Biologiska läkemedel: Klinisk användning och analysnytta inom Reumatologi

Relevanta dokument
Arbetsdokument Nationella riktlinjer för rörelseorganens sjukdomar

MOT EN INDIVIDUALISERAD LÄKEMEDELSBEHANDLING AV BARNREUMA

Analyser av biologiska läkemedel (med fokus på anti-tnf antikroppar) Per Marits ST-kurs i Allergi och Autoimmunitet 5:e oktober 2016

OBS! Under rubriken lärares namn på gröna omslaget ange istället skrivningsområde, ex allmän farmakologi. Totalt ska du använda två gröna omslag.

Utvärdering av IVIG behandling vid post-polio syndrom. Kristian Borg

MS eller multipel skleros är den allmännast förekommande. Läkemedelsbehandlingen av MS BLIR MÅNGSIDIGARE

Villkor Företaget ska i all sin marknadsföring och annan information tydligt informera om ikraftträdandedatum av ovanstående uteslutning.

Validering av kvalitetsregisterdata vad duger data till?

Arbetsdokument Nationella riktlinjer för rörelseorganens sjukdomar

Ersättningsprinciper i primärvården svenska erfarenheter. 23 maj 2016

Ojämlik hälso- och sjukvård - En rapport om regionala skillnader i läkemedelsbehandling. IMS Health Rapport, October 2010

PP-ENB-SWE Om du vill ställa en fråga rörande en Pfizerprodukt, var god klicka här:

Enbrel ger en bestående förbättring av livskvaliteten för patienter med psoriasis

Autismspektrumstörningar - Del 2 Underliggande genetiska faktorer

Kombinerad träning kan muskeln bli snabb, stark och uthållig på samma gång?

TAKE A CLOSER LOOK AT COPAXONE (glatiramer acetate)

Lösningar till SPSS-övning: Analytisk statistik

Hur kan sjukgymnaster lära sig ett beteendemedicinskt arbetssätt? - erfarenheter från PARA 2010

Hur följer vi upp biosimilarer? Behov och utmaningar? Johan Askling

Studier av anti-citrullinerade protein antikroppars roll i reumatoid artrit

Biosimilarer ur ett svenskt perspektiv. Bertil Jonsson Medical Products Agency

Analys av fria lätta kedjor i cerebrospinalvätska vid MS-diagnostik

Hög-känslig troponin ett kliniskt perspektiv. Kai Eggers Kardiolog Kliniken Akademiska sjukhuset

The role of X-ray imaging and musculoskeletal ultrasound in the diagnosis and management of rheumatoid arthritis

Channeling vid biologisk behandling av RA i Sverige - vilken patient får vilket läkemedel?

Valdoxan - Bakgrundsinformation

Monitorering av biologisk behandling, nytta eller nöje? Michael Eberhardson Överläkare, docent Karolinska universitetssjukhuset

Fysisk aktivitet och hjärnan

Oförstörande provning (NDT) i Del M Subpart F/Del 145-organisationer

Från epidemiologi till klinik SpAScania

Use it or lose it - Barnhälsovårdens ansvar för barns hjärnor som framtidsinvestering. Anna Sarkadi

Rökningen är det minsta av deras problem -eller?

KOL med primärvårdsperspektiv ERS Björn Ställberg Gagnef vårdcentral

I neutrofila celler så utgör calprotectin - 5 % av totala proteininnehållet - 60 % av proteininnehållet i cytoplasman

ungdomar i en västsvensk population med IBD

XL-S Medical Fettbindare är ingen mirakelkur vid viktminskning

Klinik Hjärnatrofi. MR Lesion load. MR-aktivitet

Sektionen för Beteendemedicinsk smärtbehandling

The lower the better? XIII Svenska Kardiovaskulära Vårmötet Örebro

Antiarytmiska läkemedel. vid behandling av förmaksflimmer

Falls and dizziness in frail older people

Kardiovaskulär primärpreven2on i kri2sk belysning vad håller vi på med egentligen?

