Nummer 2 2004 Årgång 17 PARKINSON Kontinuerlig dopaminstimulering Svårdiagnostiserad PD Dagtrötthet Parkinson en manlig sjukdom? Postural instabilitet EPILEPSI Movement disorders hos unga Angelman och EEG Lågt serumnatrium Icke-konvulsivt status epileptikus ALKOHOL Cannabis mot alkohol Modern 60-åring NEUROLOGI Konferenstips René Descartes (1596 1650) är en av västvärldens främsta och mest inflytelserika filosofer; såväl Locke, Hume, Leibniz som Kant refererade till denne filosofiske gigant. Han föddes i en by nära Tour i Frankrike, tillbringade 20 fruktbara år i Holland, inbjöds 1649 till svenska hovet. Descartes var inte bara filosof utan även fysiker, fysiolog och matematiker. Han integrerade filosofi och fysiologisk vetenskap, framför allt var hans metodologiska tänkande viktigt för framtida forskning. Han tog avstånd från den förhärskande grekiska skepticismen till förmån för ett obevekligt sökande efter den absoluta sanningen. Även om Descartes inte var fysiologiskt vetenskaplig i modern mening, analyserade han teoretiskt vad vi idag menar med nervsystemet det måste, menade Descartes, finnas ett organsystem som förmedlar olika former av känsel eftersom det logiskt inte kan vara en uteslutande själslig komponent.
Bäste läsare, som alltid i senvårens skirande och frodiga grönska kommer årets andra nummer av ORION PHARMA NEUROLOGI. Det här numret handlar mycket om Parkinson med såväl rekommenderad läsning av utvalda vetenskapliga artiklar som en originalartikel av Steinar T Vilming från Nevrologisk avdelning vid Ullevål Universitetssykehus. Lite godbitar från två konferenser serveras inom områdena epilepsi och alkohol. Mårten Kyllerman har varit på det första internationella symposiet om movement disorders hos barn och ungdomar och undertecknad på det 45:e nordiska symposiet om neuro-psykofarmakologi. En ny nätversion av vår tidskrift är nu klar. Det är naturligtvis samma innehåll som i pappersversionen. Du börjar medhemsida w w w. orionpharma.se och sedan klickar dig vidare till tidningen. Det är en logisk och lättanvänd sida där du snabbt hittar varje nummers innehåll och får upp den artikel du för stunden önskar läsa. Det går också lätt att trycka ut artiklarna om du föredrar att i lugn och ro sitta med pappret framför dig. Dock kan allting bli bättre, så hör gärna av dig med kommentarer, önskemål och förslag till förbättringar. Redaktionen önskar alla och envar en angenäm sommar med sol, salta bad och mången behaglig stund i hängmattan med - varför inte ORION PHARMA NEUROLOGI! Redaktören INNEHÅLL 2 2004 PARKINSON Svårdiagnostiserad parkinsonism... 3 Kontinuerlig dopaminerg stimulering bör tilstrebes ved Parkinsons sykdom... 4 Dagtrötthet vid Parkinsons sjukdom... 6 Möjlig farmakologisk behandling vid dagtrötthet... 6 Parkinsons sjukdom är den vanligare hos män?... 7 Test för att bedöma postural instabilitet vid Parkinsons sjukdom... 8 DBS bra metod i utvalda fall... 9 Motorisk aktivitet skyddar hjärnan?... 10 Livskvalitet, dyskinesi och motorfluktuationer... 10 EPILEPSI Icke-konvulsivt status epileptikus hur farligt är det?... 11 Movement disorders hos barn och ungdomar... 12 EEG vid Angelmans syndrom... 14 Lågt serumnatrium... 14 Epilepsi vid CSWS och Landau- Kleffners syndrom... 15 ALKOHOL Åter aktuellt: Cannabis som läkemedel... 16 Klarar 60-åringen dagens krav?... 18 NEUROLOGI Konferenstips... 20 Omslagsbild: René Descartes Tidningen finns även på Internet: www.orionpharma.se Orion Pharma NEUROLOGI ges ut av: Orion Pharma AB Box 334, 192 30 Sollentuna Telefon 020-49 83 60 Telefax 08-623 64 80 E-post info@orionpharma.se Den elektroniska versionen av tidningen finner du på www.orionpharma.se Redaktör Bengt Sternebring, Beroendecentrum, Universitetssjukhuset MAS, Malmö Ansvarig utgivare Kristoffer Meyner, Orion Pharma AB Redaktion Lars Forsgen, Neurologkliniken, Norrlands Universitetssjukhus, Umeå Mårten Kyllerman, Barnmedicinska kliniken, Drottning Silvias Barnsjukhus, Göteborg Jan-Eric Wedlund, Neurologkliniken, Huddinge sjukhus, St Sköndals sjukhus, Stockholm Tryck AM-Tryck, Hässleholm, 2004 ISSN 1401-940X Artiklar med fullständigt författarnamn får ej kopieras utan tillstånd ( Orion Pharma), medan artiklar med signatur får kopieras fritt med angivande av källa. Tidskriften ges ut i Sverige, Norge och Danmark Valet av artiklar är fritt och personligt och utgår från redaktionens egna intressen och inriktningar. En gemensam målsättning är dock att innehållet skall vara av såväl kliniskt som vetenskapligt intresse. Originalartiklar kan beställas från närmaste universitetsbibliotek. 2 Orion Pharma NEUROLOGI nr 2-2004
