Skyddar fiskfett mot Alzheimers sjukdom Tommy Cederholm Professor i nutrition Institutionen för folkhälso- och vårdvetenskap. Klinisk nutrition och metabolism. Uppsala universitet [2006-02-16] (Denna artikel har tidigare varit införd i tidskriften Medikament 2005 (4):20-23.)
2006-02-16 1 Skyddar fiskfett mot Alzheimers sjukdom? Det finns många faktorer som förklarar varför fettintaget kan påverka kognitiva funktioner och risken att få Alzheimers sjukdom (AD). Drygt hälften av hjärnans torrvikt utgörs av fett, företrädesvis fosfolipider, glycolipider och kolesterol, och hjärnan är därmed ett av kroppens fettrikaste organ. Fleromättade fettsyror, särskilt dokosahexaensyra (omega 3, DHA) och rakidonsyra (omega 6), ansamlas i hjärnan. Vilken typ av fettsyror, mättade med rak kolkedja eller omättade med veckad kolkedja, som byggs in i hjärnan har betydelse för hjärnans struktur och biologiska funktioner. Fettsyror är byggstenar i cellmembranen och påverkar receptoruttryck och signaltransduktion. De essentiella fettsyrorna arakidonsyra (omega 6) och eikosapentaensyra (omega 3, EPA) utgör substrat för cyclooxygenas- och lipoxygenasderiverade inflammationsmediatorer. Omega 3-seriens eikosanoider är som regel mindre potenta än omega 6 seriens motsvarigheter. Genuttryck och transkription regleras bland annat av fleromättade fettsyror och det gäller inte bara gener av betydelse för energiomsättning utan också gener som är involverade i inflammationsreglering. Obduktionsstudier visar att patienter med Alzheimers sjukdom har mindre mängd DHA i hjärnvävnaden än kognitivt intakta individer. Dessutom är serumkoncentrationerna av DHA reducerade i relation till svårighetsgraden av Alzheimers sjukdom [1]. Om dessa fynd är av patogenetisk betydelse eller om det beror på att individer med Alzheimers sjukdom äter mindre fisk är osäkert. Alzheimers sjukdom och inflammation Inflammation är ett betydelsefullt inslag i den alzheimerspecifika sjukdomsprocessen i hjärnan. Om inflammationsaktiviteten vid Alzheimers sjukdom är primär, det vill säga är en sjukdomsframkallande faktor, eller är av sekundär art, det vill säga ett försvar för att bland annat bryta ner de amyloidplack som inlagras i hjärnvävnaden är idag oklart. Inflammationsaktiviteten i hjärnan är hög vid Alzheimers sjukdom vilket bland annat avspeglas i förhöjda nivåer av pro-inflammatoriska cytokiner i likvor. Systeminflammation är däremot inte lika lätt att påvisa. Epidemiologiska evidens Från Nederländerna kom 1997 två oberoende epidemiologiska studier som indikerade att risken att insjukna i Alzheimers sjukdom är lägre hos individer som har ett regelbundet fiskintag. I Zutphen Elderly Study [2] var kognitiv dysfunktion (d.v.s. lågt utfall på Mini Mental State Examination (MMSE), som fanns hos 150 av 500 69 89-åriga män, och försämring med >2 poäng i MMSE under en 3- årsuppföljning, vilket noterades hos 50 av 340 män, inverst relaterad till hög fiskkonsumtion. Samma år presenterades Rotterdamstudien [3] där livsmedelsval och frekvens undersöktes hos drygt 5000 icke-dementa individer >55 år gamla. Efter 2 år undersöktes samtliga och 58 (1,1%) bedömdes som dementa. Relativa risken att insjukna i demens var 0,4 (0,2 0,9 95% CI) hos de som rapporterat intag av >18,5 g fisk/dag relaterat till de med
2006-02-16 2 motsvarande intag på <3 g/dag, en relation som kvarstod efter korrektion för rökning, alkoholkonsumtion och blodfetter. Nya data från Rotterdamstudien [4] har nyligen presenterats med en uppföljningstid av 6 år, under vilken 200 individer utvecklat demens. Intressant nog kunde resultaten från den första rapporten inte reproduceras, och författarna konkluderade att säkra data angående fettintag och kognition ännu inte finns. I ytterligare en holländsk studie [5] efterfrågades livsmedelsval och frekvens hos ca 1600 individer >45 år gamla och i genomsnitt 6 år senare genomgick samma individer ett kognitivt testbatteri. Fiskkonsumtion och intag av EPA och DHA var inverst relaterat till risk för nedsatt kognition, en relation som kvarstod efter korrektion för ålder, kön, utbildning, rökning, alkohol och energiintag. En fransk och en amerikansk studie har därutöver rapporterat ytterligare epidemiologiska indicier på skyddande effekter av fiskintag. Drygt 1600 individer äldre än 68 år i Bordeauxtrakten följdes under 7 år och 170 individer utvecklade demens [6]. Risk ratio för demens hos dem som åt fisk åtminstone en dag i veckan var 0,66 (0,47 0,93 