Arbetsdokument Nationella riktlinjer för rörelseorganens sjukdomar Detta arbetsdokument är resultatet av en litteratursökning utifrån ett tillstånds- och åtgärdspar. Dokumentet har använts som underlag vid prioriteringen av tillstånds- och åtgärdsparet. (Läs mer om nationella riktlinjer och prioriteringar på www.socialstyrelsen.se). Arbetsdokumentet har inte blivit korrekturläst varför det kan finnas vissa språkliga och andra formmässiga fel.
Tillstånd: Inflammatorisk polyartrit svullnad av mer än två leder med duration i över fyra veckor Åtgärd: Bestämning av anti-ccp antikroppar + RF jämfört med bestämning enbart av anti-ccp antikroppar eller bara RF Rad: D04.01-D04.03 Metod: Vid litteratursökning utförd i PubMed 2008-05-21 identifierades 19 systematiska översikter och 65 RCT/clinical trials/meta-analyser som berörde bestämning av anti-ccp antikroppar och 6 systematiska översikter och 45 RCT som berörde bestämning av RF vid odifferentierad artrit/inflammatorisk polyartrit/tidig RA. Vid kompletterande litteratursökning i PubMed 2008-11-27 identifierades 4 SÖ och 31 RCT/clinical trials om anti-ccp antikroppar och 41 RCT/clinical trials om RF. Vid sökning i PubMed 2009-01-08 utan begränsningarna SÖ och RCT hittades 309 abstracts om odifferentierad artrit/inflammatorisk polyartrit/tidig RA och anti-ccp (se sammanställning av litteratursökning nedan). Samtliga abstracts från alla söktillfällena granskades för att identifiera studier som berörde prediktiv styrka hos anti-ccp antikroppar och RF för utveckling av inflammatorisk polyartrit till RA som fyller ACR-kriterierna och prediktion av utveckling av lederosioner på röntgen samt prediktion av funktion. Inga användbara studier med rätt avgränsning hittades. Vid egen sökning i PubMed 2008-11-28 med sökorden inflammatory polyarthritis AND citrullinated (utan begränsningar) hittades 101 publikationer. Samtliga abstracts granskades och 4 studier med adekvata avgränsningar hittades.
Tabell 1. Författare, år Studiedesign Patientpopulation Intervention Effektmått A Effektmått B Effektmått C Övrigt Prediktion av RA som uppfyller ACR-kriterierna Prediktion av förändring av Shard/ vd Heijde score >5* Funktionsgrad (HAQ) Jansen, 2003 [1] Prospektiv kohortstudie Uppföljningstid 2 år Konsekutivt inkluderade patienter med perifer artrit > 2 leder < 2 år symtom N = 282 Bestämning av anti-ccp1 antikroppar (ELISA; Immunoscan RA Mark 1, Eurodiagnostica) cut-off pos test: 50 arbiträra enheter/ml OR 4,7 (95% KI 2,0-10,8)A PPV 68% NPV 79% Ej korrelerat (mätt vid 2 år) Initialt 362 inkluderade, 282 hade 2- årsdata N = 178 (se nedan &) N = 194 (se nedan A) Bestämning av IgM-RF (ES 300 immunochemistry analyser; Roche Diagnostica) cut-off pos test: 40 IU/ml NS Ej korrelerat (mätt vid 2 år) Bestämning av anti-ccp1 antikroppar + RF (enl. ovan) OR 6,1 (95 % KI 2,7-13)# PPV 63 %# NPV 90 %# Ej korrelerat (mätt vid 2 år) OR 21 (95 % KI 6-79)& PPV 40 %
