Hematologiska MALIGNITETER

Hematologiska MALIGNITETER En introduktion Hans Gyllenhammar, Hematologiskt Centrum, Institutionen för Medicin Huddinge Universitetssjukhus 2007-2014 KLINISK MEDICIN HT2014

2 Maligna blodsjukdomar, Indelning * Myeloida Akut myeloisk leukemi (AML) Myelodysplastiska syndrom (MDS) Myeloproliferativa Neoplasier (MPN) (tidigare kallade MPD) kronisk myeloisk leukemi (KML) polycytemia vera (PV) essentiell trombocytos (ET) myelofibros (MF) * Lymfoida Akut lymfatisk leukemi (ALL) Hodgkins lymfom Non-hodgkin lymfom (NHL) Inkluderar kronisk lymfatisk leukemi (KLL)

Maligna blodsjukdomar, I de flesta fall sjukdomar hos äldre, undantag ALL och HD. 3 AML ALL ALL HD 2002/2007

Maligna blodsjukdomar, incidens 19 18 17 16 Incidens 15 5 4 3 2 1 0 ALL AML KML KLL Myelom Hodgkin NHL Sjukdom Maligna Blodsjukdomer Hans

Maligna blodsjukdomar är inte så vanliga Men De är vanliga differentialdiagnoser måste ofta uteslutas som orsak till symtom eller konstiga provsvar

Akutmottagningen Huddinge söndag 2005-03-20 vid 15-tiden Manlig studerande 21 åå. Tid frisk. Tröttare än vanligt ngr veckor. Noterat små röda prickar på benen s. 1 vecka. Igår debut feber 39 o C. Frossa. Näsblod. In till infektionsakuten. Ej nackstel. Slö, svarar dröjande på frågor. Buk: u.a. Akut lab: Hb 83 g/l, LPK 12,3X10(9)/L, TPK 11X10(9)/L. CRP 180 mg/l. Medicinkonsult önskas akut.

Akutmottagningen Huddinge 2005-03-20 vid 15-tiden B-lymfocyter B-granulocyter segmentkärniga 4,9X10(9)/L 0,5X10(9)/L B-granuloc.stavkärniga 0,1X10(9)/L B-metamyelocyter 0 B-myelocyter 0 B-blaster 5,0X10(9)/L

Vad gör vi nu och varför?

Princip för neutropen feber. 1 Behandla det som är akut livshotande dvs patientens sepsis och allmänna tillstånd. 2 Därefter utredning och behandling av grundsjukdomen.

Akutmottagningen Huddinge 2005-03-20 vid 15-tiden På akuten ordinerade: Vätska Ringeracetat 1000 ml Blod och urinodling. Infusion med Ceftazidim (Fortum påbörjas omedelbart efter odlingsprovet tagits). 2 enheter erytrocytkoncentrat + 1 enhet trombocytkoncentrat ordineras akut. Till avdelning. På måndagen benmärgsprov. -> akut myeloisk leukemi M2 På tisdag påbörjas cytostatika och besvärligt förlopp. Nytt benmärgsprov 2 veckor senare visar nästan remission och ny cytostatikakur påbörjas snart därefter. -> remission. Konsoliderande cytostatikabehandling efterföljt av i detta fall allogen benmärgstransplantation från syskon.

Akut leukemi (AML & ALL) Incidens AML >>ALL. ALL främst barn, AML äldre. Kort period med symtom (veckor till ngr månader). Ospecifika symtom. Trötthet, hematom och blödningar, feber, sjukdomskänsla.

Akut leukemi (AML & ALL) I blodstatus: vanligen anemi och trombocytopeni. LPK kan vara förhöjt, normalt eller sänkt. Blastceller i blodet (diff-räkning) hos 95%.

Akut leukemi Akut (AML leukemi & ALL) Diagnos benmärgsprov med morfologisk, histokemisk, immunfenotyp och cytogenetisk analys. Noggrann klassificering. Riskgrupp avgör valet av behandling. Skall behandlas skyndsamt med: Understödjande beh (transfusioner, antibiotika parenteralt vid feber, vätska). Cytostatika så snart som diagnos.

