Hepatit C behandling Proteashämmarnas plats i terapin Johan Westin 2010
Interferonbaserad behandling för hepatit C 1985 Interferon (NANB) 1996 Interferon + Ribavirin 2001 PEGinterferon + Ribavirin
Hur kan vi optimera resultaten av HCV behandling? Förbättrad effekt Minska bieffekter, undvika behandlingsavbrott Kortare behandlingstid med bibehållen effekt Fler patienter i bedömning för behandling
When a lot of remedies are suggested for a disease, that means it cannot be cured Anton Tjeckov
Prediktorer för respons interferonbaserad behandling Genotyp Virusmängd Kön Ålder Fibros Ras BMI GGT Insulinresistens Steatos IP 10 Viruskinetik Ribavirindos/konc Co infektion Ockult HBV osv
IP 10 och SVR, HCV gt 1 A B C 1000 P<0.0001 100 IP-10 > 600 c 100 P=0.0002 Baseline IP-10 (pg/ml) 750 500 250 0 Blood donors HCV genotype 1 patients % Patients with serum HCV RNA 50 IU/mL 80 60 40 20 0 IP-10 =150-600 b IP-10 < 150 a P = 0.008 a vs b P < 0.0001 a vs c P = 0.003 b vs c 0 2 4 6 8 10 12 Time (weeks on treatment) % Patients achieving SVR 80 60 40 20 0 P=0.003 < 150 150-600 > 600 IP-10 at baseline (pg/ml) Lagging et al, Hepatology, 2006
Percentage of SVR by genotypes of rs12979860. DL Ge et al. Nature 461, 399-401 (2009) doi:10.1038/nature08309
IL28B polymorfism SNP (Single Nucleotide Polymorfism) Kromosom 19, i närheten av genen IL28B som kodar för interferon lambda 3 Oklar betydelse för immunförsvaret
Rauch et al, Gastroenterology 2010
Vitamin D och SVR 100% 80% 60% 40% 20% 0% vit D + SOC, n=20 SOC, n=21 Mouch et al, abstract EASL, 2010
Response guided therapy 2010, HCV gt 1/2/3
IL28 B polymorfism Specifikt realtids PCR system för rs12979860 Helblod i EDTA rör (serum) Märk remissen IL28B SNP Svar inom en vecka Virologen, SU, Göteborg
IP 10 Automatiserad ELISA Serumrör Virologen, SU, Göteborg
Vitamin D Serum 25 OH vit D Kemlab Brist kan enkelt behandlas, minst 800 IE per dag
Några nya begrepp STAT-C = Specifically Targeted Antiviral Treatment Against Hepatitis C DAA = Direct Acting Antivirals
HCV NS3/4a proteas
Hämmare av HCV proteas, fas III Boceprivir (MSD) Telaprivir (Vertex/Johnson&Johnson, Tibotec)
Hämmare av HCV proteas, fas II MK 7009 (MSD) Vaniprevir SCH900518 (Schering/MSD) TMC435 (Tibotec/Medivir) BI 201335 (Boehringer Ingelheim) R7227 (Intermune/Roche)
Telaprevir Utvecklad för gt 1 men har även viss effekt på gt 2, dock ej gt 3 Ges po x 3
Resistens med Telaprevir som monoterapi Median log HCV RNA 7 6 5 4 3 2 1 IC 50 fold change VX-950 dosing period WT Baseline WT V36 M/A/L EOD 14 days 155 Post-dosing WT 36 155 54 Follow-up 7 10 days post-dosing 36/155 156 54 155 36 Long-term follow-up WT Long-term follow-up 3 77 months post-dosing 155 36 36/155 R155 K/T/S/M T54A 36/155 A156V/T 36/156 1 4 7 12 46 466 781 WT Time (days) Sarrazin et al., Gastroenterology 2007;132:1767-77
Viruskinetik PROVE 1 Mc Hutchinson et al, NEJM, 2009
PROVE 1, fas II, USA 100% 80% 60% 61 67 40% 41 20% 0% T12PR24 T12PR48 PR48 Naiva pat, gt 1, 75-79 per grp Mc Hutchinson et al, NEJM, 2009
PROVE 2, Fas II, EU 100% 80% 69 60% 40% 60 36 46 20% 0% T12PR24 T12PR12 T12P12 PR48 Naiva pat, gt 1, ca 80 per grp Hezode et al, NEJM, 2009
Mc Hutchinson et al, NEJM 2010 PROVE 3, Non SVR i tidigare behandling, 115 pat i varje grp 51% 53% 24% 14% Relaps NR 69% 39% 76% 38% 42% 11% 20% 9%