Susanne Albrecht, RC Syd Karlskrona ÖGONDAGAR 2017 Stockholm Waterfront

Nationella riktlinjer för MS Quality Hotel Ekoxen, Linköping 1 oktober 2014

HbA1c diagnostik och monitorering. Stig Attvall, Diabetescentrum SU Sahlgrenska

Klimatpåverkan och de stora osäkerheterna - I Pathways bör CO2-reduktion/mål hanteras inom ett osäkerhetsintervall

Analys av enheter med goda resultat för patienter med diabetes och BMI>35. Gemensam studie mellan BCG och NDR April 2013

Systematiska översikter. Ledord: systematik och transparens. Projektgruppen. systematisk sökning av studier

3rd September 2014 Sonali Raut, CA, CISA DGM-Internal Audit, Voltas Ltd.

Measuring child participation in immunization registries: two national surveys, 2001

Prioritering på svenska Hur effektiva ska åtgärderna vara för att de ska prioriteras?

Vad är internetbehandling och vad säger forskningen?

Risk- och friskfaktorer för långvarig smärta hos äldre. Caroline Larsson Leg. Sjukgymnast, MSc Gerontologi

Vad är värdet/faran med att operera tidigt? Sofia Strömberg Kärlkirurg Sahlgrenska Universitetssjukhuset

En första inblick i de nya europeiska riktlinjerna för prevention. Nya modeller för kardiovaskulär riskbedömning

HPV-vaccinationsprogram: Vilka är de förväntade effekterna och när kommer vi att kunna se dem?

Trö,het hjärnans has;ghetsmätare. (och stoppsignal) Torbjörn Åkerstedt

Innehållet i denna fil får endast användas för privat bruk. Kopiering eller annan användning kräver tillstånd från Ingela Thylén, Linköpings

RiksSvikt Årsmöte Svenska Läkaresällskapet - Tisdag 12 maj 2015

Labokha AA et al. xlnup214 FG-like-1 xlnup214 FG-like-2 xlnup214 FG FGFG FGFG FGFG FGFG xtnup153 FG FGFG xtnup153 FG xlnup62 FG xlnup54 FG FGFG

Den framtida redovisningstillsynen

Penicillinallergi hos barn

Namn Form Styrka Förp. Varunr AIP (SEK) AUP (SEK) Plegridy Injektionsvätska, lösning i förfylld. 63 mikrogram och 94 mikrogram.

Patientdiskussion: Neurologisk sjukdom

Ovanlig sjukdom, prevalens 2-3 patienter Incidens, ett nytt fall vart 8:e år.

OBS! Under rubriken lärares namn på gröna omslaget ange istället skrivningsområde.

Riktlinjer för ECT-behandling. PSYKIATRIFÖRVALTNINGEN Box 601, Kalmar

Allergenfri luft i andningszonen nattetid

Klamydia ökar: Kan vi göra något bättre?

Referensintervall för TSH. Equalis användarmöte endokrinologi sept 2012 Anders Isaksson

6.2 Offentlig sammanfattning Översikt över sjukdomens utbredning

Webbregistrering pa kurs och termin

Johan Nordgren, Andreas Matussek, Ann Mattsson, Lennart Svensson, Per-Eric Lindgren Division of Medical Microbiology/Molecular Virology Department of

Arbetsdokument Nationella riktlinjer för rörelseorganens sjukdomar

Interstitiell lungsjukdom associerad till myosit. Göran Tornling Enheten för Lungmedicin Institutionen för Medicin

HT En farmakologs syn på. Biologisk variation. Orsaker & konsekvenser Läkemedelsanvändning. I Nylander. Medicin & Farmaci

Nya behandlingsschema de senaste åren

Sjukvårdens processer och styrning

Screening för GDM. Eva Anderberg Leg. barnmorska Med Dr

Tentamen: Datordel Programmeringsteknik

Rituximab vid MS - en Don Quijote s kamp mot väderkvarnar? Och på vilken sida strider våra myndigheter?

Proteinläkemedel. Patrik Strömberg. Disposition

SAMTALSSTÖD OM EREKTIONSSVIKT. MED INNEHÅLL OM URINVÄGSSYMTOM RELATERADE TILL GODARTAD PROSTATAFÖRSTORING.

