Biologiska läkemedel: Klinisk användning och analysnytta inom Reumatologi Anna Fogdell-Hahn, Docent Immunologi Karolinska Institutet Klinisk Neurovetenskap Klinisk Neuroimmunologi Centrum för Molekylär Medicin (CMM) Karolinska Solna Stockholm 1
Interferon beta IFNβ 1 ADA IFNβ 2 ADA = Anti-drug antibodies ADA ADA TNFα-inhibitors Läkemedelsnivåer ADA titer 2
Haemophilia A HA > 50 år Faktor VIII Multipel Skleros MS > 10 år IFNβ Natalizumab Jämfört med andra fält Reumatoid Artrit RA ej implementerat ännu Infliximab, Adalimumab, Rituximab, Etanercept, m.fl. 3
Immunogenicitet From Schellekens NEUROLOGY 61(Suppl 5) November 2003 4
MS patienter behandlas med interferon beta: IFNβ-1b E. coli produced non-glycosylated Cys17Ser, des-met-1 Betaferon, Extavia 250 µg SC every other day IFNβ-1a Eukaryotic cell produced natural amino acid sequence glycosylated Avonex 30 µg IM 1 time/week Rebif 22 or 44 µg SC 3 times/week 5
IFNβ-1a (s.c.), Rebif: 5-28 % IFNβ-1b (s.c.), Betaferon: 28-47 % IFNβ-1a (i.m.), Avonex: 2-6 % Hegde NR et al. Drug discovery today. 2011 6
Bindande och neutraliserande ADA mot IFNβ Bindande antikroppar (BAb/bADA): >80% av de behandlade patienterna Uppstår tidigt: 1-3 månader efter första injektion Förmodligen begränsad effekt på behandlingen (farmakodynamiskt) En del av de BAb positive patienterna blir sedan NAb positiva Neutraliserande antikroppar (NAb/nADA): 2% 50% av de behandlade patienterna Kommer senare: 3-18 månader efter första injektion Biologisk effekt Klinisk effekt 7
MxA expression 130 120 MxA expression in MS patients and healthy controls 0.0354 P= P<0.0001 P<0.0001 110 100 P<0.0001 P<0.0001 90 80 P<0.0001 P<0.0001 70 60 50 40 30 P= 0.0007 20 10 0 HC Bef ore Rx Af ter Rx NAb neg NAb+(11-150) NAb+(150-600) NAb+(>600) Sominanda et al, J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2008 8
Kunskap och användning - hur gör neurologerna UK USA CANADA AUSTRIA SWEDEN Prescribe IFNβ? 100% 95% 96% 90% 100% Aware of NAbs? 100% 99% 100% 96% 100% NAbs reduce IFNβ efficacy? Yes 48% 56% 63% 37% 70% Probably 48% 36% 36% 48% 30% No 4% 3% 0% 5% 0% NAb testing? All 17% 13% 30% 25% 91% Relapsing only 38% 70% 55% 67% 9% Never 35% 15% 15% 5% 0% 9
Varför så olika? Roger s model of diffusion of innovation: Knowledge, Persuasion (attitude), Decision (adopt or reject?), Implementation and Confirmation The ambivalence of the guidelines: European Federation of Neurological Societies (EFNS) Therapy with IFNβ should be discontinued in patients with high titres of NAbs at repeated measurements with 3- to 6-month intervals Association of British Neurologists (ABN) Positive tests for NAbs to beta-interferon strengthen the case for discontinuation of treatment when clinical or MRI features of treatment failure are present American Academy of Neurology (AAN) Despite the consistent finding of NAb levels greater than 1:200 being associated with a reduction of efficacy, the committee was unable to make definite recommendations for changing therapy from Rachel Farrell 10
NAb positivity NAb-positivity depends on preparation: Avonex 2 6% IM 1 time/week Rebif 15 28% SC 3 times/week Betaferon 28 47% SC every other day Titer levels: Rebif > Betaferon > Avonex 50% 40% 30% 20% 10% 0% NAb in Sweden 43% 44% 39% 35% 32% 28% 19% 13% 30% 17% 18% 5% Totalt Avonex Rebif22 Rebif44 Rebif.Tot Betaferon 2003-2004 2009-2010 Preparations used in Sweden Preparat 2003-2004 2009-2010 Avonex 23% 45% Betaferon 26% 27% Rebif 22 25% 4% Rebif 44 26% 24% Jungedal et al., 2012 Multiple Sclerosis Journal 11
Antal ADA testade över tid: olika IFNβ preparat och natalizumab Austria n=4496 IFNβ 1995-2013 Nat 2006-2013 Denmark n=1936 IFNβ 2009-2013 Nat 2006-2013 Sweden n=6274 IFNβ 2003-2013 Nat 2006-2013 12
Pågående utveckling av assays i ABIRISK Kawade versus cut-point Första steg att utveckla en assay som fångar upp alla reaktioner över bakgrund/baseline Andra steg att hitta tröskelvärde för klinisk relevans 13
Biologisk effect av IFNβ hos patienter med olika NAb titrar 150 600 Sominanda, J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2008 14
150 TRU/mL tröskelvärde för helt utsläkt signal Arbetet CXCL-10: bedrivs C-X-C i nära motif samarbete chemokine mellan 10 8 April 2015 Christina Hermanrud Hermanrud, C et al, J. Interferon Cytokine Res. 2013 15
Anti-natalizumab ADA mätt med ELISA - Uppstår tidigt och hälften är transienta 150 F1 vs T1 vs P1 100 50 0 Pos 0-sample Transiently Persistantly Lundkvist, Engdahl, et al 2012 MSJ 16
