Bättre behandling av hjärtsvikt med mätning av natriuretiska peptider Tolkningen av mätvärdena bereder dock fortfarande problem

Klinik och vetenskap Göran Lindstedt, överläkare, professor, avdelningen för klinisk kemi och transfusionsmedicin, Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet (goran.lindstedt.gu@telia.com) Ulf Dahlström, överläkare, docent, kardiologkliniken, Universitetssjukhuset, Linköping Per Fernlund, överläkare, docent, kliniskt kemiska avdelningen, Universitetssjukhuset MAS, Malmö Maria Schaufelberger, med dr, överläkare, medicinkliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra, Göteborg Mats Stridsberg, överläkare, docent, Centrum för laboratoriemedicin, klinisk kemi, Akademiska sjukhuset, Uppsala Bättre behandling av hjärtsvikt med mätning av natriuretiska peptider Tolkningen av mätvärdena bereder dock fortfarande problem Hjärtsvikt är en folksjukdom som kommer att beröra ett ökande antal människor i vårt land som följd av ett ökande antal äldre, den grupp i samhället som har den högsta prevalensen av hjärtsvikt; ett ökande antal personer med ischemisk hjärtsjukdom som följd av den förbättrade överlevnaden efter akut hjärtinfarkt [1-3]. Av betydelse kan också vara ett ökande antal personer i riskzonen, exempelvis som följd av diabetes mellitus typ 2 [4-6] eller på grund av moderna livsstilsfaktorer som innebär en ökad neuroendokrin påverkan på hjärtat. Trenden för hjärtsvikt är alltså motsatt den för andra hjärt kärlsjukdomar, där en mortalitetssänkning skett under de senaste decennierna, även om sänkningen förefaller ha hejdats under senare år [7]. Resurskrävande tillstånd Hjärtsvikt kommer att ta i anspråk en allt större del av samhällets resurser, på grund av att hjärtsvikt är en svår sjukdom, som obehandlad har dålig prognos [8]; hjärtsvikt svarar för en stor och ökande andel av de akuta patientfallen [2]; hjärtsvikt svarar för en stor och ökande andel av kostnaderna för sluten vård. Bättre behandling av patienter med hjärtsvikt leder inte bara till att patienterna lever längre, med högre livskvalitet, utan också till färre recidiv och minskat sjukvårdsbehov. Förbättrad och tidigare diagnostik [9] och tidigare insatt effektiv behandling kan således sänka kostnaderna för hjärtsviktsvården, som år 1997 uppskattades till mer än 2 miljarder kronor i vårt land [10]. Svår diagnos Det är svårt att med anamnes och klinisk undersökning ställa diagnosen hjärtsvikt hos patienter med lindrig eller måttligt SAMMANFATTAT De natriuretiska peptiderna representerar ett nyligen upptäckt endokrint system, ett område där ökade kunskaper kan komma att få mycket stor betydelse för folkhälsan. Genom sina effekter på bl a blodkärl och njurar minskar dessa peptider belastningen på hjärtat. Natriuretiska peptider är oberoende riskfaktorer för morbiditet och mortalitet i hjärtsvikt, vilket talar för att förhöjda mätvärden bör utredas och eventuellt följas av terapeutiska åtgärder. Många problem finns dock när det gäller tolkningen av mätvärden för natriuretiska peptider. Systematiska studier i primärvården krävs för full förståelse av de natriuretiska peptidernas diagnostiska värde. Diagnostik av hjärtsvikt är svår. Mätning av natriuretiska peptider kan göra det möjligt att urskilja vilka patienter som bör utredas vidare. Artikeln sammanfattar det symposium om diagnostiken av hjärtsvikt och de natriuretiska peptidernas roll för diagnos, prognosbedömning och behandling av hjärtsvikt som hölls vid Svenska Läkaresällskapets Riksstämma i Göteborg år 2000. Se även medicinsk kommentar i detta nummer. 4444 Läkartidningen Nr 41 2001 Volym 98

Figur 1. Koncentrationen av BNP i prov från blod taget och förvarat under skilda betingelser. Från sju patienter med förhöjda BNP-värden togs prov dels i plaströr med tillsats av EDTA, dels i plaströr med tillsats av heparin, dels i glasrör med tillsats av heparin. Hälften av proven centrifugerades omedelbart och förvarades 0, 6 respektive 24 timmar i kylskåp,»kyl«, eller i rumstemperatur,»rum«. Den andra hälften av proven förvarades 6 respektive 24 timmar i kylskåp eller rumstemperatur före centrifugering. Därefter infrystes samtliga plasmaprov, som analyserades vid ett och samma tillfälle. För varje patient beräknades koncentrationen som fraktion av BNP-värdet för plasma från EDTA-plaströr vid tidpunkten 0, varefter medelvärdet för den aktuella provtagnings- och förvaringssituationen beräknades för hela gruppen. svår sjukdom [11-14]. Detta leder såväl till att många patienter missas och därför inte får adekvat behandling som till att många