D-vitamin och benhälsa

D-vitamin och benhälsa Mattias Lorentzon, docent, specialistläkare Centrum för ben- och artritforskning, Sahlgrenska Akademin, Göteborgs Universitet & Osteoporosmottagningen, Geriatriska kliniken, Sahlgrenska universitetssjukhuset, Mölndal Engelska sjukan - Rakit Känd sedan 1600-talet Vanligt i industrialismens början 1

D-vitaminets historia n Sir Edward Mellanby (1921) födde upp hundar enbart inomhus. Hundarna utvecklade rakit, som inte uppstod om hundarna fick fiskleverolja. D-vitamin - historik n Kemiska strukturen hos D vitaminerna bestämdes på 1930- talet (Professor A. Windaus, Göttingen i Tyskland) n Vitamin D 2, som kunde produceras av ultraviolet bestrålning of ergosterol, karaktäriserades 1932 n Vitamin D 3 karaktäriserades först 1936 då bildning kunde påvisas genom bestrålning av 7-dehydrocholesterol n Samtidigt visades att substansen i fiskleverolja som botade rakit var samma substans som vitamin D 3 n Den aktiva formen av D-vitamin verkar som ett steroidhormon, men pga dess upptäck klassificerades som ett vitamin 2

Vitamin D och skelettet D-vitaminbildning från solljus q UVB 290-315nm q Tillräcklig dos: 2 ggr/vecka 5-30 min solljus på armar och ben kl 10-15 beroende på -latitud -säsong -pigmentering q 70-80 % dagliga behovet beror på den kutana produktionen 7-dehydrocholesterol Previtamin D vitamin D 3 3

Hur definieras d-vitaminbrist? Referensintervall 25(OH)D (nmol/liter) <25 25-50 50-150 >374 Brist insufficiens sufficiens intox 25 (OH) vitamin D nivå beror på mätmetod I en studie av 204 tvillingar (män och kvinnor), 39-85 år, analyserades 25(OH) vitamin D med olika metoder. Andel med insufficiens (<50nM) varierade stort - 8% HPLC-APCI-MS, - 22% med RIA - 43% med CLIA (DiaSorin) Snellman, G et alplos One. 2010 Jul 13;5(7):e11555 IOM. 2010 Genetisk reglering av D- vitaminnivåer i blodet n 33 996 individer från 15 europeiska kohorter n Analys av ca 90-95% av hela genomets variation n Ansvariga gener: GC, CYP2R, DHCR7 Kolesterolsyntes, hydroxylering och vitamin D transport Wang et al. Lancet 2010; 376: 180 88 4

2013-10- 08 Vitamin D SMHI, 2008 25(OD)D och latitud Vinter Sommar Kvinnor med osteoporos och kotfraktur Kuchuk et al. J Bone Miner Res 2009;24:693 701. 5

Vitamin D och skelettet n Brist på D vitamin ger engelska sjukan (barn) eller osteomalaci (vuxna) n Låga nivåer vitamin D (25OHD) i blodet ger ökning av parathormon 75-50 nm 25OHD låga nivåer <50 nm 25OHD brist risk för skelettpåverkan n Studie med >7000 postmenopausala kvinnor i 29 länder Vinter nm 25OHD <25 25-50 50-75 >75 Andel 5,90% 29,40% 43,50% 21,20% Sommar nm 25OHD <25 25-50 50-75 >75 Andel 3,00% 22,20% 47,20% 27,50% BMD PTH, CTX Kuchuk et al. J Bone Miner Res 2009;24:693 701. D-vitaminnivåer i populationen n 2878 män, 75 år i Sverige (Göteborg, Uppsala och Malmö) n Mätmetod: RIA 1% 17% <25 nm <50 nm >50 nm Johansson, H. et al. Osteoporosis International 2012 6

D-vitaminstatus hos höftfrakturpatienter n Studie av 1090 höftfrakturpatienter i Schweiz Medelålder: 85 år Andel kvinnor 78 % Andel från eget boende: 59 % n D-vitaminbehandling hos 19 innan fraktur n D-vitaminstatus (Diasorin, CLIA) 45 % < 25 nm 81% < 50 nm Maier, S et al. Osteoporosis International 2013 D-vitaminstatus på äldreboende n 961 män och kvinnor, medelålder: 83 n 95 äldreboenden i Österrike n Provtagning i feb-mars n Deltagare skulle kunna gå kortare sträckor, ej ha bla hjärtsvikt, cancer el känd osteomalaci n D-vitamin mätning med RIA Pilz, S. et al. J Clin Endocrinol Metab, April 2012, 97(4):E653 E657 7