C208, study design TVR 750 mg x 3 PegIFN alfa 2a RBV n=40 TVR 750 mg x 3 PegIFN alfa 2b RBV n=42 TVR 1125 mg x 2 PegIFN alfa 2a RBV n=40 TVR 1125 mg x 2 PegIFN alfa 2b RBV n=39 12 v 12 v RVR PegIFN alfa 2a/2b RBV Non-RVR PegIFN alfa 2a/2b RBV 24 v Marcellin et al, AASLD 2009, abstract 194
Biverkningar Telaprevir Klåda och utslag mycket vanligt 7% i PROVE 1 fick avbryta pga hudbiverkningar
Telaprevir i fas III Avance, n=1050 Illuminate, n=500 Avslutas under 2010
Boceprevir Ges po x 3 Effekt mot gt 1
Lead in phase Man startar med IFN + RBV 4 V före start av DAA Identifierar non responders Identifierar rapid viral responders (RVR)
Varför lead in behandling? Uppnå steady state innan tillägg av Boceprevir Alfa-interferonmedierad immunsystemaktivering Minskad virusmängd Minskad risk för selektion av resistenta stammar? 33
SVR SPRINT 1, Boceprevir Del 1 Del 2 % Patienter HCV neg 80 70 60 50 40 30 20 10 38 54 b 56 c 67 d 75 e 80 70 60 50 40 30 20 10 50 36 0 P/R kontroll 48 v N=104 P/R/B P/R 4 v 28 v f P/R/B 24 v N=107 N=103 P/R/B 48 v N=103 P/R 4 v P/R/B 44 v N=103 0 P/R/B 48 v P/låg dos R/B 48 v N=16 N=59 Naiva pat, gt 1 34 Kwo et al, abstract EASL 2009
Effekt av behandlingstid på SVR Tid till första neg HCV RNA a P/R kontroll 48 v % (n/n) P/R 4 v P/R/B 24 v % (n/n) P/R 4 v P/R/B 44 v % (n/n) 4 v 100 (8/8) 82 (54/66) 94 (62/66) >4 v 12 v 83 (24/29) 21 (4/19) 79 (15/19) >12 v 30 (7/23) 0 (0/1) 0 (0/1) Aldrig negativ 0 (0/44) 0 (0/17) 0 (0/17) a Tid efter Peg-IFN alfa-2b +RBV i kontrollarm; tid efter boceprevir i behandlingsarmar. 35 Kwo et al, abstract EASL 2009
Biverkningar Boceprevir Anemi Dysgeusi
Boceprevir: Anemi WHO-grad under behandling 60 50 45 49 46 50 46 46 P/R kontroll 48 v P/R 4 v P/R/B 24 v P/R 4 v P/R/B 44 v P/låg dos R/B 48 v Andel patienter (%) 40 30 20 23 25 27 27 10 0 Grad 0 ( 110 g/l) Grad 1 (95 <110 g/l) 10 5 Grad 2 (80 <95 g/l) 2 0 0 0 0 0 0 0 Grad3 (65 <80 g/l) Grad 4 (65 <g/l) 37 Kwo et al, abstract EASL 2009
SVR och lead-in SVR a P/R 4 v P/R/B P/R 4 v P/R/B Log 10 virusminskning efter 4 24 v 44 v v P/R lead in %(n/n) %(n/n) <0.5 29 (2/7) 44 (4/9) 0.5 < 1.0 24 (5/21) 62 (8/13) 1.0 < 1.5 30 (3/10) 65 (11/17) 1.5 < 2.0 73 (8/11) 80 (8/10) 2.0 < 3.0 67 (14/21) 79 (11/14) 3.0 < 4.0 83 (10/12) 82 (14/17) 4.0 100 (11/11) 92 (11/12) Ej detekterbart 100 (3/3) 100 (9/9) 38 Kwo et al, abstract EASL 2009
Boceprevir fas III SPRINT 2 naiva pat RESPOND 2, behandlingserfarna pat Totalt ca 1500 pat Resultat kommer att presenteras i nov 2010
HCV polymerase
Polymerashämmare R7128 (Pharmasset/Roche) IDX184 (Idenix) MK-0608 (Merck) Fas II Fas I-II preclinical
INFORM 1 RG7128, polymerashämmare RG7227 (ITMN191), proteashämmare Ingen R, ingen P Kombinationer av olika doser under 14 dagar N=64, blandning av naiva och tidigare behandlade HCV Genotyp 1
Gane et al, AASLD 2009
Gane et al, AASLD 2009
INFORM 1 I bästa gruppen 88% odetekterbart HCVRNA dag 13 Inga SAE, dosändringar eller avbrott Huvudvärk, illamående, diarré vanligaste biverkningarna
För/nackdelar DAA/STAT C Ca 20 % bättre effekt Kortare behandling Har direkt antiviral effekt Måste kombineras Mer biverkningar Resistens
Framtid IFN + RBV (SOC) SOC + 1 x DAA SOC + 2 x DAA IFN free 2001 2012 2015