patienter med annan grundsjukdom felaktigt får behandling för hjärtsvikt. Laboratorieundersökning är alltså ett nödvändigt komplement för säker diagnostik. Ekokardiografisk undersökning, som idag anses krävas, har dock begränsad tillgänglighet [15]. Det finns starka skäl att anta att mätning av natriuretiska peptider dels kan bidra vid diagnostiken av hjärtsvikt, dels effektivisera användningen av mer kostsamma diagnostiska undersökningar. Mätning av natriuretiska peptider kan också vara av värde vid prognosbedömning och därmed för val av behandlingsstrategi och för behandlingsuppföljning [16, 17]. Analytiska och preanalytiska aspekter Biokemisk bakgrund Generna för de dominerande natriuretiska peptiderna ANP (»atrial natriuretic peptide«, natriuretisk förmakspeptid, 28 aminosyror) och BNP (»brain natriuretic peptide«, natriuretisk kammarpeptid, 32 aminosyror, först isolerad från hjärna) har lokaliserats till kromosom 1. Förstadierna till peptiderna, pro-anp respektive pro-bnp, lagras i granulae i hjärtmuskelcellerna (framför allt pro-anp). I samband med sekretionsprocessen klyvs dessa förstadier till ANP respektive BNP och inaktiva aminoterminala peptider, Nt-pro-ANP (N-ANP) respektive Nt-pro-BNP (N-BNP). De senare elimineras genom glomerulär filtration och har således en lång halveringstid i blodbanan (timmar), i motsats till de aktiva peptiderna vars halveringstider räknas i minuter. Eliminationen av dessa sker genom receptormedierat cellupptag, med åtföljande nedbrytning medierad av dels receptorer kopplade till cellulär effekt via cykliskt guanosinmonofosfat (GMP), dels en s k clearance-receptor, vidare genom nedbrytning i kärlbanan katalyserad av neutralt endoproteas på kärlväggarna [9, 18-20]. Ökad insöndring av ANP, vilket sker från förmaken, ses framför allt vid ökat venöst återflöde till hjärtat, resulterande i dilatation av höger förmak. Koncentrationsvariationer av ANP kan därför ses vid förändring av kroppsläget och under dygnet. Ökad BNP-insöndring ses framför allt vid ökad spänning i kammarväggarna, vid minskad syretillförsel, vid akut hjärtinfarkt samt vid kronisk hjärtsvikt och hjärthypertrofi. Till skillnad från ANP ses ingen dygnsrytm för BNP. För båda peptiderna ses ett pulsatilt insöndringsmönster hos normala individer, dock med förhållandevis ringa amplitud [21]. Regleringen av bildning och insöndring är komplex. Under de senaste åren har ytterligare en reglermekanism beskrivits, nämligen noradrenalinstimulering av BNP-bildningen via en IL-6-relaterad peptid benämnd kardiotropin-1. Även denna peptid, vars bildning påverkas av noradrenalin, föreligger i förhöjd koncentration vid hjärtsvikt [22-25]. De biologiska effekterna utövas på njurar (minskning av återresorptionen av natriumjon och vatten, hämning av reninbildningen), kärlväggar (dilatation på både arteriell och venös sida, ökad permeabilitet för vätska) och binjurar (hämning av renin angiotensin aldosteronsystemet med minskad bildning av angiotensin II och aldosteron). Resultaten blir bl a minskad»preload«, dvs det venösa återflödet till hjärtat, och minskad»afterload«, dvs motståndet i artärbanan. Även påverkan på centrala nervsystemet förekommer, med minskad bildning av vasopressin (antidiuretiskt hormon) och minskad»salthunger«. De natriuretiska peptiderna har rapporterats påverka apoptos i hjärt kärlsystemet [26, 27]. I hjärtat hämmas den tillväxt av fibroblaster i myokardiet som kan ses vid hjärtsvikt och som stimuleras av renin angiotensin endotelinsystemen [28]. Möss som saknar BNP-genen får multifokal myokardfibros [29]. Hos transgena möss med extra BNP-gen har man emellertid iakttagit framför allt skelettdeformiteter som följd av påverkan på endokondral benbildning, talande för att de Läkartidningen Nr 41 2001 Volym 98 4445

Annons Annons 4446 Läkartidningen Nr 41 2001 Volym 98

Fakta 1 Tillstånd (utöver primär hjärtsjukdom) med avvikande koncentrationer av natriuretiska peptider Andra sjukdomar eller tillstånd Höga ANP-värden beskrivna vid: hypoxi och myokardischemi, kronisk lungsjukdom, samt allmänsjukdom med sepsis och eventuellt respiratorisk svikt [59-61]; anorexia nervosa, liksom abnorm reaktion på natriumkloridinfusion [62]; hyperaldosteronism, Cushings sjukdom, tyreotoxikos [42, 63]; feokromocytom [64]. Höga ANP- och BNP-värden vid typ 2-diabetes [65]. Höga BNP-värden vid levercirros [40]. För hypertoni föreligger motsägelsefull information; senare studier antyder att mätvärdena för Nt-pro-BNP påverkas endast vid utveckling av vänsterkammarsvikt [66]. Höga värden efter hård fysisk ansträngning [67-69]. Läkemedel Flera läkemedel kan påverka mätvärdena [70]: hos patienter som behandlas med ß-adrenerga blockerare kan såväl förhöjda värden [71] som sänkning av värdena [72] ses, sannolikt varierande med behandlingstidens längd; ökade koncentrationer av BNP efter digitalis [73] och kardiotoxiska läkemedel [74, 75]; sänkning efter ACE-hämmare, AII-receptorblockerare, spironolakton. Preanalytiska variabler Ålder: Stiger med åldern. Oklart om detta är uttryck för ökad prevalens av hjärtsjukdom Kön: Högre värden hos kvinnor än hos män [40, 51-53, 71]. Inga dag-till-dagvariationer har dock iakttagits av ANP eller BNP under menstruationscykeln. Graviditet: Värdena är högre mot slutet av graviditeten och närmaste tiden efter förlossningen [42]. Variation med tid: Dygnsvariation föreligger för ANP- men inte för BNP-koncentrationen (höga ANP-värden under nattvilan, sjunker på morgonen). För BNP och Nt-pro-BNP förefaller tidpunkten för provtagning därför inte spela någon roll [21, 40]. Efter hjärtinfarkt föreligger en bifasisk variation av Nt-pro-BNP; diagnostiskt och prognostiskt optimal provtagningstidpunkt förefaller vara det fjärde dygnet [45]. Kroppsläge: ANP-sänkning från liggande till sittande/stående. Natriumintag: Högt intag höjer framför allt ANP, men även BNP; därför är fasteprov viktigt för ANP-mätning Glycyrrhizinsyra (lakrits): ökar ANP-värdena Glomerulusfunktionen: Se texten. natriuretiska peptidernas patofysiologi är mer komplex än vad vi idag känner till [30]. Korrekt provtagning viktig Korrekt provtagning är en förutsättning för meningsfull mätning av natriuretiska peptider. Bristande stabilitet i prov tagna enligt tidigare gängse rutiner är en sannolik orsak till att mycket av litteraturen kring dessa peptider hos människa fram till senare delen av 1990-talet är motsägelsefull och svårvärderad. Inte sällan publiceras fortfarande artiklar som saknar uppgift om provtagning och provförvaring. Litteraturen kring peptidernas stabilitet i prov är svårtolkad, bl a på grund av att skilda resultat erhålls om det är endogent eller tillsatt hormon som studeras [31]. BNP är stabilt i helblod åtminstone 24 timmar i rumstemperatur, under förutsättning att provet tas i plaströr med etylendiamintetraacetat (EDTA) (Figur 1) [32-36]. Taget under dessa betingelser är BNP i plasma stabilt vid 20 0 C under en månad. För längre frysförvaring bör provet tas i plaströr med EDTA och aprotinin (Trasylol). För ANP är stabiliteten emellertid lägre än för BNP i prov tagna under dessa betingelser; för prov för ANP-mätning bör även andra hämmare av nedbrytningen prövas [34]. De aminoterminala propeptidfragmenten är däremot stabila i serum flera dygn i rumstemperatur [37, 38]. Mätmetoder Mätning görs med immunkemisk metodik, tidigare främst med kompetitiva immunkemiska metoder som radioimmunassay och fluoroimmunassay [39-42]. Överensstämmelsen mellan skilda metoder är ibland dålig [43-45]. På senare tid har icke-kompetitiva (immunometriska) metoder införts, vilket möjliggör mätning utan föregående extraktion och därmed också användande av kliniska metoder med god precision [46-48]. Information om de etablerade metodernas känslighet för analytisk interferens, exempelvis med heterofila antikroppar, saknas oss veterligt ännu. Mätning är idag allmänt tillgänglig för Nt-pro-ANP med immunfluorometrisk metod [46], för BNP och ANP med immunradiometriska metoder [49]. Metodik för mätning av Nt-pro-BNP kommer sannolikt att vara allmänt tillgänglig inom de närmaste åren, liksom en»patientnära«metod för BNP [50]. Figur 2 visar en jämförelse av denna metod med en etablerad immunometrisk metod. Mätning av Nt-pro-ANP (N-ANP) enligt Stridsberg [46] i de två proven med markant skilda mätvärden för BNP visade värden inom referensintervallet för friska, talande för att den patientnära metoden för dessa två patienter gav falskt förhöjda mätvärden av en storleksordning som vid svår hjärtsvikt. Referensintervall och beslutsgränser Referensintervallen för friska är högre hos kvinnor [40, 49, 51-54]. I Göteborg iakttog vi vid undersökning av oselekterade primärvårdspatienter en påtaglig ökning av BNP-koncentrationen med åldern. En hög prevalens av höga värden hos äldre har tillskrivits nedsatt njurfunktion, systolisk och diastolisk dysfunktion och/eller hjärthypertrofi [55, 56]. Sannolikt bör högre beslutsgränser för ANP och BNP tillämpas vid stigande ålder [57]. Beslutsgränserna kan också variera med frågeställning, t ex om det gäller i övrigt till synes friska individer eller patienter med akut dyspné [58]. För de aminoterminala propeptidfragmenten tillkommer problemet med glomerulusfiltrationens inverkan på serumkoncentrationen, se nedan. Andra sjukdomar, läkemedel, preanalytiska faktorer Med tanke på den höga prevalensen av förhöjda mätvärden för natriuretiska peptider i primärvården är det viktigt att kart- Läkartidningen Nr 41 2001 Volym 98 4447