Principer för behandling av akuta leukemier Induktionsbehandling till remission. Vid remission konsolideringsbehandling. Efter konsolidering vanligen kompletterande behandling inkl ABMT eller allogen BMT.

Akut lymfatisk leukemi, ALL Behandling 10 Intensiv induktionsbehandling. Inkluderar CNS-behandling. Efter remission konsolideringsbehandling. Därefter endera underhållsbehandling eller (a)bmt. Vanligaste cancerform hos barn 1999-2002

Vårdcentralen Haninge onsdag 17 november 2008 Hälsokontroll på personal vid äldreboende visat avvikande värden hos kvinna 22. Kallad till husläkare därför. Hon mår bra och tidigare frisk. Lab har visat: Hb 149 g/l, LPK 62,2X10(9)/l, TPK 475X10(9)/l. Diff: neutrofila 43,9X10(9)/l, promyelocyter 1,3X10(9)/l, myelocyter 1,1X10(9)/l lymfocyter 4,1X10(9)/l, monocyter 0,37X10(9)/l, eosinofila 0,41X10(9)/l, basofila 0,15X10(9)/l, blaster 0,2X10(9)/l. P-Na, P-K, P-kreatinin u.a. CRP<10 mg/l.

Hematologimott HS torsdag 2/12, 2008 Remiss hematologimottagningen HS. Ser pat nybesök torsdag 2/12 2008. Pat orolig och förstår inte varför här. Mår helt bra. Status helt u.a. Vad göra???

Hematologimott HS torsdag 2/12, 2008 Remiss hematologimottagningen HS. Ser pat nybesök torsdag 2/12 2008. Pat orolig och förstår inte varför här. Mår helt bra. Benmärgsprov: Cellrik benmärg. LAP score 0. Morfologiskt KML. Kromosomanalys: t9,22 hos 90% av metafaser

Myeloproliferativa Neoplasier Kronisk myeloisk leukemi Polycytemia vera Essentiell trombocytos Myelofibros

Philadelphiakromosomen

Kronisk myeloisk leukemi, KML Granulocytos Splenomegali Ph-kromosom Lågt LAP Kronisk fas Accelererad fas Blastfas Genomisk instabilitet Ph kromosom Ytterligare mutationer Flera olika mutationer Maligna Blodsjukdomer Hans 98-00

Kronisk myeloisk leukemi, KML Behandlingsalternativ Tyrosinkinashämmare (TKI) Allogen BMT (i vissa fall) Historiskt Hydroxyurea Busulfan Interferon-α Glivec

Hematologimott HS torsdag 2/12, 2008 Remiss hematologimottagningen HS. Ser pat nybesök torsdag 2/12 2008. Pat orolig och förstår inte varför här. Mår helt bra. Benmärgsprov: Cellrik benmärg. LAP score 0. Morfologiskt KML. Kromosomanalys: t9,22 hos 90% av metafaser Beh: Imatinib (Glivec )400 mg/dag 1 månad ->kompl morfologisk remission 6 månader -> komplett cytogenetisk remission

Hematologimott HS måndag 14/8, 2010 LPK under de gågna 2 åren:62,2; 54,3; 32,8; 29,8; 20,5; 18,3; 12,5; 10,7; 8,3; 7,6; 7,4; 6,8; 6,6; 7,1;.många värden 7-8. Men april 2010: 8,7; maj 2010: 10,2; juni 2010: 14,5: juli 2010: 18,2 och 10 augusti 2010:19,8 Nilotinib??? Dasatinib??? 23/8 LPK 14,6

Medicinakuten Huddinge 2011 Man 66 år Tidigare frisk. Blodgivare till för ett år sedan. Inga mediciner utom antihistamin pga generell klåda (husläkare). Nu sedan 2 dygn svullnat och värkande vänster ben. I status: Misstänkt DVT. Resistens under vänster arcus. Ultraljud: DVT vänster. Basala blodprover: Hb 202 g/l, EVF 0,55, LPK 12,2x10(9)/l, TPK 566x10(9)/l Elektrolyter och P-krea u.a.

