/l sensitivitet = 75%, specificitet = 98% Exakt metod finns, men är dyrare Hur gör man för att inte missa någon person med tumör? minimera kostnaderna? Exempel (forts) Sänk åtgärdsgränsen för det billiga testet Sensitiviteten ökar, d.v.s. fler sjuka hittas Specificiteten minskar, d.v.s. fler friska klassas som sjuka Gör uppföljning med det dyra testet Felklassade friska får rätt diagnos Diagnostiska test Prediktiva värden anger hur stor tilltro man kan sätta till provresultaten Positivt prediktivt värde (+PV) är sannolikheten att klassad sjuk (pos provresultat) är sjuk Om nitritstickan visar positivt, hur stor är sannolikheten att patienten har urinvägsinfektion? Negativt prediktivt värde (-PV) är sannolikheten att klassad frisk (neg provresultat) är frisk Om nitritstickan visar negativt, hur stor är sannolikheten att patienten inte har urinvägsinfektion? 27
Diagnostiska test Sjukdom + - Test + a b +PV = a/(a+b) - c d -PV = d/(c+d) Sensitivitet= a/(a+c) Specificitet= d/(b+d) Om prevalensen av sjukdomen ökar kommer A, B, C och D att förändras, och de prediktiva värdena kommer att bli annorlunda! Exempel Vi använder samma test som i tidigare exempel 75% sensitivitet och 98% specificitet På en grupp patienter remitterade p.g.a. misstanke om sjukdom (totalt 500, varav 400 sjuka och 100 friska) Vid en hälsoundersökning (totalt 500, varav 40 sjuka och 460 friska) Exempel (forts) remitterade Sensitivitet 75% 300 av 400 sjuka klassas som sjuka Specificitet 98% 98 av 100 friska klassas som friska PV+ = 300/302 = 99% Slh att diagnos sjuk betyder sjuk är 99% PV- = 98/198 = 49% Slh att diagnos frisk betyder frisk är 49% Test + - Sjd + - 300 2 100 98 400 100 28
Exempel (forts) hälsokontroll Sensitivitet 75% 30 sjuka klassas som sjuka Specificitet 98% 450 friska klassas som friska PV+ = 30/40 = 75% Slh att diagnos sjuk betyder sjuk är 75% PV- = 450/460 = 98% Test + - Sjd + - 30 10 10 450 Slh att diagnos frisk betyder frisk är 98% 40 460 Diagnostiska test Sensitivitet och specificitet är egenskaper hos testet och påverkas inte av sjukdomsfrekvensen i populationen Prediktiva värden är beroende av testets egenskaper och sjukdomsförekomsten i populationen Epi-övningen Designa epidemiologiska studier Fall-kontroll / kohort Tvärsnitt / prospektiv / retrospektiv Informationskällor Felkällor Inte räknestuga! 29