NPV 95 % Raza, 2005 [2] Prospektiv kohortstudie Uppföljningstid 18 mån Konsekutivt inkluderade patienter med synovit 1 led, 3 månader N = 96 Bestämning av anti-ccp antikroppar (ELISA; Diastat, Axis-Shield) cutoff pos test 10 IU/ml Bestämning av RF (ELISA; Autostat) cut-off 30 IU/ml Sens 63 % B Spec 99 % B PPV 94 % B NPV 89 % B LR+ 63B LR- 0,41B Sens 68 % C Spec 96 % C PPV 81 % C NPV 93 % C LR+ 17C LR- 0,33C Sens 63 % B Spec 94 % B PPV 79 % B NPV 88 % B LR+ 10,5B LR- 0,39B Liten studie med kort uppföljningsti d Även pat med bara 1 svullen led inkluderades Bestämning av anti-ccp + RF (enl. ovan) Sens 68 % C Spec 92 % C PPV 68 % C NPV 92 % C LR+ 8,5C LR- 0,35C Sens 58 % B Spec 100 % B PPV 100 % B NPV 88 % B LR+ B LR- 0,42B Sens 63 % C
Spec 97 % C PPV 86 % C NPV 91 % C LR+ 21C LR- 0,38C OR 79,6Q (95% KI 7,5-849,9) Goeb, 2008 [3] Prospektiv kohortstudie Uppföljningstid 2 år Konsekutivt inkluderade patienter med artrit 2 leder < 4 v < 6 månader Bestämning av anti-ccp antikroppar (ELISA; EuroImmun) cut-off 10 arbiträra enheter OR 16,7 G (95% KI 5,9-65,8) OR 3,58 H (95%KI 1,16-13,43) Sens 36% Spec 96% PPV 93% NPV 53% Bestämning av IgM-RF (hemgjord ELISA) cut-off ej angivet OR 11,6 G (95%KI 4,7-34,3) OR 3,13 H (95%KI 0,98-11,91) Sens 37% Spec 95% PPV 90% NPV 53% Bestämning av anti-ccp antikroppar + IgM-RF (enl. ovan), båda pos OR (95 % KI12,4- ) Sens 28 % Spec 100 % PPV 100 % NPV51%
Bukhari, 2007 [4] Prospektiv kohortstudie Uppföljningstid 5 år Konsekutivt inkluderade patienter med 2 artriter 4 veckor N = 427 Bestämning av anti-ccp antikroppar (ELISA; Diastat, Axis-Shield) cutoff > 5 U/ml Bestämning av RF (latex.metod) cut-off 1:40 Bestämning av anti-ccp antikroppar + RF (enl. ovan) Effektmått B Prediktion av utveckling av lederosioner på röntgen OR 10,2 (95% KI 6,2-16,9) Sens 54,7% Spec 89,4% LR+ 5,2 OR 3,4 (95% KI 2,2-5,2) Sens 40,9% Spec 85,2% LR+ 2,4 OR 11,6D (95 % KI 4,5-29,9) Sens 87,8%D Spec 61,5%D LR+ 2,3D OR 8,3E (95% KI 4,0-17,2) Sens 31,8%E Spec 94,5%E LR+ 6,0E 73 % (n=311) uppfyllde ACRkriterierna efter 5 år. Dessa särskiljes ej från andra i analyserna Alla analyser repeterade med justering för DMARDoch steroidanvänd -ning. Värden ej redovisade, angives att lägre OR:s erhålles, men med samma förhållanden mellan anti- CCP och RF. OR 1,01F (95% KI 0,45-2,27) Sens 11,0%F Spec 89,1%F LR+ 1,0F * = Minsta kliniskt betydelsefulla förändringen enligt Bruynesteyn 5 # = Från multivariat logistisk regression med följande baseline-variabler förutom anti-ccp pos: Radiologisk ledskada, [OR 1,1(95 % KI 1,0-1,2)], IgM-RF pos, SR, CRP, DAS28, HAQ (samtliga NS)
& = Mätt i en undergrupp med IgM-RF negativa patienter (n = 178) i en multivariat logistisk regressionsmodell med följande baseline-variabler: Radiologisk ledskada, SR, CRP, DAS28, HAQ A = Mätt i en undergrupp som uppfyllde ACR-kriterierna för RA efter 1 års uppföljning (n = 194) i en multivariat logistisk regressionsmodell med följande variabler: Radiologisk ledskada vid inklusionen [OR = 1,1 (95 % KI 1,0-1,2)], IgM-RF, SR, CRP, DAS28, HAQ (NS) = data ej redovisade B = För den grupp som uppfyllde ACR-kriterierna kumulativt någon gång under uppföljningstiden (N= 24) C = För den grupp som uppfyllde ACR-kriterierna vid uppföljningstidens slut (persisterande artrit, N = 19) Q = Från multivariat logistisk regression med följande baseline-variabler: ålder, symtomduration, symtom > 6 veckor (%), morgonstelhet > 1 timme (%), artrit 3 ledområden (%), artrit i handled el MCP- el PIP-led (%), symmetrisk artrit (%), subcutana noduli (%), RF pos (%=, anti-ccp pos (%) D = För både anti-ccp och RF pos E = För anti-ccp pos och RF neg F = För anti-ccp neg och RF pos G = univariat logistisk regression H = multivariat logistisk regression med följande baseline-variabler: anti-ccp antikroppar, IgM-RF, IgG-RF, IgA-RF