D-vitaminstatus på äldreboende Medelkoncentration: 17,5 nm Ökad mortalitet i lägsta jmf. högsta kvartilen: 1.49, 95% CI (1.07 2.10) 7,2 % <50nM >50 nm Pilz, S. et al. J Clin Endocrinol Metab, April 2012, 97(4):E653 E657 D-vitamin - funktion n Reglerar kalciumnivån i blodet Osteoklaster frigör kalcium från ben Upptag i tarm ökar från 15 till 40% Håller kalcium-fosforprodukten mättad i serum vilket leder till ökad mineralisering av kollagenmatrixen (osteoid) i ben 8

Mätning av D-vitaminstatus n 25-(OH)-vitamin D i blodet (serum) n Joniserat och totalt kalcium Låg nivå talar för vit D brist n Parathyroideahormon (PTH) Hög nivå talar för vit D brist Kalcium, Vitamin D benförlust of frakturer Kalcium/Vitamin D Njurfunktion Ca absorption (650-800 mg/dag) Serum Ca PTH Benremodellering Vit D syntes Muskelstyrka Falltendens Benförlust Frakturrisk 9

D-vitaminbrist Kollagenmatrixen mineraliseras inte -pga för låga nivåer kalcium och fosfor SBU 2006 Osteomalaci -bensmärta Rakit -bensmärta Osteoporos - ingen bensmärta - ökad frakturrisk Behandling av äldre institutionsboende med Kalcium och D vitamin minskar risken för osteoporosfraktur D-vitamin, muskelmassa och fall n Brist på D-vitamin leder till muskelsvaghet n En ökning av 25OHD från 10 till 40 nm leder till förbättrad muskelfunktion och snabbhet Bischoff-Ferrari et al. Am J Clin Nutr 2006;84:18-28. 10

D-vitamin och muskelfunktion n Ökad fettinlagring, fibros och lägre täthet i muskel hos osteomalacipatienter n Störd muskelutveckling hos möss som saknar receptor för vitamin D n D-vitamin ökar antalet och ytan av typii (snabba) muskelfibrer hos äldre. Sorensen, OH et al. Clin Sci 1979 D vitamin och fall q 26 studier (RCT) q 45,782 deltagare q RR 0.86 D-vitamin har fallförebyggande effekt 95% CI, 0.77 0.96 speciellt hos personer med brist q Större effekt hos pat med brist på D- vit RR 0.53 (0.39 0.72) Murad, H et al, JCEM 2011 11

Effekt av D-vitamin på överlevnad n Vitamin D (+/- kalcium) minskade dödlighet (RR 0.97, 95% konfidensinterval (CI) 0.94-1.00) hos ffa äldre kvinnor (>70 år) 94,158 personer i 50 randomiserade interventionsstudier med D vitamin n Endast vitamin D3 minskade mortalitet (RR 0.94, 95%, CI 0.91 to 0.98). GRADE ++++ (high) 74,789 personer i 32 studier Bjelakovic G et al, Vitamin D supplementation for prevention of mortality in adults (Review). Cochrane, 2011 Effekt av D-vitamin på överlevnad n Vitamin D3 minskade dödligheten i studier inkluderande patienter med D-vitaminbrist (<20ng/ ml=50nm; RR 0.94, 95% CI 0.90 to 0.99, P= 0.02). Vitamin D3 hade ingen effekt om ursprungsnivån var normal (>50nM) n Endast Vitamin D3 kombinerat med kalcium (300-1000 mg) minskade dödlighet (RR 0.95, 95% CI 0.91 to 0.99, P = 0.02) n Effekt på cancerdödlighet, ej kardiovaskulär dödlighet 12

Vitamin D och kalcium effekt på frakturincidens Metaanalys 68500 patienter 47-107 år, medelålder 70 år, 15% män 10 µg (400IE) 20 µg (800 IE) daglig dos Kalcium + D vit skyddar mot fraktur (liten effekt) The DIPART (vitamin D Individual Patient Analysis of Randomized Trials) Group, BMJ 2010;340:b5463 Vitamin D och kalcium effekt på höftfrakturincidens 0.83 (0.69-0.99) Metaanalys 68.500 patienter 47-107 år, 15% män 10 µg (400IE) 20 µg (800 IE) daglig dos Kalcium + D vit skyddar mot höftfraktur (NNT=200 utan tidigare frx, NNT=82 vid tidigare frx). The DIPART (vitamin D Individual Patient Analysis of Randomized Trials) Group, BMJ 2010;340:b5463 13