Uppföljning hematologimott Behandlas med inj Fragmin i 5 dagar. T. Waran 6 månader. Kompressionsstrumpa. Vidare utredning: Blodstatus verifieras. P- epo lågt. Benmärg: Cellrik, negativ järnfärgning, LAP högt. JAK2 analys: Positiv.

Diagnos: Polycytemia vera

Polycythemia Vera Incidens 2/100 000 Män litet oftare än kvinnor. Finns I alla åldrar men vanligare I högre. Kliniska och lab fynd: Högt Hb, TPK ibland LPK. Splenomegali. Hög blodvolym. Lågt P-Epo. JAK2 mutation hos >95%

Polycythemia Vera Få symtom: Klåda (ssk I värme) hos en del. Ibland fyllnadskänsla I buken av mjälten. Kan finnas trötthet, tryckkänsla I huvudet men ofta utan subjektiva besvär. Komplikationer: Tromboemboliska komplikationer Utveckling av sekundär myelofibros Risk för övergång till AML

Polycythemia Vera Differentialdiagnoser: Andra primära (hereditära) polycytemier Sekundär polycytemi högt P-epo ofta. Relativ polycytemi låg plasmavolym. Andra MPN som ET, KML. Behandling: ASA Venesectio. Ofta mild antiprol beh: IFN-alfa, hydroxyurea

Andra myeloproliferativa sjukdomar (MPN) än KML och PV Essentiell trombocytos (ET) Liknar PV men utan Hb och evf stegring. Ingen ökad leukemirisk. Ej venesectio. ASA, IFN och cytostatika kan användas. SKILJ MOT REAKTIV TROMBOCYTOS Myelofibros (MF) Kan vara sekundär till PV eller primär. Pancytopeni. Splenomegali. Transfusioner, ev allogen BMT för de yngre.

JAK2 Januskinas 2 som om muterat ger automatiskt STAT (signal transducer and activator of transcription )

Vårdcentralen Telgeakuten 1/12 2011 73-årig kvinna söker för trötthet och spontana blåmärken. 3-4 månaders anamnes. Nuvarande: Mild hypertoni, dietbehandlad diabetes mellitus. Annars varit tämligen frisk. Status: Trött och magerlagd. Några petechier och echymoser på bål och lår. Annars u.a. Blodstatus:Hb 99 g/l, MCV 112 fl, MCH 33 pg, MCHC 350 g/l. LPK 3,6X10(9)/l, TPK 45X10(9)/l. Diff: neutrofila 0,9X10(9)/l (1,6-7,5), promyelocyter 0,1X10(9)/l (0) metamyelocyter och myelocyter 0,1 (0), lymfocyter 1,1X10(9)/l (1,0-4,0) monocyter 1,3X10(9)/l (0,1-1,0), eosinofila 0 (0-0,5), basofila 0,1X10(9)/l (0-0,1), blaster 0,1X10(9)/l (0). CRP och elektrolyter u.a.p-b12 och P-folsyra u.a. Remiss hematologklin: Benmärg:Cellrik, rikligt med dysplastiska myeloida förstadier. Ringsideroblaster finns. Blaster 4%. Cytogenetik: Komplex bild inklusive -7.

Diagnos Myelodysplastiskt syndrom av typen: Refractory cytopenia with multilineage dysplasia (RCMD)

Myelodysplastiska Syndrom MDS

Skilj mellan MPN och MDS MPN MDS Stamcellsskada (mutation) som ger ökad proliferation av en eller flera cellinjer. Varierande risk för övergång till akut leukemi. Stamcellsskada (mutationer) som ger bl.a. ökad intramedullär apotptos (=ineffektiv poes). Hög risk för övergång i akut leukemi.