Evidenssummering framgår av tabellerna nedan: Tabell 2. Fråga: Kan mätning av både anti-ccp antikroppar och RF säkrare prediktera utveckling av inflammatorisk polyartrit till RA som uppfyller ACR-kriterierna än mätning av vardera antikropp var för sig? Patientpopulation: Inflammatorisk polyartrit Vårdmiljö: Reumatologmottagningar Effektmått Antal deltagare (antal studier) Studiekvalitet Överförbarhet Absolut effekt Evidensstyrka Kommentarer Sens anti-ccp: 36-68% Sens RF:37-68% Prediktion av RA som uppfyller ACR-kriterierna 380 (2) Vissa men inte allvarliga begränsningar 1 I den ena studien uppfyllde 45 % av patienterna ACR kriterierna för RA redan vid inklusionen. I den andra studien inkluderades även patienter med bara 1 svullen led Sens anti-ccp + RF: 28-63% Spec anti-ccp: 96% Spec RF: 92-95% Spec anti-ccp + RF: 97-100% PPV anti-ccp: 81-93% Måttlig (+++) 1 Framgår ej om användning av DMARDs och steroider skilde sig åt mellan grupperna PPV RF: 68-90% PPV anti-ccp + RF 86-100%
NPV anti-ccp:53-93% NPV RF:53-92% NPV anti-ccp + RF 51-91% OR anti-ccp pos: 16,7 (95% KI 5,9-65,8) OR RF pos: 11,6 (95% KI 4,7-34,3) OR anti-ccp pos + RF pos 79,6- (95% KI 7,5- )
Tabell 3. Fråga: Kan mätning av både anti-ccp antikroppar och RF säkrare prediktera förändring av Sharp/vd Heijde score än mätning av vardera antikropp var för sig? Patientpopulation: Inflammatorisk polyartrit Vårdmiljö: Reumatologmottagningar Effektmått Antal deltagare (antal studier) Studiekvalitet Överförbarhet Absolut effekt Evidensstyrka Kommentarer OR anti-ccp pos: 4,7(95% KI 2,0-10,8) OR RF pos: NS OR anti-ccp pos om RF pos: 6,1 (95% KI 2,7-13) Prediktion av förändring av Sharp/vd Heijde score 282 (1) Vissa men inte allvarliga begränsningar 2 194/282 uppfyllde ACR-kriterierna för RA efter 1 år, ingen uppgift om antalet vid 2 år OR anti-ccp pos om RF neg: 21 (95% KI 6-79) PPV anti-ccp pos: 68% Låg (++) 2 Ej korrigerat för DMARDanvändning PPV anti-ccp pos om RF pos: 63% PPV anti-ccp pos om RF neg: 40 % NPV anti-ccp pos: 79 %
NPV anti-ccp pos om RF neg: 90 % NPV anti-ccp pos om RF neg: 95 % Tabell 4. Fråga: Kan mätning av både anti-ccp antikroppar och RF säkrare prediktera utveckling av lederosioner än mätning av vardera antikropp var för sig? Patientpopulation: Inflammatorisk polyartrit Vårdmiljö: Reumatologmottagningar Effektmått Antal deltagare (antal studier) Studiekvalitet Överförbarhet Absolut effekt Evidensstyrka Kommentarer Anti-CCP pos: OR 10,2 (95% KI 6,2-16,9) Prediktion av utveckling av lederosioner på röntgen 427 (1) Inga begränsningar Viss osäkerhet 1 RF pos: OR 3,4 (95% KI 2,2-5,2) Anti-CCP pos + RF pos: OR 11,6 (95% KI 4,5-29,9) Anti-CCP pos+ RF neg: OR 8,3 (95% KI 4,0-17,2) Mycket låg (+) 1 Patienter som uppfyllde ACRkriterierna för RA vid uppföljningstidens slut särskildes ej från övriga Anti-CCP neg + RF neg: OR 1,01 (95% KI 0,45-2,27