Klinik och vetenskap Figur 2. Relationen mellan mätvärdena för BNP i EDTA-plasma med två skilda immunenzymometriska metoder. Som referensmetod (abskissan) användes Shionoria BNP från Shionogi, Osaka, Japan. Den utvärderade metoden (ordinatan), avsedd som»patientnära«mätmetod, är Triage BNP från Biosite Inc, San Diego, USA. De 39 proven hade tagits lege artis i plaströr med EDTA från friska och från patienter med hjärtsvikt. Den provtagning som ligger till grund för båda figurerna har gjorts i samarbete med docent Gerhard Wikström, överläkare, kardiologiska kliniken, Akademiska sjukhuset, Uppsala, och ingick i ett projektarbete kring natriuretiska peptider vid hjärtsvikt. lägga vilka tillstånd utöver primär hjärtsjukdom som leder till förhöjda värden [40, 42, 59-69], liksom effekten av läkemedel [70-75] (Fakta 1). Likaså är det angeläget att klarlägga i vilken utsträckning sådana värden är uttryck för sekundär hjärtpåverkan. Njurfunktionens betydelse för mätvärdena kräver speciell uppmärksamhet. Det finns ett statistiskt samband mellan njurfunktionsnedsättning och hjärtsvikt [8, 76]. En association mellan nedsättning av glomerulusfunktionen och förhöjda mätvärden för natriuretiska peptider är därför att förvänta oavsett om filtrationsnedsättningen är en följd av eller orsak till hjärtsvikten. När det gäller de aminoterminala propeptidfragmenten tillkommer betydelsen av glomerulusfunktionen för eliminationen från blodbanan. Väljer man således dessa fragment för mätning måste mätningarna kompletteras med mätning av en variabel för glomerulusfunktionen. Av stort intresse i detta sammanhang är cystatin C, en polypeptid som också elimineras via glomerulär filtration, och vars koncentration i serum är omvänt proportionell mot glomerulusfiltrationshastigheten [77, 78]. Vid bedömningen av mätvärden för natriuretiska peptider måste således hänsyn tas till en lång rad preanalytiska faktorer. Korrekta provtagningsbetingelser är därför viktiga. Mätning av hjärtfunktionen Vid undersökning av det kliniska värdet av mätning av neurohumorala faktorer vid hjärtsvikt har hjärtfunktionen vanligen bedömts från ekokardiografisk bestämning av ejektionsfraktionen (EF). En mångfald studier påvisar ett inverst samband mellan EF och koncentration av natriuretisk peptid, framför allt BNP. Emellertid är korrelationen låg. För att medge hög diagnostisk sensitivitet för nedsatt EF har den diagnostiska specificiteten hos BNP-mätningarna dessutom ibland varit markant låg, och många patienter med förhöjda BNP-värden har uppvisat EF-värden inom referensintervallet. Mot denna bakgrund frågar man sig: 1. om referensmetoden, EF-mätningen, har acceptabla diagnostiska egenskaper som kvantitativ mätmetod; 2. hur många patienter med (för individen) sänkt systolisk funktion, som har EF-värden inom referensintervallet. Angående punkt 1 kan konstateras att krav rests på förbättrad standardisering av ekokardiografiska mätningar för att öka möjligheten att jämföra skilda metoder [79]. Den analytiska variationen hos EF-mätningen har avgörande betydelse för förståelsen av mätningens begränsningar den är hög i relation till den interindividuella variationen men anges trots detta ytterligt sällan i den aktuella litteraturen. Aktuella erfarenheter från Linköping är en variationskoefficient på 14 procent [80], vilket är i överensstämmelse med andra studier. Styrkan i den ekokardiografiska undersökningen ligger således mindre i dess egenskap av kvantitativ metod, utan i dess förmåga att definiera en rad skilda orsaker till rubbad hjärtfunktion, exempelvis klaffel [81, 82]. Angående punkt 2 finns det anledning att förmoda att det råder interindividuella skillnader i systolisk funktion mätt som EF. För en individ som normalt ligger högt inom referensintervallet kan begynnande hjärtsvikt antas leda till sänkning av det individuella EF-värdet inom referensintervallet. Hypotetiskt får således denna patient förhöjd BNP-insöndring redan innan en systolisk funktionsnedsättning kan påvisas med ekokardiografi. Resultat erhållna vid uppföljning efter hjärtinfarkt talar också för att BNP-ökning hos patienter med ejektionsfraktion >40 procent indikerar sämre prognos än ejektionsfraktion <40 procent men normal BNP-koncentration. Fynden talar för att