95% CI). I den studien fanns en tendens att fiskens skyddseffekt slogs ut när utbildningsnivå togs in i den statistiska modellen. Slutligen rapporterades från Chicago [7], där 130 av 815 äldre >65 år med risk för Alzheimers sjukdom utvecklade sjukdomen efter 3 år, att minst en fiskmåltid i veckan minskade risken att utveckla Alzheimers sjukdom med 60 procent. Skyddseffekten var relaterad till intag av fisk och DHA, men inte till EPA. Experimentella studier Till dags dato finns det mycket få [8] eller inga prospektiva data hos människa som belyser möjliga positiva effekter på kognitiva funktioner av ökat intag av fiskfett eller omega 3-fettsyror, även om man i folkligt tal ofta hör att man blir klok av att äta fisk. Däremot finns det många djurstudier som talar för att hög tillförsel av DHA förbättrar minnet, bland annat förmågan att hitta i en labyrint [9,10]. OmegAD-studien Mot denna bakgrund och för att undersöka hypotesen att DHA/EPA tillförsel förbättrar kognitionen hos patienter med etablerad Alzheimers sjukdom startades vid Huddinge Universitetssjukhus (numera Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge) för snart 5 år sedan den så kallade OmegAD-studien. Målsättningen var att inkludera 200 patienter med måttlig Alzheimers sjukdom och stabil behandling med kolinesterashämmare till en 6 månaders randomiserad placebokontrollerad studie med DHA/EPA, i relationen 80/20 procent, 1 gram 2x2 under 6 månader vs. placebo (omega 6-fettsyror i motsvarande mängd). Mängden DHA/EPA motsvarade ett kvarts kilo fet fisk/dag. Efter 6 månader har samtliga patienter fått DHA/EPA och patienterna gick ur studien efter ytterligare 6 månader. Totalt har 204 patienter inkluderats, 29 patienter kunde inte fullfölja, och således har 175 patienter undersökts. Alla patienter har genomgått ett omfattande batteri av kognitiva (bl.a. ADAS-cog, CDR och MMSE) och psykiatriska (bl.a. NPI och MDRAS) test vid 0, 6 och 12 månader. Fettsyramönstret i serumfosfolipider bestäms för att bedöma följsamheten till behandlingen. Tillsammans med frågor om
2006-02-16 3 livsmedelsval och frekvens togs subkutana fettvävsbiopsier vid inklusionstillfället hos en selekterad grupp patienter för att få en uppfattning hur fettintaget såg ut före studiestarten. Med syfte att undersöka betydelsen av oxidativ stress vid Alzheimers sjukdom och eventuell omega 3-fettsyreeffekter på oxidativ stress har isoprostan-koncentrationer i urin bestämts. Ett delprojekt i studien har varit att med modern teknologi bedöma omega 3-fettsyrornas betydelse för inflammationsreglering. Studier har tidigare visat att leukocyters produktion av proinflammatoriska cytokiner minskar vid ångvarigt intag av särskilt EPA. Hos 20 patienter har RNA isolerats före och efter 6 månaders behandling för att med Affymetrix mikro-array teknik undersöka om uttrycket av någon av 8000 gener förändras av behandling. Hittills har vi haft möjlighet att undersöka 5 patienter som fått aktiv behandling och preliminära resultat är intressanta och delvis oväntade [11]. OmegAD-projektet står inför en spännande och oviss framtid. Möjligheterna finns att vi snart kan veta om kognitiva funktioner hos patienter med manifest Alzheimers sjukdom kan påverkas av ett högt intag av DHA/EPA, eller om det är för sent att börja när väl demenssjukdomen är etablerad. Slutsats Det finns många skäl som talar för positiva effekter på kognition av ett högt fiskintag. Epidemiologiska och djurexperimentella studier indikerar att regelbundet fiskintag eller hög tillförsel av dokosahexaensyra minskar risken för Alzheimers sjukdom respektive förbättrar minnesfunktioner. Inga prospektiva studier över omega 3-fettsyrebehandling till patienter med etablerad Alzheimers sjukdom finns dock ännu. Nyligen har materialinsamlingen i en svensk sådan randomiserad placebokontrollerad studie (OmegADstudien) avslutats. Potentiella bindningar eller jävsintressen: Inga uppgivna. OmegAD Study Group Tommy Cederholm, docent, överläkare, Geriatriska kliniken, Neurotec-institutionen, Karolinska Universitetsjukhuset Huddinge tommy.cederholm@neurotec.ki.se OmegAD Study Group består av Yvonne Freund-Levi, Tommy Cederholm, Mia Eriksdotter-Jönhagen, Lars-Olof Wahlund, Gerd Faxén-Irving, Anita Garlind, Anki Tysén-Bäckström (Neurotec-institutionen, Karolinska Institutet, Stockholm), Jan Palmblad och Inger Vedin (Institutionen för medicin, Karolinska Institutet, Stockholm), Hans Basun och Bengt Vessby (Uppsala Universitet).