Kommentarer: Vid direkta jämförelser mellan anti-ccp och RF samt kombinationen av dessa i 2 olika studier med 18-24 månaders uppföljningstid, visas något högre specificitet och PPV, likvärdig NPV, samt betydligt högre OR för utveckling av RA som fyller ACRkriterierna för kombinationen anti-ccp och RF jämfört med antikropparna var för sig. Vid direkta jämförelser i dessa studier mellan anti-ccp och RF har båda antikropparna likvärdig sensitivitet och NPV för utveckling av RA som uppfyller ACR-kriterierna, medan anti-ccp har något högre specificitet och OR. Evidensen nedsättes av att data ej är korrigerade för användning av DMARDs och steroider, samt att även patienter med bara en svullen led inkluderats i den ena studien. Vid direkt jämförelse mellan anti-ccp antikroppar och RF samt kombinationen av dessa i en studie med 2 års uppföljningstid, predikterar anti- CCP, men ej RF signifikant förändring av Sharp/van der Heijde score efter 2 år. Vid kombination av anti-ccp och RF fås högst OR för förändring av Sharp/van der Heijde score för pos anti-ccp antikroppar bland patienter med negativ RF. Evidensen nedsättes fra av att man ej korrigerat för användning an DMARDs och steroider i analyserna, samt att det ej anges hur stor andel av patienterna som uppfyllde ACRkriterierna för RA vid uppföljningstidens slut. Vid direkta jämförelser mellan anti-ccp antikroppar och RF samt kombinationen av dessa i en studie med 5 års uppföljningstid predikterar både pos anti-ccp antikroppar och pos RF var för sig utveckling av lederosioner på röntgen, med högre OR för anti-ccp antikroppar. Positiva värden för båda antikropparna ger endast lätt ökat OR jämfört med OR för bara pos anti-ccp. Evidensen nedsättes fra av att man ej angivit data för korrektion för användning av DMARDs och steroider, av något vida konfidensintervall, samt att man ej särskilt patienter som uppfyllde ACRkriterierna för RA efter uppföljningstidens slut. Underlag för evidensgradering av prediktion av förändring av funktion mätt med HAQ saknas.
Referenser 1. Jansen, LM, van Schaardenburg, D, van der Horst-Bruinsma, I, van der Stadt, RJ, de Koning, MH, Dijkmans, BA. The predictive value of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in early arthritis. J Rheumatol. 2003; 30(8):1691-5. 2. Raza, K, Breese, M, Nightingale, P, Kumar, K, Potter, T, Carruthers, DM, et al. Predictive value of antibodies to cyclic citrullinated peptide in patients with very early inflammatory arthritis. J Rheumatol. 2005; 32(2):231-8. 3. Goeb, V, Dieude, P, Daveau, R, Thomas-L'otellier, M, Jouen, F, Hau, F, et al. Contribution of PTPN22 1858T, TNFRII 196R and HLAshared epitope alleles with rheumatoid factor and anti-citrullinated protein antibodies to very early rheumatoid arthritis diagnosis. Rheumatology (Oxford). 2008; 47(8):1208-12. 4. Bukhari, M, Thomson, W, Naseem, H, Bunn, D, Silman, A, Symmons, D, et al. The performance of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in predicting the severity of radiologic damage in inflammatory polyarthritis: results from the Norfolk Arthritis Register. Arthritis Rheum. 2007; 56(9):2929-35.
