David Nathanson Diabetescentrum Södersjukhuset AB
Utveckling av diabetessjukdomen och dess komplikationer Progression of Type 2 Diabetes Mellitus Insulin resistance Hepatic glucose production Insulin level Beta-cell function 4 7 years Postprandial glucose Fasting plasma glucose Development of Microvascular Complications Development of Macrovascular Complications Impaired Glucose Tolerance Frank Diabetes Diabetes Diagnosis a Conceptual representation. Reprinted from Primary Care, 26(4), Ramlo-Halsted BA, Edelman SV, The natural history of type 2 diabetes. Implications for clinical practice, 771 789, 1999, with permission from Elsevier.
Diabeteskomplikationer Mikrovaskulära Retinopati Makrovaskulära Stroke Nefropati Hjärta Neuropati Perife r kärls jukdom World Health Organizatio n/i nternational D iabetes Federation, 1999. Diabetes Care 2001; 24 (Suppl 1):S5 S20.
Typ 2 diabetes en oberoende riskfaktor för hjärtinfarkt Risk (%) dödlig och icke dödlig hjärtinfarkt 50% 40% 30% 20% 10% 0% Ej tidigare hjärtinfarkt Tidigare hjärtinfarkt 3.5% 18.8% Ej Diabetes (n = 1,373) * 20.2% 45.0% Typ 2 diabetes (n = 1,059) * Sjuårs incidens *P < 0.001 Adapted from Haffner SM. New Engl J Med 1998; 339:229 234.
Bättre blodsockerkontroll innebär VARJE 1% sänkning av HbA1c färre komplikationer VARJE 1% stegs reduktion av HbA 1c Död pga. diabetes MINSKAD RISK* 1% Hjärtinfarkt Mikrovaskulär komplikation Perifer vaskulär sjukdom *p<0.0001. Stratton IM et al. UKPDS 35. BMJ. 2000;321:405 412.
Reducerad förväntad livslängd vid diagnos för typ 2-diabetiker
Endast 1/3 av individer med akut hjärtinfarkt har normal sockerbalans Glukosbelastning vid utskrivning Glukosbelastning 3 månader efter utskrivning 31% 34% 25% 35% 35% Normal IGT DM 40% Normal IGT DM n = 164 n = 144 IGT; nedsatt glukostolerans (7.8 11.0 mmol/l), DM; diabetes mellitus (>11.1 mmol/l) Norhammar A, et al Lancet 2002: 2140-44
Konsekvenser av hyperglykemi Vilka är i huvudsak de tre orsakerna till mikrovaskulär skada? Hur skadas cellerna vid hyperglykemi? Diffusion (läckage) Angiogenes (kärlbildning) Oxidativ stress Endothelial dysfunction Cellödem Precipitering av proteiner Varför uppstår dessa tre negativa effekter? Hyperglykemi
Otillräcklig effekt på HbA1c genom enbart titrering mot fasteglukosmål Glycosylated hemoglobin (HbA 1c ) levels progressively increase, despite therapy targeting control of FPG to <6mmol/l (UKPDS) 9 Median HbA 1c (%) 8 7 6 0 0 3 6 9 12 15 Time from randomisation (years) Conventional therapy Intensive therapy 4,209 newly diagnosed type 2 diabetes patients, 10-year follow-up UKPDS Group 33. Lancet 1998;352:837 53
Hyperglykemi orsakad kardiovaskulär risk Att behandla mot faste-p-glukos mål räcker inte för att kontrollera risk för kärl-komplikationer HbA 1c = / FPG
Hyperglykemi orsakad kardiovaskulär risk HbA 1c = FPG + PPG PPG = Post-prandial glucose
Hjärtkärlsjukdom, typ 2 diabetes och betydelse av höga blodfetter Död I hjärtkärlsjukdom (10,000 personår) 150 100 50 Ej diabetes Diabetes 0 <4.7 5.2 5.7 6.2 6.7 >7.2 Plasma kolesterol (mmol/l) MRFIT study. Stamler et al. Diabetes Care 1993;16:434 444.
Hjärtkärlsjukdom, typ 2 diabetes och betydelse av högt blodtryck Död I hjärtkärlsjukdom (10,000 personår) 250 225 200 175 150 125 100 75 50 25 0 Ej diabetes Diabetes < 120 120 139 140 159 160 179 180 199 200 Systoliskt blodtryck (mm Hg) Stamler J et al. Diabetes Care 1993;16:434-444.
Hjärtkärlsjukdom, typ 2 diabetes och betydelse av äggvita i urinen A: U-Prot <150 mg/l B: U-Prot 150 300 mg/l C: U-Prot >300 mg/l Överlevnads kurvor CVD 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 Overall: P<0.001 A B C Incidens (%) 40 30 20 10 P<0.001 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 0 Stroke CHD Månader U-Prot, urinprotein koncentration. Miettinen H et al. Stroke. 1996;27:2033 2039.