Myelodysplastiska syndrom (MDS) 80% av pat >60åå Incidens uppskattas till cirka 6-7/100000 men 20/100000 >70åå Heterogen grupp stamcellssjukdomar med BM-svikt (ineffektiva poeser) Trilinjära dysplasier Perifer cytopeni (1 3 poeser) Klonal proliferation i BM Ringsideroblaster i BM Ofta multipla kromosomrubbningar Kroniskt förlopp Ofta dålig prognos

MDS Anemi och/eller pancytopeni. Ringsideroblaster i BM i vissa fall Ofta makrocytos Viktig differentialdiagnos vid anemi/pancytopeni Viktigt skilja från bristanemier (främst B12 och folsyra brist), pyridoxin (vitamin B6) brist och sekundär anemi. Slutar ofta i en akut leukemi (vanligen AML) som är mycket svårbehandlad. Prognosen dock mycket varierande och patienterna kan leva många år med sin MDS.

Indelning av MDS (WHO 2008) Benämning Egenskaper; Blod (B), benmärg (BM) Prognos Refractory cytopenia with unilineage dysplasia (RCUD) Refractory anemia with ringed sideroblasts (RARS) Refractory cytopenia with multilineage dysplasia (RCMD) Refractory anemia with excess blasts-1 (RAEB-1) Refractory anemia with excess blasts-2 (RAEB-2) Myelodysplastic syndrome associated with isolated del(5q) Myelodysplastic syndrome, unclassifiable (MDS-U) BM: Dysplasia. B: Unicytopenia (anemia, neutropenia, or thrombocytopenia), no or rare blasts (<1%). BM: Erythroid dysplasia only, <5% blasts, 15% ringed sideroblasts within erythroid precursors. B: Anemia, no blasts. B: Cytopenia(s) (unicytopenia, bicytopenia or pancytopenia), BM: Dysplasia. <5% blasts. Rel God Rel God Medel B: Cytopenia(s), <5% blasts, BM: 5-10% blasts. Dysplasia. Dålig B: Cytopenia(s), 5-19% blasts. BM: Unilineage or multilineage dysplasia, 10% to 19% blasts, B: Anemia, normal to increased platelet count, no or rare blasts (<1%). BM: Normal to increased megakaryocytes with hypolobated nuclei, <5% blasts, no Auer roads, isolated del(5q). B: Cytopenia (various combinations), no or rare blasts (<1%). BM: Dysplasia in less than 10% of cells in one or more myeloid cell lines when accompanied by a cytogenetic abnormality considered as presumptive evidence for a diagnosis of MDS, <5% blasts. Dålig God

MDS Genes Nuvarande koncept: Komplexa mekanismer Stamcellsskada på hematopoetiska stamceller och Stamcellsskada också på mesenkymala stamceller i BM sinusoider Såväl mutationer som påverkar cellproliferation och differentiering som mutationer som ger epigentiska förändringar. MDS illustrerar hur mikromiljön i benmärgen och de hematopoetiska stamcellerna samverkar i sjukdomsprogressen. Komplex genetik vanligt. Tidigare exposition för cytostatika eller strålbehandling ökar risken för MDS.

MDS Terapi Terapi efter riskklassificering: IPSS (International Prognostic Scoring System) Transfusionsterapi (erytrocyter) grunden för behandlingen kombinerat med järnbindande behandling. Försök till kausal behandling: Lämpade fall allogen BMT (Enda potentiellt botande behandlingen). Differentieringsbehandling: Lågdos cytostatika Cytokiner (EPO + G-CSF) Behandling som angriper epigenetiska förändringar: Demethylerande behandling (Azacytidine). Behandling som påverkar mikromiljö och cytokinprofil: Immunmodulerande behandling (Lenalidomide). Fr.a. Del(5q) Vid RAEB: Högdos cytostatika (= AML behandling)

Prognos MDS efter WHO grupp (943 pat) Källa: Semin. Oncol. 2011

Hematologavd januari 1997 22 årig man. Tidigare frisk. Drygt två veckor tidigare sökt på vårdcentral pga nytillkommen knöl t.v. på halsen. I journalen beskrivs en 3 cm stro resistens t.v. på halsen tolkad som en lymfkörtel. Inga andra körtlar palpabla. Haft lindriga ÖLI symtom ngn vecka tidigare och man beslutar avvakta. Åter om inte knölen borta på ett par veckor.

Hematologavd januari 1997 Börjat få feber och känt sig allmänt dålig senaste veckan. Körteln större vid ankomsten 6-7 cm. Blek och medtagen. Ett flertal körtlar på alla stationer. Buk: Palpabel splenomegali 8-10 cm nedom arcus.