Informationssökning PubMed 2008-05-21, 2008-07-09, 2008-12-09 Rörelseorganens sjukdomar Sökning gjord vid Socialstyrelsens bibliotek Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) Odifferentierad artrit och inflammatorisk polyartrit anti-ccp 2008-05-21 1. cyclic citrullinated peptide*[tiab] 357 2. anti-ccp antibodies[tiab] 155 3. "cyclic citrullinated peptide "[Substance Name] 278 4. anti-cyclic citrullinated peptide[tiab] 251 5. anti-cyclic citrullinated protein*[tiab] 6 6. ("Biological Markers/analysis"[Mesh] OR "Biological Markers/diagnostic use"[mesh] OR "Biological Markers/immunology"[Mesh]) 184755 7. "Autoantibodies"[Mesh:NoExp] 44209 8. "Peptides, Cyclic"[Mesh] 83104 9. 12-19 (or) 126985 10. undifferentiated arthritis[tiab] 124 11. inflammatory polyarthritis[tiab] 224 12. early rheumatoid arthritis[tiab] 885 13. "Arthritis"[Mesh] 159226 14. 21-24 (or) 159328 15. 20 and 25 4086 16. Limits: Humans, Systematic Reviews 19 17. Limits: published in the last 5 years, Humans, Clinical Trial, Meta-Analysis, Randomized Controlled Trial Odifferentierad artrit och inflammatorisk polyartrit RF 080709 65 18. "Rheumatoid Factor"[Mesh] 7248 19. rheumatoid factor[tiab] NOT medline[sb] 159 20. 29 or 30 7404 21. undifferentiated arthritis[tiab] 127 22. inflammatory polyarthritis[tiab] 224 23. early rheumatoid arthritis[tiab] 897 24. "Arthritis"[Mesh] 160181 25. 32-35 (OR) 160283 26. 31 and 36 4410 27. 31 and 36 Limits: Systematic Reviews 6 28. 31 and 36 Limits: Randomized Controlled Trial 45 Odifferentierad artrit och inflammatorisk polyartrit anti-ccp 081127 undifferentiated arthritis[tiab] 132
inflammatory polyarthritis[tiab] 226 early rheumatoid arthritis[tiab] 930 early RA[tiab] 731 "Arthritis"[Mesh] 162640 91-95 (or) 162788 anti citrullinated peptide[tiab] or CCP[tiab] or CCP2[tiab] 1333 97 and 96 347 97 and 96 Limits: Humans, Systematic Reviews 4 97 and 96 Limits: Humans, Clinical Trial, Randomized Controlled Trial Odifferentierad artrit och inflammatorisk polyartrit RF 081127 31 "Rheumatoid Factor"[Mesh] 7273 rheumatoid factor[tiab] NOT medline[sb] 183 123 or 124 7453 undifferentiated arthritis[tiab] 132 inflammatory polyarthritis[tiab] 226 early rheumatoid arthritis[tiab] 930 "Arthritis"[Mesh] 162640 126-129 (OR) 162750 125 and 130 4427 125 and 130 Limits: Publication Date from 2002, Humans, Clinical Trial, English, Danish, Norwegian, Swedish Odifferentierad artrit och inflammatorisk polyartrit anti-ccp 090108 41 29. undifferentiated arthritis[tiab] 133 30. inflammatory polyarthritis[tiab] 226 31. early rheumatoid arthritis[tiab] 936 32. early RA[tiab] 737 33. "Arthritis"[Mesh] 160559 34. 91-95 (or) 160704 35. anti citrullinated peptide[tiab] or CCP[tiab] or CCP2[tiab] 36. 97 and 96 358 37. Limits: English, Danish, Norwegian, Swedish 309 1351 PubMed: *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er SB = PubMeds filter för systematiska översikter (systematic[sb]) för alla MeSH-indexerade artiklar (medline[sb]) Tiab= söker i title- och abstractfälten
Exp = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln) Bilaga: Förkortningar och förklaring av effektmått Anti-CCP antikroppar = anti-kroppar mot cyclic citrullinerad peptid/protein RF= reumafaktor PPV = positivt prediktivt värde NPV = negativt prediktivt värde OR = odds ratio Sens = sensitivitet Spec = specificitet ACR = American College of Rheumatology 1987 ACR-kriterierna för RA: 1. Morgonstelhet 1 timme. 2. Artrit i minst 3 ledområden. 3. Artrit i hand. 4. Symmetrisk artrit. 5. Reumatoida noduli. 6. Positiv reumafaktor (RF). 7. Typiska röntgenförändringar i handskelett. Minst 4/7 kriterier ska vara uppfyllda, kriterie 1-4 i minst 6 veckor Total Sharp Score modifierad enligt van der Heijde = Kvantifiering av RA-relaterade förändringar i form av erosioner och minskad ledspringa vid granskning av röntgenbilder av hand- och fotskelett. Ledfunktion mätt med HAQ = Health Assessment Questionnaire: ett validerat, självadministrerat, sjukdomsspecifikt frågeformulär som används för att klassificera ledrelaterad funktionsnedsättning. Skala 0-3 (0= ingen upplevd funktionsnedsättning). = oändligheten