2006-02-16 4 Referenser 1. Tully AM, Roche HM, Doyle R, Fallon C, Bruce I, Lawlor B, Coakley D, Gibney MJ. Low serum cholesteryl ester-docosahexaenoic acid levels in Alzheimer's disease: a case-control study. Br J Nutr 2003;89:483-9 2. Kalmijn S, Feskens EJ, Launer LJ, Kromhout D. Polyunsaturated fatty acids, antioxidants, and cognitive function in very old men. Am J Epidemiol 1997;145:33-41. 3. Kalmijn S, Launer LJ, Ott A, Witteman JC, Hofman A, Breteler MM. Dietary fat intake and the risk of incident dementia in the Rotterdam Study. Ann Neurol 1997;42:776-82. 4. Engelhart MJ, Geerlings MI, Ruitenberg A, Van Swieten JC, Hofman A, Witteman JC, Breteler MM. Diet and risk of dementia: Does fat matter? The Rotterdam Study. Neurology 2002;59:1915-21. 5. Kalmijn S, van Boxtel MP, Ocke M, Verschuren WM, Kromhout D, Launer LJ. Dietary intake of fatty acids and fish in relation to cognitive performance at middle age. Neurology 2004;62:275-80. 6. Barberger-Gateau P, Letenneur L, Deschamps V, Peres K, Dartigues JF, Renaud S. Fish, meat, and risk of dementia: cohort study. BMJ 2002;325:932-3. 7. Morris MC, Evans DA, Bienias JL, Tangney CC, Bennett DA, Wilson RS, Aggarwal N, Schneider J. Consumption of fish and n-3 fatty acids and risk of incident Alzheimer disease. Arch Neurol 2003;60:940-6. 8. Yehuda S, Rabinovtz S, Carasso RL, Mostofsky DI. Essential fatty acids preparation (SR-3) improves Alzheimer's patients quality of life. Int J Neurosci 1996;87:141-9. 9. Gamoh S, Hashimoto M, Sugioka K, Shahdat Hossain M, Hata N, Misawa Y, Masumura S. Chronic administration of docosahexaenoic acid improves reference memory-related learning ability in young rats. Neuroscience 1999;93:237-41. 10. Lim S, Suzuki H. Changes in maze behavior of mice occur after sufficient accumulation of docosahexaenoic acid in brain. J Nutr 2001;131:319-24. 11. Vedin I, Cederholm T, Lidén J, Freund-Levi Y, Palmblad J and the OmegAD Study Group. Inflammatory gene expression changes by omega-3 fatty acids in patients with Alzheimer s disease. FASEB J 2004;18:A501 (abstract). Denna artikel har tidigare publicerats i tidskriften Medikament 2005 (4):20-23. Allt material på dessa sidor är upphovsrättsligt skyddade och får inte användas i kommersiellt syfte. Använd gärna texten för eget bruk men ange var materialet har hämtats. Ange referensen på följande sätt: Cederholm, T., Skyddar fiskfett mot Alzheimers sjukdom? (2006). [Elektronisk]. Vårdalinstitutets Tematiska rum : Näring och ätande Tillgänglig: www.vardalinsitutet.net, Tematiska rum.