BNP-mätning har värde som prognosindikator oavsett om värdet för ejektionsfraktionen ligger inom referensintervallet eller ej [83]. Alternativa men idag mer kostsamma undersökningar kan ge mer precisa mått på hjärtfunktionen, som radionuklidventrikulografi och MR(magnetisk resonans)-undersökning [84, 85]. Det måste slutligen framhållas att diastolisk dysfunktion som inte kan bedömas utifrån ejektionsfraktionen anses vara ett jämförelsevis vanligt tillstånd, framför allt hos äldre [86], och att förhöjd insöndring av natriuretiska peptider ses även vid denna hjärtsviktsform. En höggradig korrelation mellan BNP-koncentration och systolisk dysfunktion mätt som EF bör således inte förväntas. Kliniska aspekter Koncentrationerna av natriuretiska peptider, framför allt BNP, är förhöjda hos patienter med hjärtsvikt i förhållande till normalpopulationen. Ju svårare hjärtsvikt, desto högre mätvärden. Detta illustreras av fynden i en lång rad studier av patienter med hjärtsvikt graderade enligt New York Heart Association. Emellertid finns en betydande överlappning mellan de olika funktionsgrupperna. Det finns också stora skillnader mellan skilda studier avseende graden av korrelation till ekokardiografiskt eller på annat sätt fastställda funktionsmått. BNP och Nt-pro-BNP anses erbjuda högre diagnostisk känslighet för vänsterkammardysfunktion och hjärtsvikt än ANP eller Nt-pro-ANP [87, 88]. ANP och Nt-pro-ANP svarar mer än BNP på hemodynamisk överbelastning, exempelvis förmaksflimmer [42, 89]. Förhöjda mätvärden kan ses vid snabb takyarytmi. Bedömning av det kliniska värdet av natriuretiska peptider har skett enligt väsentligen tre skilda linjer: 1. Diagnostik av sänkt hjärtfunktion och jämförelse med etablerade metoder för värdering av hjärtfunktionen i skilda populationer, 4448 Läkartidningen Nr 41 2001 Volym 98

Annons Annons Läkartidningen Nr 41 2001 Volym 98 4449

Klinik och vetenskap Tabell I. Relation mellan diagnostisk beslutsgräns (diskrimineringsvärde) för BNP-koncentrationen och diagnostisk sensitivitet respektive specificitet för nedsatt hjärtfunktion mätt med ekokardiografi. EF=ejektionsfraktion, LVSD=systolisk vänsterkammardysfunktion. Diskriminations- Beslutsgräns Diagnostisk Diagnostisk Författare kriterium BNP, ng/l sensitivitet, procent specificitet, procent 1 Davidson et al 1996 [99] EF 35 procent 13,8 1 100 58 1 Cowie et al 1997 [100] Hjärtsvikt 77 1 97 84 McDonagh et al 1998 [88] EF 35 procent 17,9 76 87 Yamamoto et al 2000 [104] EF 45 procent 37 79 64 Landray et al 2000 [103] LVSD 10 92 18 Landray et al 2000 [103] LVSD 17,9 88 34 Landray et al 2000 [103] LVSD 76 66 87 1 Omräknat från pmol/l till ng/l (1,00 ng/l = 0,289 pmol/l) Tabell II. Aktuell litteratur om det prognostiska värdet av mätning av BNP och Nt-proBNP, publicerad 1996 2000. RIA = kompetitiv radioimmunkemisk metod, IRMA = icke-kompetitiv immunradiometrisk metod. Författare Probander Uppföljningstid Fynd Provtagning Metod(er) Arakawa et al 1996 Patienter med Medel 18 månader BNP är oberoende riskfaktor Adekvat? Extraktion + RIA med [105) hjärtinfarkt (n=70) för mortalitet Peninsula antikroppar Omland et al 1996 Patienter med Median 1 293 dagar BNP är oberoende riskfaktor Ej adekvat Shionogi IRMA (106) hjärtinfarkt (n=131) för mortalitet Tsutamoto et al 1997 Patienter med kronisk 2 år BNP är oberoende riskfaktor Adekvat? Shionogi IRMA [107] hjärtsvikt (n=85) för mortalitet Wallén et al 1997 Oselekterad population 5 år BNP är oberoende riskfaktor Ej adekvat Shionogi IRMA [108, 109] av äldre (n=541) för mortalitet Richards et al 1998 Patienter med 2 år BNP och Nt-BNP 2 4 dagar Adekvat? Egen [95] hjärtinfarkt (n=121) efter infarkt är riskfaktorer för mortalitet Richards et al 1999 Patienter med 14 månader BNP 1 4 dagar efter infarkt Adekvat? Egen [110] hjärtinfarkt (n=220) är riskfaktor för vänstersvikt och för mortalitet Tsutamoto et al 1999 Konsekutiva patienter Median 812 dygn BNP är oberoende riskfaktor Adekvat? Shionogi IRMA [111] med asymtomatisk för mortalitet eller lätt symtomatisk vänsterkammardysfunktion (n=290) Ishii et al 2000 [113] Patienter med kronisk >12 månader BNP är oberoende riskfaktor Adekvat? Shionogi IRMA luftvägssjukdom och för död i kardiopulmonell pulmonell hypertension sjukdom Nagaya et al 2000 Patienter med primär 2 år BNP är oberoende riskfaktor Ej adekvat? Shionogi IRMA [114] pulmonell för död i kardiopulmonell (glasrör med hypertension (n=60) sjukdom EDTA och Trasylol) Suzuki et al 2000 Patienter med Medel 9 månader BNP är riskfaktor för Ej adekvat? Shionogi IRMA [115] hypertoni (n=54) ökning av