GDQ Associates lanseringsmingel. 21 mars 2017 i Stockholm


Att använda immunförsvaret vid behandling av cancer

FaR-nätverk VC. 9 oktober

Fysisk aktivitet ISM:s forskningen kring livsstil och hälsa i ett 10 års perspektiv

Checklistor och mallar

Tentamen DX Klinisk farmakologi. Maxpoäng 30

Handfunktion ur ett 20- årsperspektiv, vad har vi lärt? Ann-Christin Eliasson, arbetsterapeut

Jordnötsallergi hos barn och ungdomar. Susanne Glaumann ST-läkare, Sachsska barn och ungdomssjukhuset Doktorand, Karolinska Institutet

Bilaga 5 till rapport 1 (5)

Löslig CD14 En biomarkör med relevans för både HIV och HCV infektion

SGF Nationella Riktlinjer Användning av infliximab-biosimilarer vid inflammatorisk tarmsjukdom

FIX LED-LYSRÖRSARMATUR MED AKRYLKÅPA IP44

Benamputationer i Sverige = Lika för alla? Anton Johannesson Ortopedingenjör, Med Dr.

ADHD & SUD; Vad vet vi idag?

Yrkesastma. Yrkesastma. Yrkesrelaterad överkänslighet i luftvägarna. Yrkesastma. Yrkesastma. Stefan Willers, HLD, USIL 1

Methodological aspects of toe blood pressure measurements for evaluation of arterial insufficiency in patients with diabetes

Transkript:

Biologiska läkemedel: Klinisk användning och analysnytta inom Reumatologi Anna Fogdell-Hahn, Docent Immunologi Karolinska Institutet Klinisk Neurovetenskap Klinisk Neuroimmunologi Centrum för Molekylär Medicin (CMM) Karolinska Solna Stockholm 1

Interferon beta IFNβ 1 ADA IFNβ 2 ADA = Anti-drug antibodies ADA ADA TNFα-inhibitors Läkemedelsnivåer ADA titer 2

Haemophilia A HA > 50 år Faktor VIII Multipel Skleros MS > 10 år IFNβ Natalizumab Jämfört med andra fält Reumatoid Artrit RA ej implementerat ännu Infliximab, Adalimumab, Rituximab, Etanercept, m.fl. 3

Immunogenicitet From Schellekens NEUROLOGY 61(Suppl 5) November 2003 4

MS patienter behandlas med interferon beta: IFNβ-1b E. coli produced non-glycosylated Cys17Ser, des-met-1 Betaferon, Extavia 250 µg SC every other day IFNβ-1a Eukaryotic cell produced natural amino acid sequence glycosylated Avonex 30 µg IM 1 time/week Rebif 22 or 44 µg SC 3 times/week 5

IFNβ-1a (s.c.), Rebif: 5-28 % IFNβ-1b (s.c.), Betaferon: 28-47 % IFNβ-1a (i.m.), Avonex: 2-6 % Hegde NR et al. Drug discovery today. 2011 6

Bindande och neutraliserande ADA mot IFNβ Bindande antikroppar (BAb/bADA): >80% av de behandlade patienterna Uppstår tidigt: 1-3 månader efter första injektion Förmodligen begränsad effekt på behandlingen (farmakodynamiskt) En del av de BAb positive patienterna blir sedan NAb positiva Neutraliserande antikroppar (NAb/nADA): 2% 50% av de behandlade patienterna Kommer senare: 3-18 månader efter första injektion Biologisk effekt Klinisk effekt 7

MxA expression 130 120 MxA expression in MS patients and healthy controls 0.0354 P= P<0.0001 P<0.0001 110 100 P<0.0001 P<0.0001 90 80 P<0.0001 P<0.0001 70 60 50 40 30 P= 0.0007 20 10 0 HC Bef ore Rx Af ter Rx NAb neg NAb+(11-150) NAb+(150-600) NAb+(>600) Sominanda et al, J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2008 8

Kunskap och användning - hur gör neurologerna UK USA CANADA AUSTRIA SWEDEN Prescribe IFNβ? 100% 95% 96% 90% 100% Aware of NAbs? 100% 99% 100% 96% 100% NAbs reduce IFNβ efficacy? Yes 48% 56% 63% 37% 70% Probably 48% 36% 36% 48% 30% No 4% 3% 0% 5% 0% NAb testing? All 17% 13% 30% 25% 91% Relapsing only 38% 70% 55% 67% 9% Never 35% 15% 15% 5% 0% 9