Studier på typ 2 diabetes med glykemiska mål UKPDS (tidig intervention) RRR MI: 16% ( p= 0.052) UKPDS 10-year follow-up RRR MI: 15% ( p= 0.01) ACCORD (senare intervention, lägre HbA1c mål) HR för all caused mortality 1.22 ( p= 0.04)! ADVANCE och VADT (senare intervention, lägre HbA1c mål) Kunde ej reducera mortalitet vad gäller CVD
Multifaktoriell behandling har bäst effekt Selected trials of interventions for single risk factors CARE 3 LIPID 4 4S 2 VA-HIT 5 HPS 1 Lipids CARDS 6 Blood Pressure Glycemia HDS 14 ALLHAT 11 HOPE 13 ASCOT 12 DCCT 7 UKPDS 10 Trials of intensified multifactorial treatment approach NNT~4!! Steno 2 15 Kumamoto 8 VADT 9 1. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2003;361:2005 2116. 2. Scandanavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383 1389. 3. Sacks FM et al. N Engl J Med. 1996;335:1001 1009. 4. LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349 1357. 5. Rubins HB et al. N Engl J Med. 1999;341:410 418. 6. Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685 696. 7. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med. 1993; 329(14):977 986. 8. Ohkubo Y et al. Diabetes Res Clin Prac. 1995;28(2):103 117. 9. Duckworth W et al. N Engl J Med. 2009;360(2):129 139. 10. UKPDS Group. Lancet. 1998;352(9131):837 853. 11. ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:2981 2997. 12. Dahlöf B et al. Lancet. 2005;366:895 906. 13. HOPE Study Investigators. Lancet. 2000;355:253 259. 14. UKPDS Group. BMJ.1998;317:703 713. 15. Gæde P et al. N Engl J Med. 2003;348:383 393.
Diabetes och hjärtsvikt
Diabetes och hjärtsvikt Hjärtsvikt sjukdom med dålig prognos I synnerhet för diabetiker Påverkan av hjärtats struktur och funktion även i frånvaro av hypertoni och ischemisk hjärtsjukdom 1 (diabetisk kardiomyopati) Mikroangiopati och njursvikt kan öka risken för hjärtsvikt 2 Insulinresistens en oberoende riskfaktor för hjärtsvikt 3 1 Rubler, 2 Lind, 3 Ingelsson
Diabetes och hjärtsvikt Prevalens hjärtsvikt Diabetiker: ca 11% 1 Icke diabetiker: 1-4% Prevalens diabetes För pat med hjärtsvikt: ca 40% Övriga populationen: 4% Incidens hjärtsvikt bland diabetiker ökar med stigande HBA1c 2 1 Trainsdottir, 2 Lind,
Antihyperglykemisk behandling vid hjärtsvikt Insulin Prospektiva studier har inte kunnat visa att intensiv glykemisk kontroll med minskar insjuknandet i hjärtsvikt. Viktuppgång och vätskeretention Risk för hypoglykemier Metformin Observations studier har visat att metformin 1,2 skulle kunna minska mortaliteten vid hjärtsvikt och diabetes. SU Inga studier. Ger viktuppgång och vätskeretention GLP-1 analoger Experimentella studier talar för positiv effekt på pumpförmåga 3, observationell studie visar minskad risk för insjuknande i hjärtsvikt 4 1 Massoud, 2 Josie, 3 Nikolaidis, 4 Life-link EASD 2011
Behandling av hyperglykemi vid hjärtsvikt? Metformin om NYHA = 1-2 Insulin om NYHA = 3,4 GLP-1 analoger? DPPIV?
Autonom kardiovaskulär diabetesneuropati Definition: försämring av autonoma kontrollen av kardiovaskulära systemet vid diabetes Förekomst: 16-20% av diabetes populationen 1 Riskfaktorer Dålig metabol kontroll Förekomst av diabetes polyneuropati Retinopati Nefropati 1 Spallone, Diabetes metab Res Rev (2011)
Autonom kardiovaskulär diabetesneuropati Symptom Sinus takykardi Intolerans mot fysisk ansträngning Ortostatisk hypotension (OH) Prognos Ökar risk för död ca 3 ggr 1 Ökar risk för plötslig död (arrytmier) Förekomst av OH och takykardi försämrar prognosen 1,2 Tyst hjärtinfarkt är kopplat till autonom diabetesneuropati 1 Maser, diabetes care (2003), 2 Palatini, J of hypertension (2006)
Autonom kardiovaskulär diabetesneuropati Diagnos Ortostatiskt prov (> 20 mmhg diff inom 3 min) Andningstest (mäta hjärtfrekvens med EKG före och efter djupandning) Valsalva test
Autonom kardiovaskulär diabetesneuropati Take home message: Diabetiker med tecken på neuropati kan ha kardiovaskulär neuropati och löper därför större risk för tyst hjärtinfarkt och plötslig död Identifiera riskpatienter Hypoglykemi hos patienter med autonom kardiovaskulär diabetesneuropati kan öka risken för arrytmi och plötslig död Undvik hypoglykemi!