A pooled analyses of Vitamin D dose requirements for fracture prevention n 11 RCT, 31022 subjects > 65 yrs n Vit D daily, weekly or every 4 months with or without calcium n Actual vit D intake (supplements, diet, compliance) n Hip and nonvertebral fracture as endpoints Bischoff Ferrari et al. N Engl J Med 367;1. 2012 A pooled analyses of Vitamin D dose requirements for fracture prevention n By quartiles of actual intake, reduction in the risk of fracture was shown only at the highest intake level (median, 800 IU daily; range, 792 to 2000), - with a 30% reduction in the risk of hip fracture (hazard ratio, 0.70; 95% CI, 0.58 to 0.86) -and a 14% reduction in the risk of any nonvertebral fracture (hazard ratio, 0.86; 95% CI, 0.76 to 0.96). Bischoff Ferrari et al. N Engl J Med 367;1. 2012 14

Kalcium & D-vitamin och höftfrakturer n Enbart D-vitamin skyddar sannolikt inte mot höftfraktur 9 studier, n=24,749, RR 1.15 (95% CI 0.99-1.33) n Kalcium och D-vitamin skyddar mot höftfraktur 8 studier, n=46658, RR 0.84 (95% CI 0.73-0.96) n Ökad risk för biverkningar med kombinationsbehandling GI symptom, RR 1.04 (95% CI: 1.00-1.08) Njursjukdom RR 1.16 (95% CI: 1.02-1.33) Hjärt- och kärlsjukdom (WHI*)? *Bolland, M et al. BMJ. 2011 Apr 19;342 Avanell, A et al. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Apr 15;(2):CD000227 Osteoporos 15

Definition av osteoporos (WHO, 1994) n Jämfört med medelvärdet för bentäthet hos unga kvinnor Definition Benämning Högre än -1SD Normal Mellan -1 och -2.5 Osteopeni Lägre än -2.5 SD Osteoporos Lägre än -2.5 SD och fraktur (-er) Manifest osteoporos 16

D-vitaminnivåer är associerade med bentäthet hos unga och hos gamla Leder behandling med D-vitamin hos unga och gamla till ökad bentäthet? Areal (2D) Bone Mineral Density-aBMD (Seeman, Lancet, 2002) Effect of vitamin D supplementation on bone density in children and adolescents 6 RCTs with Vitamin D supplementation or placebo Ages 0-20 yrs 541 received vitamin D, 343 placebo Treatment for at least 3 months BMD was measeured using DXA 2010 Results No effect on hip or radius BMD Tendency in favouring treatment on spine BMD (p=0.07) In low serum vitamin D studies (<35nM), significant effects on total body BMC and lumbar spine BMD were approximately equivalent to a 2.6% and 1.7 % greater change from baseline in the supplemented group 17

Effect of vitamin D supplementation on bone density in elderly women q Supplementation with vitamin D alone in doses 7,5-10 ug/day have no or limited effect on bone mineral density q Supplementation with vitamin D in combination with calcium (500-1200 mg/day) prevented bone loss compared with placebo in Caucasians Chung et al, 2009. Evidence Report/Technology Assessment Agency for Healthcare Research and Quality U.S. Department of Health and Human Services Nationella riktlinjer för rörelseorganens sjukdomar 2012 Osteoporos, artros, inflammatorisk ryggsjukdom och ankyloserande spondylit, psoriasisartrit och reumatoid artrit Stöd för styrning och ledning 18

Osteoporos - Bakgrund Frakturepidemiologi i Sverige q 70.000 frakturer årligen i Sverige Löfman, O., Läkartidningen 2006 Ökad risk för upprepade frakturer Sker vanligen i en hierarkisk ordning med ökande svårighetsgrad 63 år 77 år 83 år Handledsfraktur Kotfrakturer Höftfraktur Hierarkisk ordning 19

2013-10- 08 Hjärtinfarkt Stroke Prostatacancer Bröstcancer Höftfraktur Osteoporosfrakturer Antal vårddagar / år 405.000 685.000 95.000 78.000 332.000 540.000 Kostnad (musd) 263 446 62 51 216 351 Europeiska Ryggosteoporosstudien (EVOS). Kvinnor 50-80 år 20