Varför så olika? Roger s model of diffusion of innovation: Knowledge, Persuasion (attitude), Decision (adopt or reject?), Implementation and Confirmation The ambivalence of the guidelines: European Federation of Neurological Societies (EFNS) Therapy with IFNβ should be discontinued in patients with high titres of NAbs at repeated measurements with 3- to 6-month intervals Association of British Neurologists (ABN) Positive tests for NAbs to beta-interferon strengthen the case for discontinuation of treatment when clinical or MRI features of treatment failure are present American Academy of Neurology (AAN) Despite the consistent finding of NAb levels greater than 1:200 being associated with a reduction of efficacy, the committee was unable to make definite recommendations for changing therapy from Rachel Farrell 10

NAb positivity NAb-positivity depends on preparation: Avonex 2 6% IM 1 time/week Rebif 15 28% SC 3 times/week Betaferon 28 47% SC every other day Titer levels: Rebif > Betaferon > Avonex 50% 40% 30% 20% 10% 0% NAb in Sweden 43% 44% 39% 35% 32% 28% 19% 13% 30% 17% 18% 5% Totalt Avonex Rebif22 Rebif44 Rebif.Tot Betaferon 2003-2004 2009-2010 Preparations used in Sweden Preparat 2003-2004 2009-2010 Avonex 23% 45% Betaferon 26% 27% Rebif 22 25% 4% Rebif 44 26% 24% Jungedal et al., 2012 Multiple Sclerosis Journal 11

Antal ADA testade över tid: olika IFNβ preparat och natalizumab Austria n=4496 IFNβ 1995-2013 Nat 2006-2013 Denmark n=1936 IFNβ 2009-2013 Nat 2006-2013 Sweden n=6274 IFNβ 2003-2013 Nat 2006-2013 12

Pågående utveckling av assays i ABIRISK Kawade versus cut-point Första steg att utveckla en assay som fångar upp alla reaktioner över bakgrund/baseline Andra steg att hitta tröskelvärde för klinisk relevans 13

Biologisk effect av IFNβ hos patienter med olika NAb titrar 150 600 Sominanda, J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2008 14

150 TRU/mL tröskelvärde för helt utsläkt signal Arbetet CXCL-10: bedrivs C-X-C i nära motif samarbete chemokine mellan 10 8 April 2015 Christina Hermanrud Hermanrud, C et al, J. Interferon Cytokine Res. 2013 15

Anti-natalizumab ADA mätt med ELISA - Uppstår tidigt och hälften är transienta 150 F1 vs T1 vs P1 100 50 0 Pos 0-sample Transiently Persistantly Lundkvist, Engdahl, et al 2012 MSJ 16

Prevalens av ADA mot TNFα-inhibitorer <5 % 44 % 30 % s.c. i.v. Schouwenburg et al. Nature Reviews, Rheumatology, 2013 Hegde NR et al. Drug discovery today. 2011 Christina Hermanrud 17

ADA tester för TNF-blockerande läkemedel Läkemedelsnivåer med ELISA eller bioassays ADA med ELISA Neutraliserande ADA med bioassays Läkemedel/ADA komplex med förbehandling med syra/bas dissociation 18

N A b s c re e n in g N A b s c re e n in g NAb och läkemedelsnivåer hos RA patienter nada 0. 0 2 1 2 nada 0. 0 0 3 0. 0 1 5 9 0. 0 0 2 0. 0 1 0 6 0. 0 0 1 0. 0 0 5 3 0. 0 0 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 n g /m L In flix im a b 0. 0 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 n g /m L A d a lim u m a b Drug level 19

Immunkomplex ger falskt negativt svar för ADA van Schouwenburg Ann Rheum Dis 2013;72:1680 1686 20

Två argument för att inte testa för ADA i RA patienter 1. Vet inte vilken test som skall användas, när provet skall tas eller hur resultatet skall tolkas 2. Kan avgöra kliniskt om behandlingen inte fungerar, vilket gör testen överflödig 21

All ADA = nada (bind the TNF blocking part of the drug) > 90% van Schie et al 2014 Ann Rheum Dis Van Schie Ann Rheum Dis 2014 22

Kvalitativ skillnad på bada och nada? Total TNF free and bound 23

Två argument för att inte testa för ADA i RA patienter 1. Vet inte vilken test som skall användas, när provet skall tas eller hur resultatet skall tolkas 2. Kan avgöra kliniskt om behandlingen inte fungerar, vilket gör testen överflödig 24