P A R K I N S O N Svårdiagnostiserad parkinsonism Katzenschlager R, Cardozo A, Cobo MRA, Tolosa E, Lees AJ. Unclassifiable parkinsonism in two European tertiary referral centres for movement disorders. Mov Disord 2003;18:1123 31 En hög frekvens av atypiska former av parkinsonism har rapporterats i olika studier. För att undersöka hur vanligt svårdiagnostiserad parkinsonism är undersöktes 1000 konsekutiva patienter med parkinsonism. Patienterna identifierades vid två centra, 500 från London och 500 från Barcelona. Båda enheterna leddes av personer med mycket stor erfarenhet av olika typer av rörelsestörningar, professorerna Andrew Lees (London) och Eduardo Tolosa (Barcelona). Diagnoser ställdes på basen av publicerade diagnostiska kriterier för Parkinsons sjukdom och andra tillstånd associerad med parkinsonism. Som förväntat hade de allra flesta Parkinsons sjukdom (83-85%). Därefter följde MSA (multipel system atrofi) med 2,4-2,8%, vaskulär parkinsonism 1,6-2,8%, PSP (progressiv supranukleär paralys) 1,8-2,4%, demens med Lewy bodies 1,0-2,0%, läkemedelsinducerad parkinsonism 0,6-1,0% samt (CBD) corticobasal degeneration 0,6-0,8%. Flera andra diagnoser (t.ex. DRPLA, Wilsons sjukdom, Hallervorden-Spatz syndrom, essentiell tremor) förekom men endast hos enstaka individer. Hos cirka 5% - 54 personer kunde ingen specifik diagnos ställas på basen av anamnestiska uppgifter och klinisk undersökning och för dessa blev diagnosen oklar parkinsonism. Patienter med oklar parkinsonism utreddes vidare med ett standardiserat utredningsbatteri: MRI eller CT, detaljerad klinisk analys av ögonrörelser, blodtryck och hjärtfrekvens i liggande och stående efter 1 minut, värdering av kognitiva funktioner med Mini Mental Test, test av luktfunktion samt (enbart i London) SPECT-undersökning med presynaptisk dopaminerg ligand. Med hjälp av denna utredning och värdering av effekten av L-dopa kunde specifik diagnos ställas på nio av de 54 med initialt ospecifik diagnos (3 Parkinsons sjukdom, 1 MSA, 1 Huntingtons sjukdom, 1 Alzheimers sjukdom, 1 normaltryckshydrocefalus, 2 essentiell tremor [varav en med kombinerad psykogen gångstörning]). Av de återstående 45 patienterna med oklar parkinsonism hade 10 kliniskt Parkinsons sjukdom med avsaknad av effekt av L-dopa som enda avvikande fynd. Hos ytterligare sex patienter kunde ingen specifik diagnos sättas p.g.a. biverkningar av L-dopa som omöjliggjorde värdering av behandlingen och två andra patienter hade för kort sjukdomsduration för att kunna fylla diagnoskriteriena. De övriga 27 patienterna hade parkinsonism med kliniska bilder där kriterierna för MSA, PSP, CBD endast var delvis uppfyllda eller där exklusionskriterier förekom. EN TRÖST NÄR DET ÄR SVÅRT att sätta en specifik diagnos hos en patient med parkinsonism är att detta också kan vara fallet för verkliga superspecialister med enorm erfarenhet. Hos knappt fem procent av alla fall i denna stora studie med 1000 patienter var det inte möjligt att säga vilken sjukdom de led av. Det är svårt att överföra dessa fynd till vardagsneurologen i Skandinavien. Selektionen av fall som kommer till en länsneurolog, och även till en universitetssjukhusneurolog, är naturligtvis mycket mindre än för kliniker som förestås av movement disorder-specialister med internationellt superkändisstatus. Orsaker till svårigheterna att ställa en specifik diagnos hos patienter med parkinsonism kan vara flera. En orsak är att vi har diagnoskriterier för typiska fall och inte för fall med ovanliga symtombilder. Detta illustreras av ett fall av de 45 med oklar diagnos som senare avled och obducerades. Hennes PAD visade MSA men kliniskt uteslöt man denna diagnos p.g.a. demens med hallucinationer och uttalad ögonmotorikstörning. En annan orsak till diagnostiska svårigheter kan vara att patienten har flera sjukdomar. Detta illustreras av det andra fallet som obducerades. Det var en 78-årig man med parkinsonism och oklassificerbar demens. PAD visade en blandbild med Parkinsons sjukdom och vaskulär sjukdom med multipla lesioner. Trots denna studie finns ingen anledning att falla i diagnostiskt svårmod utan komma ihåg att med användning av tillgängliga diagnostiska kriterier kan vi faktiskt ställa en specifik och sannolikt korrekt diagnos på det stora flertalet med parkinsonism. LF Orion Pharma NEUROLOGI nr 2-2004 3