systoliskt (glasrör med blodtryck och pulstryck, EDTA och samt utveckling av systolisk Trasylol) vänsterkammardysfunktion och vänsterkammarhypertrofi Bettencourt et al Patienter med mild till 6 32 månader, BNP är en av flera oberoende Ej adekvat? Shionogi IRMA 2000 [116] moderat hjärtsvikt medel 17 månader riskfaktorer för mortalitet (vid (glas- eller (n=139) EF>40 procent enda risk- plaströr? med faktorn) EDTA och Trasylol) 2. Prospektiva studier av morbiditet och mortalitet, 3. Behandlingsstudier med värdering av symtomatologi, morbiditet och mortalitet. Tolkningssvårigheter Tolkningsproblem vid diagnostik av sänkt hjärtfunktion uppkommer främst som följd av att natriuretiska peptider på ett dynamiskt sätt återspeglar hjärtats reaktion på en rad skilda stimuli, vilka inte alltid kan korreleras till anatomiska eller funktionella förändringar vid provtagningstillfället. Förhöjda mätvärden kan således vara uttryck för skyddsmekanismer inför störningar av hjärtfunktionen. Tolkningsproblem kan också vara följden av att patienterna i många studier behandlats mer eller mindre framgångsrikt för hjärtsvikt, behandlingar som leder till sänkning av peptidinsöndringen. Förhöjda mätvärden kan vidare ses inte bara 4450 Läkartidningen Nr 41 2001 Volym 98

Fakta 2 Möjliga orsaker till skillnaderna mellan publicerade studier av det diagnostiska värdet av natriuretiska peptider Skillnader i studiepopulation: oselekterade populationer, nybesök eller uppföljningsfall vid hjärtsviktsmottagningar respektive patienter remitterade för ekokardiografisk undersökning; skillnad i ålder, prevalens av hjärtsvikt, hypertoni, diabetes mellitus och/eller njurfunktionsnedsättning; skillnader i typ och omfattning av läkemedelsbehandling. Skillnader i ekokardiografisk teknik. Skillnader i provtagning och provomhändertagande inför mätning av natriuretiska peptider. Skillnader mellan metoder för mätning av natriuretiska peptider. Fakta 3 Tänkbara indikationer för mätning av natriuretiska peptider, främst BNP Diagnostik av hjärtsvikt/nedsatt hjärtfunktion: patient med symtom som vid hjärtsvikt; misstanke om asymtomatisk nedsatt vänsterkammarfunktion; bedömning av svårighetsgrad vid hjärtsvikt; differentialdiagnostik av akut dyspné. Prognosbedömning vid hjärtsvikt: Behov av terapeutiska insatser. Vägledning vid hjärtsviktsbehandling. Klinisk forskning kring hjärtsvikt och dess behandling. vid systolisk vänsterkammardysfunktion utan även vid diastolisk dysfunktion och vänsterkammarhypertrofi [56, 87, 90-92]. Publicerade studier företer också stora skillnader i optimalt diskriminationsvärde för peptidkoncentrationen. Likaså ger skilda studier vitt skilda värden för diagnostisk sensitivitet och diagnostisk specificitet för sänkt EF vid dessa mätvärden (Tabell I). I Faktaruta 2 görs ett försök att sammanfatta möjliga orsaker till de stora skillnader i dessa resultat som ses i litteraturen. Det är därför angeläget att de metodologiska variablerna standardiseras så långt detta är möjligt för att ge ökade möjligheter att klarlägga vilka biologiska variabler som påverkar koncentrationerna av natriuretiska peptider. Exempel på studier vilkas resultat av metodologiska skäl inte kan bedömas är referenserna [93] och [94], där fynden rörande Nt-pro-BNP (dvs avsaknad av diagnostiskt värde) står i kontrast mot andra gruppers (dvs högt diagnostiskt värde [95-97]). Orsaken torde vara skillnader i analytisk specificitet [44]. Även för BNP har avsevärda skillnader mellan metoder kunnat iakttas [43]. Ett tolkningsproblem som vidlåder publicerade prospektiva studier uppstår till följd av bristfällig information om njurfunktionen hos probanderna [98]. Dels är nedsatt glomerulusfiltration en oberoende riskfaktor för mortalitet, dels förhöjs mätvärdena av de aminoterminala propeptidfragmenten som följd av nedsättning av glomerulusfunktionen [75]. Diagnostik av sänkt hjärtfunktion Litteraturen avseende diagnostik av sänkt hjärtfunktion är mycket omfattande och delvis motsägelsefull [14, 16, 88, 90, 91, 99-104]. Viktigt att notera är, som nämnts ovan, att såväl diastolisk som systolisk dysfunktion leder till förhöjd insöndring av natriuretiska peptider. Tabell I visar diagnostisk sensitivitet och specificitet för några av de många publicerade undersökningarna. Enligt en aktuell sammanfattning [14] är positivt och negativt prediktivt värde för BNP-analysen i primärvård 70 respektive 98 procent för diagnosen symtomatisk hjärtsvikt [100], 16 respektive 98 procent för diagnosen vänsterkammardysfunktion [88]. Detta innebär alltså att ett mätvärde under