Algoritm Sandra Garcês Ann Rheum Dis 2014: 73 25

Clinical judgment or algorithm does it matter? Evaluated concordance between current clinical practice and proposed algorithm N=105, one year follow-up, blinded sampling at 3, 6, 9, 12 months of study, ELISA for drug level and bridging-elisa for ADA Group A = therapeutic concordant decisions with the algorithm (48.6%) but with median delay of 8 months Group B = not concordant (51.4%) Group A had better therapeutic response (OR=7.91, p<0.001) and lower disease activity (OR=9.77, p<0.001) Sandra Garcês Ann Rheum Dis 2014: 73 Sandra Garcês Ann Rheum Dis 2014: 73 26

Ln (CL) Ln (CL) Läkemedelsnivåer: Individuell variation -0.4-0.6-0.8-1 -1.2-1.4 women men - 0.2-0.4-0.6-0.8-1 - 1.2 45 Kg - 1.4-1.6 40 50 60 70 80 90 100 110 weight 115 Kg T ½ - β = 17 days T ½ - β = 29 days T ½ - β = 11 days T ½ - β = 35 days St. Clair EW, Arthritis Rheum 2002 Ternant D, et al. Br J Clin Pharm 2015 27

DAS 28 8 Patient A DAS28 0 =6.3 DAS DAS_pred DAS_pred_5% DAS_pred_95% 6 DAS 28 DAS 28 0 1 C IC50 C 4 3.5 2 IC 50 = 11.8 mg/l ω IC50 = 66% 0 0 5 10 15 20 9.2 Adalimumab concentration (mg/l) Courtesy to Dennis Mulleman: Ducourau E, et al. Ann Rheum Dis 2014 28

DAS 28 8 Patient B DAS28 0 =4.6 DAS DAS_pred DAS_pred_5% DAS_pred_95% 6 DAS 28 DAS 28 0 1 C IC50 C 4 2.6 IC 50 = 11.8 mg/l 2 ω IC50 = 66% 0 0 5 10 15 20 9.2 Adalimumab concentration (mg/l) 29 Courtesy to Dennis Mulleman: Ducourau E, et al. Ann Rheum Dis 2014

Är individens förändring av läkemedelsnivåer över tid att användbart mått? van Schouwenburg Ann Rheum Dis 2013;72:1680 1686 30

Argument för att testa för ADA Hög individuell variation i läkemedelsnivåer gör tolkningen av resultaten svår Optimal algoritm kräver båda? Viktigt att veta för att inte aktivera minnes B celler? Viktigt att veta för att immunkomplex i sig självt ospecifikt skulle kunna inducera smärta? 31

Prospektiv studie planerad Measure bada bada + nada + Switch drug to less immunogenic drug low bada + nada - Continue treatment until next time point Measure serum drug level at first time point Measure nada bada - nada - Continue treatment until next time point Measure immune complexes low bada - nada + Switch drug to less immunogenic drug Measure immune complexes high Measure serum drug level at next time point high 32

Treat early = find ADA early 33

Tack till: Christina Hermanrud Malin Ryner Jenny Link Ryan Ramanujam Anna Mattsson Ingegerd Löfving Arvholm Saedis Saevarsdottir Sara Wedrén Lars Klareskog Per Marits Ulf Sundin Bonita Rup, Marc Pallardy, Daniel Sikkema, Thilo Albert, Matthieu Allez, Philippe Broet, Claudio Carini, Paul Creeke, Julie Davidson, Niek De Vries, Deborah Finco, Eva Havrdova, Agnes Hincelin-Mery, M. Claire Holland, Poul Erik H. Jensen, Elizabeth C. Jury, Hishani Kirby, Daniel Kramer, Sebastien Lacroix-Desmazes, Julie Legrand, Enrico Maggi, Bernard Maillère, Xavier Mariette, Claudia Mauri, Vincent Mikol, Denis Mulleman, Johannes Oldenburg, Gilles Paintaud, Christian Ross Pedersen, Nicolino Ruperto, Rainer Seitz, Sebastian Spindeldreher, Florian Deisenhammer, on behalf of the ABIRISK Consortium 34

35