Höftfraktuincidens i världen 10-årsrisk för höft fraktur, 50-åriga kvinnor n Epidemiologiska data för höftfraktur tillgängliga från hela världen. n Separata modeller för frakturrisk beroende på risknivå Väldigt hög risk - Skandinavien Hög risk västeuropa Moderat risk sydeuropa Låg risk utvecklingsländer Löfman, O., Läkartidningen 2006 Osteoporos - Svårighetsgrad Endast ca 50% av höftfrakturpatienterna återfår sin funktionella status 1 år efter frakturen 20 ( )% 30 ( )% dödlighet 1:a året efter en höftfraktur Ökad sjuklighet och dödlighet hos kotfrakturpatienter Rikshöft Årsrapport 2007(ISBN 978-91-976019-8-6). www.riikshoft.se 21

SKLs öppna jämförelser 2010 *Som läkemedelsbehandling räknas bisfosfonater och östrogen (45%). Behandling Nya nationella riktlinjer från Socialstyrelsen (preliminär version) Patienter med mycket hög frakturrisk bör behandlas Mycket hög frakturrisk: T-score -2 och FRAX > 30% el PRIO 2 tidigare fraktur i höft eller ryggkota 22

Läkemedelsgrupper vid osteoporos Antiresorptiva läkemedel Bisfosfonater RANK-ligand hämmare Selektiv Östrogen Receptor Modulator (SERMs) För samtliga behandlingar skall adekvat intag av kalcium och vitamin D tillgodoses Bisfosfonater - biverkningar Kreatininclearence >35 ml / min Vanligt med GI biverkningar efter p.o bisfosfonat Vanligt med biverkningar första två dygnen efter infusion Försiktighet vid samtidig behandling med läkemedel som kan påverka njurfunktionen t.ex. NSAID och diuretika Lätt hypokalcemi kan induceras 23

Zoledronsyra (Aclasta) vid behandling av osteoporos n 1054 patienter behandlades med zoledronsyra och 1057 med placebo efter höftfraktur Death 1000-1500 kalcium + 800-1200 E Vit D Lyles, NEJM, 2007 Alendronat och frakturrisk n Tre års behandling med alendronat halverar risken för kotfraktur hos kvinnor med låg bentäthet eller tidigare fraktur HÖG EVIDENS, STOR EFFEKT Kalcium och D-vitamin 24

Denosumab (Prolia) minskar frakturrisken Incidens after 36 months (%) 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 RRR 68% (59%, 74%) P < 0,001 ARR 4,9% 7,2% (264/3691) 2,3% (86/3702) RRR 20% (5%, 33%) P < 0,01 ARR 1,5% 8,0% (293/3906) 6,5% (238/3902) RRR 40% (3%, 63%) P < 0,04 ARR 0,5% 1,2% 0,7% (43/3906) (26/3902) New vertebral fractures Non vertebral fractures Hip fractures HÖG EVIDENS, STOR EFFEKT 1000 mg Kalcium, 400-800 VitD Placebo Denosumab Cummings S, et al. N Engl J Med. 2009;361:756-765 Rekommendationer om behandling vid mycket hög frakturrisk - tidigare höft- el kotfraktur el - FRAX>30%, BMD<-2, tidigare fraktur Hälso- och sjukvården bör n behandla personer med mycket hög frakturrisk med alendronsyra (prioritet 2) n ge behandling med zoledronsyra till personer som har mycket hög frakturrisk och som har svårt att fullfölja en behandling med alendronsyra (prioritet 2) n ge behandling med denosumab till personer som har mycket hög frakturrisk och som har svårt att fullfölja en behandling med bisfosfonater (alendronsyra och zolendronsyra (prioritet 3) Socialstyrelsen, 2012 25

Nationella riktlinjer - Rekommendation om behandling med kalcium och D- vitamin som monoterapi Hälso- och sjukvården bör inte n behandla med kalcium och D-vitamin som monoterapi till postmenopausala kvinnor utan dokumenterad brist på dessa ämnen (icke-göra). Socialstyrelsen, 2012 Kalcium & D-vitamin n Supplementering bör ske endast vid dokumenterad brist n Vid samtidig osteoporosbehandling 26

D-vitaminbehandling vid brist hur mycket behövs? n Behandling med D3 Ökning med ca 1 nm 25-(OH) vit D per 1 ug D3 n 20 ug (800 E) ger ökning med ca 20 nm n 10 ug (200 E) ger ökning med ca 10 nm n Vilken mängd D3 krävs för adekvata nivåer Mät 25-(OH) vit D, kalcium, PTH Överväg variation pga tex malabsorption, genetik Hanley et al. CMAJ 2010 Tack för uppmärksamheten! 27