beslutsgränsen med stor sannolikhet utesluter såväl hjärtsvikt som vänsterkammardysfunktion hos symtomatiska patienter. Prognostiskt värde I sammanfattningar av litteraturen från 1990-talets första hälft beskrivs de grundläggande studierna av de natriuretiska peptidernas prognosvärde för mortalitet efter akut hjärtinfarkt, vid manifest hjärtsvikt och hos äldre individer i oselekterade populationer [18, 20, 41, 98]. Enligt nuvarande uppfattning har BNP högre prognostiskt värde än ANP; möjligen gäller detsamma för Nt-pro-BNP jämfört med Nt-pro-ANP. Tabell II sammanfattar erfarenheter från de senaste åren vad gäller det prognostiska värdet av BNP [95, 105-116] och Nt-pro-BNP [95]. Det är anmärkningsvärt att det inte i någon av rapporterna om BNP klart framgår om proven tagits på ett adekvat sätt! De många och till synes entydiga rapporterna att BNP är en oberoende riskfaktor för för tidig död talar för en aktiv attityd till utredning och eventuell behandling av patienter med förhöjda mätvärden. Behandlingsuppföljning Behandlingen av hjärtsvikt är ibland suboptimal av flera skäl [117, 118]. Adekvat behandling leder till sänkta koncentrationer av natriuretiska peptider. Mätning av BNP [119, 120, 129] eller Nt-pro-BNP [97, 121, 122], förutom klinisk bedömning under behandling för hjärtsvikt, har visats leda till förbättrade behandlingsresultat jämfört med gängse klinisk praxis. I studien av Troughton och medarbetare [121] sågs färre kardiovaskulära händelser,»events«, under observationstiden, bl a död i kardiovaskulär sjukdom, intagning på sjukhus eller besök i primärvård på grund av hjärtsvikt. Tänkbara indikationer för mätning En omfattande litteratur visar alltså att mätning av BNP kan vara ett diagnostiskt hjälpmedel vid misstänkt hjärtsvikt. Negativt mätvärde, dvs ett mätvärde under beslutsgränsen, talar starkt mot diagnosen; andra differentialdiagnostiska överväganden måste då göras. Vid värden över beslutsgränsen bör vidare utredning ske. Nyligen publicerade data talar vidare för att BNP kan användas som hjälpmedel för att optimera den medicinska behandlingen vid hjärtsvikt. I Faktaruta 3 sammanfattas tänkbara indikationer för mätning av natriuretiska peptider, främst BNP [9, 12-14, 16, 20, 42, 45, 50, 53, 57, 58, 71, 88, 91, 92, 100, 102, 123-130]. För diagnostik av hjärtfunktionsrubbning i primärvården Läkartidningen Nr 41 2001 Volym 98 4451

Klinik och vetenskap bör beslutsgränserna (»cut-off«-värden, diskrimineringsvärden) för peptidmätningarna enligt nuvarande uppfattning väljas så att den diagnostiska sensitiviteten är hög, innebärande högt negativt prediktivt värde [16, 131]. För differentialdiagnostik av akut dyspné bör högre beslutsgräns tillämpas. En lägesrapport Symposiet gav en lägesrapport från ett från folkhälsosynpunkt angeläget fält avseende både sjukvård och preventiv medicin. Litteraturen är mycket omfattande och det är av många skäl svårt att bilda sig en uppfattning om det kliniska värdet av mätningar av natriuretiska peptider. Det blir allt mer uppenbart: Att vi måste ha en säker metodologisk grund för mätningarna. När det gäller mätning av BNP ser vi det som särskilt angeläget att den»patientnära«metoden valideras mot den idag mest använda, immunradiometriska, metoden. Detta bör ske innan den tas i allmänt bruk vid öppenvårdsmottagningar, vårdcentraler etc. Att lämpliga beslutsgränser måste definieras. Informationen är idag bristfällig i detta avseende. Att det behövs väl planerade kliniska studier för att belysa såväl mätningarnas diagnostiska värde som deras prognostiska betydelse. Innan någon metod för mätning av natriuretiska peptider tas i bruk bör vederbörande läkare från pilotstudier (egna eller andras) först göra sig bekant med det spektrum av mätvärden som ses. Att en insiktsfull belysning av fall med oväntade mätvärden är angelägen för att nå ökad förståelse av faktorer som påverkar peptidernas insöndring. Att ett tvärvetenskapligt arbetssätt är nödvändigt för ökad förståelse av de natriuretiska peptidernas patofysiologi och plats i kliniken. Mätning av natriuretiska peptider kan enligt nuvarande erfarenheter möjliggöra ett bättre utnyttjande av såväl diagnostiska som terapeutiska resurser. Referenser 14. Struthers AD. The diagnosis of heart failure. Heart 2000;84:334-8. 16. Talwar S, Downie PF, Ng LL, Squire IB. Towards a blood test for heart failure: the potential use of circulating natriuretic peptides. Br J Clin Pharmacol 2000;50:15-20. 18. Stein BC, Levin RI. Natriuretic peptides: physiology, therapeutic potential, and risk stratification in ischemic heart disease. Am Heart J 1998;135:914-23. 