Hematologavd januari 1997 I lab: Hb 107 g/l, CRP 45, LPK 4,3x10(9)/l, TPK 122x10(9)/l. P-Na/K/krea u.a. LD i plasma 78 µkat/l (<3,5) Akut CT thorax +buk visar rikligt med körtlar och stor mjälte. Akut lymkörtelbiopsi med snabbsvar visar:»?

Hematologavd januari 1997 PAD: Diffust Storcelligt B-cellslymfom. Behandling startas omgående: Cytostatika i.v. CHOP (cyklofosfamid (Sendoxan), doxorubicin (Adriamycin), vincristin (Oncovin) och Prednisolon). Får icterus, snabbt försämrad njurfunktion och stigande levervärden. Till IVA men avlider efter ytterligare 2 dagar i multiorgansvikt.

Lymfom Högmaligna Aggressiva Kräver snabb diagnos och behandling Omfattande cytostatikabehandling Ofta efterföljd av autolog BMT God chans till bot. Lågmaligna Växer långsamt Ger symtom sent Går inte att bota men lång symtomfri överlevnad Vanligen mild behandling Intermediära Kräver behandling men inte dramatisk symtomatologi.

Lymfom (Incidens) Cancercentrum 2009

Lymfom Åldersfördelning, Sverige, Cancercentrum 2009

Kronisk lymfatisk leukemi - KLL Vanligast hos äldre - >60åå Perifer lymfocytos Förstorade lymfkörtlar Ibland anemi hemolys Infiltration mogna lymfocyter i benmärgen. Behandla bara vid indikation. Klorambucil och prednison p.o. Fludarabin MabCampath (Cd54 ab) Högdosbehandling+Tx hos unga Prognos Incidens 35 30 25 20 15 10 5 0 O-5 6_9 10-15 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 Åldersintervall 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85+

KLL - riskgruppering 1975 Shanafelt, T. D. et. al. Ann Intern Med 2006;145:435-447

Recommended Follow-up, Supportive Care, Treatment, and Anticipated Survival by Risk Category for Patients with Early-Stage Chronic Lymphocytic Leukemia Shanafelt, T. D. et. al. Ann Intern Med 2006;145:435-447!

DLBCL Diffust storcelligt B-cellymfom Högmalignt. Snabb progress. Kräver kraftfull och snabb cytostatikabehandling. Goda möjligheter bota

Follikulärt lymfom Lågmalignt Behandla bara vid symtom Kan övergå i DLBCL Follikulärt. Lymkörtel

Hodgkins lymfom Bifasisk åldersfördelning

Hodgkins lymfom Börjar i en lymfknuta Gäller att ställa diagnos tidigt kan då botas. Typiskt är Reed-Sternberg celler: Behandling: Cytostatika och strålterapi Reed-Sternberg celler

Plasmacellssjukdomar att känna till MGUS Myelom Plasmocytom Amyloidos Primär Sekundär (inte en plasmacellssjukdom) Inte så viktigt: Heavy chain disease Plasmacellsleukemi Andra ovanliga plasmacellssjukdomar

MGUS 1 % av befolkningen 3 % av befolkningen över 50 åå Ingen behandling. Följ patienten så länge M-komponenten finns kvar. Prover (Blodstatus, elektrolyter, P-Ca 2+, P-elfores, U-elfores) 2-4 ggr/år. Risken progrediera till myelom 1% / år.

Myelom har en incidens på 5/100 000 varför bry sig? Myelom är ovanligt men M-komponenter ssk MGUS är vanligt förekommande. Sjukdomen är en vanlig differentialdiagnos hos alla patienter över c.a. 40 åå med skelettsmärta (t.ex. ryggskott ) måste myelom vara en av diff. diagnoserna. Myelompatienterna kan dyka upp på akutmottagningen var som helst med livshotande komplikationer som måste handläggas akut lokalt. Doctors delay är fortfarande ett problem när det gäller symtomgivande myelom och dess komplikationer.