Prevalens av ADA mot TNFα-inhibitorer <5 % 44 % 30 % s.c. i.v. Schouwenburg et al. Nature Reviews, Rheumatology, 2013 Hegde NR et al. Drug discovery today. 2011 Christina Hermanrud 17
ADA tester för TNF-blockerande läkemedel Läkemedelsnivåer med ELISA eller bioassays ADA med ELISA Neutraliserande ADA med bioassays Läkemedel/ADA komplex med förbehandling med syra/bas dissociation 18
N A b s c re e n in g N A b s c re e n in g NAb och läkemedelsnivåer hos RA patienter nada 0. 0 2 1 2 nada 0. 0 0 3 0. 0 1 5 9 0. 0 0 2 0. 0 1 0 6 0. 0 0 1 0. 0 0 5 3 0. 0 0 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 n g /m L In flix im a b 0. 0 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 n g /m L A d a lim u m a b Drug level 19
Immunkomplex ger falskt negativt svar för ADA van Schouwenburg Ann Rheum Dis 2013;72:1680 1686 20
Två argument för att inte testa för ADA i RA patienter 1. Vet inte vilken test som skall användas, när provet skall tas eller hur resultatet skall tolkas 2. Kan avgöra kliniskt om behandlingen inte fungerar, vilket gör testen överflödig 21
All ADA = nada (bind the TNF blocking part of the drug) > 90% van Schie et al 2014 Ann Rheum Dis Van Schie Ann Rheum Dis 2014 22
Kvalitativ skillnad på bada och nada? Total TNF free and bound 23
Två argument för att inte testa för ADA i RA patienter 1. Vet inte vilken test som skall användas, när provet skall tas eller hur resultatet skall tolkas 2. Kan avgöra kliniskt om behandlingen inte fungerar, vilket gör testen överflödig 24
Algoritm Sandra Garcês Ann Rheum Dis 2014: 73 25
Clinical judgment or algorithm does it matter? Evaluated concordance between current clinical practice and proposed algorithm N=105, one year follow-up, blinded sampling at 3, 6, 9, 12 months of study, ELISA for drug level and bridging-elisa for ADA Group A = therapeutic concordant decisions with the algorithm (48.6%) but with median delay of 8 months Group B = not concordant (51.4%) Group A had better therapeutic response (OR=7.91, p<0.001) and lower disease activity (OR=9.77, p<0.001) Sandra Garcês Ann Rheum Dis 2014: 73 Sandra Garcês Ann Rheum Dis 2014: 73 26
Ln (CL) Ln (CL) Läkemedelsnivåer: Individuell variation -0.4-0.6-0.8-1 -1.2-1.4 women men - 0.2-0.4-0.6-0.8-1 - 1.2 45 Kg - 1.4-1.6 40 50 60 70 80 90 100 110 weight 115 Kg T ½ - β = 17 days T ½ - β = 29 days T ½ - β = 11 days T ½ - β = 35 days St. Clair EW, Arthritis Rheum 2002 Ternant D, et al. Br J Clin Pharm 2015 27
DAS 28 8 Patient A DAS28 0 =6.3 DAS DAS_pred DAS_pred_5% DAS_pred_95% 6 DAS 28 DAS 28 0 1 C IC50 C 4 3.5 2 IC 50 = 11.8 mg/l ω IC50 = 66% 0 0 5 10 15 20 9.2 Adalimumab concentration (mg/l) Courtesy to Dennis Mulleman: Ducourau E, et al. Ann Rheum Dis 2014 28
DAS 28 8 Patient B DAS28 0 =4.6 DAS DAS_pred DAS_pred_5% DAS_pred_95% 6 DAS 28 DAS 28 0 1 C IC50 C 4 2.6 IC 50 = 11.8 mg/l 2 ω IC50 = 66% 0 0 5 10 15 20 9.2 Adalimumab concentration (mg/l) 29 Courtesy to Dennis Mulleman: Ducourau E, et al. Ann Rheum Dis 2014
Är individens förändring av läkemedelsnivåer över tid att användbart mått? van Schouwenburg Ann Rheum Dis 2013;72:1680 1686 30
Argument för att testa för ADA Hög individuell variation i läkemedelsnivåer gör tolkningen av resultaten svår Optimal algoritm kräver båda? Viktigt att veta för att inte aktivera minnes B celler? Viktigt att veta för att immunkomplex i sig självt ospecifikt skulle kunna inducera smärta? 31
Prospektiv studie planerad Measure bada bada + nada + Switch drug to less immunogenic drug low bada + nada - Continue treatment until next time point Measure serum drug level at first time point Measure nada bada - nada - Continue treatment until next time point Measure immune complexes low bada - nada + Switch drug to less immunogenic drug Measure immune complexes high Measure serum drug level at next time point high 32
Treat early = find ADA early 33
Tack till: Christina Hermanrud Malin Ryner Jenny Link Ryan Ramanujam Anna Mattsson Ingegerd Löfving Arvholm Saedis Saevarsdottir Sara Wedrén Lars Klareskog Per Marits Ulf Sundin Bonita Rup, Marc Pallardy, Daniel Sikkema, Thilo Albert, Matthieu Allez, Philippe Broet, Claudio Carini, Paul Creeke, Julie Davidson, Niek De Vries, Deborah Finco, Eva Havrdova, Agnes Hincelin-Mery, M. Claire Holland, Poul Erik H. Jensen, Elizabeth C. Jury, Hishani Kirby, Daniel Kramer, Sebastien Lacroix-Desmazes, Julie Legrand, Enrico Maggi, Bernard Maillère, Xavier Mariette, Claudia Mauri, Vincent Mikol, Denis Mulleman, Johannes Oldenburg, Gilles Paintaud, Christian Ross Pedersen, Nicolino Ruperto, Rainer Seitz, Sebastian Spindeldreher, Florian Deisenhammer, on behalf of the ABIRISK Consortium 34
35