19. Levin ER, Gardner DG, Samson WK. Mechanisms of disease: natriuretic peptides. N Engl J Med 1998;339:321-8. 22. Kuwahara K, Saito Y, Ogawa Y, Tamura N, Ishikawa M, Harada M, et al. Endothelin-1 and cardiotrophin-1 induce brain natriuretic peptide gene expression by distinct transcriptional mechanisms. J Cardiovasc Pharmacol 1998;31(suppl 1):S354-6. 25. Richards AM. Cardiotrophin-I: a new cardiac marker? Clin Sci 2000;99:91-2. 29. Tamura N, Ogawa Y, Chusho H, Nakamura K, Nakao K, Suda M, et al. Cardiac fibrosis in mice lacking brain natriuretic peptide. Proc Natl Acad Sci USA 2000;97:4239-44. 31. Murdoch DR, Byrne J, Farmer R, Morton JJ. Disparity between studies of the stability of BNP in blood: comparison of endogenous and exogenous peptide. Heart 1999;81:212-3. 34. Buckley MG, Marcus NJ, Yacoub MH. Cardiac peptide stability, aprotinin and room temperature: importance for assessing cardiac function in clinical practice. Clin Sci 1999;97:689-95. 40. Jensen KT, Carstens J, Ivarsen P, Pedersen EB. A new, fast, and reliable radioimmunoassay of brain natriuretic peptide in human plasma. Reference values in healthy subjects and in patients with different diseases. Scand J Clin Lab Invest 1997;57:529-40. 46. Stridsberg M, Pettersson T, Pettersson K. A two-site delfia immunoassay for measurements of the N-terminal peptide of pro-atrial natriuretic peptide (nanp). Ups J Med Sci 1997;102:99-108. 48. Clerico A, Del Ry S, Giannessi D. Measurement of cardiac natriuretic hormones (atrial natriuretic peptide, brain natriuretic peptide, and related peptides) in clinical practice: the need for a new generation of immunoassay methods. Clin Chem 2000;46:1529-34. 54. Ärnlöv J, Lind L, Stridsberg M, Andrén B, Lithell H. N-terminal atrial natriuretic peptide and left ventricular geometry and function in a population sample of elderly males. J Intern Med 2000;247:699-708. 76. Hillege HL, Girbes ARJ, de Kam PJ, Boomsma F, de Zeeuw D, Charlesworth A, et al. Renal function, neurohormonal activation, and survival in patients with chronic heart failure. Circulation 2000;102: 203-10. 77. Grubb AO. Cystatin C: properties and use as diagnostic marker. Adv Clin Chem 2000;35:63-99. 88. McDonagh TA, Robb SD, Murdoch DR, Morton JJ, Ford I, Morrison CE, et al. Biochemical detection of left-ventricular systolic dysfunction. Lancet 1998;351:9-13. 95. Richards AM, Nicholls MG, Yandle TG, Frampton C, Espiner EA, Turner JG, et al. Plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide and adrenomedullin. New neurohormonal predictors of left ventricular function and prognosis after myocardial infarction. Circulation 1998;97:1921-9. 109. Wallén T. Natriuretic peptides in the elderly. Implications for morbidity and mortality [dissertation]. Göteborg: Göteborg University; 1997. 116. Bettencourt P, Ferreira A, Dias P, Pimenta J, Frioes F, Martins L, et al. Predictors of prognosis in patients with stable mild to moderate heart failure. J Card Fail 2000;6:306-13. 121. Troughton RW, Frampton CM, Yandle TG, Espiner EA, Nicholls MG, Richards AM. Treatment of heart failure guided by plasma aminoterminal brain natriuretic peptide (N-BNP) concentrations. Lancet 2000;355:1126-30. I Läkartidningens elektroniska arkiv http://ltarkiv.lakartidningen.se är artikeln kompletterad med fullständig referenslista. SUMMARY Measurement of natriuretic peptides in heart failure Göran Lindstedt, Ulf Dahlström, Per Fernlund, Maria Schaufelberger, Mats Stridsberg Läkartidningen 2001;98:4444-52 The heart is increasingly being recognised as a major endocrine organ involved in haemodynamic homeostasis. Natriuretic peptides, i e atrial natriuretic peptide (ANP) and brain natriuretic peptide (BNP), affect renal, adrenal and central nervous system functions as well as vessel tonus and permeability thus causing decreased preload and afterload. Natriuretic peptides, BNP in particular, are independent risk factors for morbidity and mortality. They also have high negative predictive values for cardiac insufficiency indicating high diagnostic sensitivity for heart failure in outpatient practice. Monitoring of therapy for heart failure may be improved if BNP measurement is used in conjunction with clinical assessment. However, several problems remain to be solved, such as optimal decision limits in relation to sex and age for the assessment of heart failure. Correspondence: Göran Lindstedt, Dept of Clinical Chemistry, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, SE-413 45 Göteborg, Sweden. 4452 Läkartidningen Nr 41 2001 Volym 98