Malign plasmacellssjukdom Incidens 5/100 000 Vanligast >60 åå Diagnos M-komponent i plasma-elfores Och/eller lätta kedjor i urin-elfores >10% plasmaceller i BM +/- typiska skelettförändr. Behandling < 65-70 åå högdosbehandl +ABMT/APSCT >70 Alkeran+Prednisolon BMT enstaka fall. Thalidomid, Velcade. Bisfosfonat, smärtbehandling Ev. radioterapi, ev EPO Myelom Incidens/ålder 1992-1999 Myelom, BM

Typiska kliniska symtom Ofta få symtom vid diagnos. Vanligt att M-komponent upptäcks vid en utredning av t.ex. hög SR. Vanligaste symtom: Skelettsmärta allra vanligast Trötthet och allmän sjukdomskänsla Kan upptäckas vid utredning av njurinsufficiens, patologiska frakturer, oklara neuropatisymtom. Infektioner

Myelom, destruktioner

Kriterier för diagnos MGUS M-komponent % PLC i BM Organskada (myelomorsakad) Ingen < 30 g/l <10% (inkl normal Skelettrtg) Asymptom. Myelom* >30 g/l och/eller >10% Ingen (inkl normal Skelettrtg) Symtomg. Myelom** Ja eller LC i urin >10% Ja * = eng. smoldering **=eng. myeloma multiple myeloma

Kriterier för diagnos forts. Myelomorsakad vävnadsskada innefattar: Korrigerat P-Ca 2+ förhöjt >0,25 mmol/l Njurinsufficiens Anemi (Hb<100 g/l) Lytiska skelettförändringar» eller Osteoporos med kompressionsfrakturer Symtomgivande hyperviskositet, amyloidos, recidiverande bakteriella infektioner.

Handläggning VC 4 enkla principer Om M-komponent påvisas hos patient: Remittera till hematologisk (medicinsk) klinik. Om patient kommer med smärtor i någon del av skelettet röntga! Om förhöjd SR utan klar annan anledning tag alltid P-elfores. Om subnormalt Ig i plasmaelektrofores (även utan M-komponent) beställ alltid u-elfores eller fria lätta kedjor i plasma.

Överlevnad enligt ISS

Principer för behandling av myelom Grundprincip: - dagsläget Stadium I ingen behandling. Följ som vid MGUS men med tätare kontroller (var 3:e månad). Stadium II och III behandla. Det finns ingen säkert kurativ behandling.

Principer för behandling av myelom - dagsläget Patient > 65 åå (dvs flertalet) cytostatika. Patient <65 åå cytostatika + autolog stamcells transplantation.

Principer för behandling av myelom - dagsläget Pat > 65åå: Alkeran (Melfalan) + Deltison + Thalidomid (MPT). Observera stor trombosrisk och rel mycket biverkningar. MP enbart för de riktigt gamla. Pat < 65åå: Högdosbehandling med i.v. Alkeran följt av autolog stamcells-transplantation ofta upprepat (tandem). Alla med behandlingsindikation får också bisfosfonater t.ex. Pamidronat eller Zoledronat (försiktighet vid njursvikt, cave osteonekros i käkbenet).

Principer för behandling av myelom - dagsläget Smärtbehandling viktig del av behandlingen Alvedon + långverkande MO-preparat. Mål skall alltid vara att pat skall vara smärtfri.

Viktigaste komplikationer Njurinsufficiens Hypercalcemi Svåra skelettsmärtor Patologiska frakturer Ryggmärgspåverkan Infektioner Komplikationer till behandlingen

Plasmocytom Isolerad plasmacellstumör. Kan utvecklas till myelom. Skelettet vanligast. Diff-diagnoser bl.a.: Metastas och osteit.

Hur bildas amyloid?

Systemiska amyloidoser Källa: Wettermark, LT 2007

Hur diagnosticera? Biopsi: Bukfett eller rectum enklast. Njur eller myocardbiopsi i andra hand om klar organpåverkan. Kongofärgning Måste alltid bestämma vilken typ av amyloid.

Behandlig AL amyloidos. Som för myelom. Dålig prognos.