P A R K I N S O N Kontinuerlig dopaminerg stimulering bør tilstrebes ved Parkinsons sykdom Av Steinar T Vilming Levodopa gir vanligvis best effekt og minst bivirkninger ved Parkinsons sykdom, men før eller senere oppstår det motoriske komplikasjoner, blant annet fluktuasjoner. Motoriske komplikasjoner anses i alle fall delvis å være forårsaket av langvarig per oral behandling med levodopa. Man har lenge trodd at fluktuasjoner utelukkende skyldes en tiltagende nedsatt lagringskapasitet i et sterkt redusert antall dopaminerge nerveterminaler som følge av at sykdommen progredierer, men nyere studier viser at det kanskje er de postsynaptiske forandringer som spiller størst rolle. Postsynaptiske forhold spiller en vesentlig rolle for sykdomsutviklingen ved Parkinsons sykdom PER ORALT TILFØRT LEVODOPA gir store svingninger i serumkonsentrasjonen, men i tidlige stadier av Parkinsons sykdom blir effekten på dopaminreseptorene jevn, da ekstracellulært levodopa bufres ved opptak i de dopaminerge nerveterminalene og lagres som dopamin etter dekarboksylering. Ved progresjon av sykdommen minsker den presynaptiske lagringskapasiteten og dopaminsreseptorene i striatum utsettes for en svingende dopaminerg stimulering mer avhengig av levodopakonsentrasjonen i serum enn tidligere. Annerledes forholder det seg med dopaminagonister, som virker direkte på dopaminreseptoren. Studier med dopaminagonister har lært oss at postsynaptiske forhold spiller en vesentlig rolle for sykdomsutviklingen ved Parkinsons sykdom. Når man stopper subkutan infusjon av dopaminagonisten apomorfin, forverres symptomene hurtigere hos pasienter som har hatt sykdommen lenge enn hos de som har hatt den i kort tid. Videre er effekten av et enkelt inntak av en dopaminagonist kortere jo lenger sykdommen har vart. Intermittent dopaminerg stimulering Det har i de senere år fra flere hold blitt hevdet at pulsatil (intermittent) dopaminerg stimulering av striatale nevroner kan føre til motoriske komplikasjoner og at kontinuerlig dopaminerg stimulering bør tilstrebes. Aper med MPTP indusert parkinsonisme kan lett påføres motoriske komplikasjoner og det er vist at pulsatil stimulering av dopaminreseptorer induserer genetiske skader i striatale nevroner og forandringer i fyringsmønsteret som ved fluktuasjoner. Inntak av levodopa per oralt gir raskere utvikling av dyskinesier jo høyere doser man Steinar T Vilming är sedan 1991 sektionsöverläkare vid Nevrologisk avdeling, Ullevål Universitetssykehus i Oslo. Han har tidigare arbetat vid Akershus Universitetssykehus och Regionsjukhuset i Örebro. Huvudintresset har varit Parkinsons sjukdom och huvudvärk, såväl kliniskt som forskningsmässigt. 4 Orion Pharma NEUROLOGI nr 2-2004
P A R K I N S O N tilfører. Risken minsker om man gir en dopaminagonist i stedet for levodopa, og apene utvikler dyskinesier senere om man gir dopaminagonist ved subkutan infusjon sammenlignet med dopaminagonist per oralt to ganger daglig. Dette tyder på at kontinuerlig dopaminerg stimulering er å foretrekke framfor den intermittente. Dopaminagonister med effekt på D1 reseptoren synes å ha større tendens til å indusere dyskinesier enn dopaminagonister med en ren D2 reseptor virkning. Noe overraskende synes Kombinerer man levodopa med COMT-hemmer opphører progresjonen av dyskinesiens intensitet dopaminagonistens halveringstid ikke å spille noe rolle i denne sammenheng. I forsøksdyr er det vist at peak dose dyskinesier dempes når man gir samme mengde levodopa fire ganger daglig i stedet for to ganger daglig. Tillegg av COMT hemmer demper dyskinesiene ytterligere, sannsynligvis ved å gi en mer kontinuerlig dopaminerg stimulering i striatum. Om man kombinerer levodopa fire ganger daglig med COMT hemmer, opphører progresjonen av dyskinesienes intensitet. Sammenfatningsvis taler disse studiene for at det vil være klokt å starte behandling med dopaminagonist hos de novo pasienter med Parkinsons sykdom, og når tillegg av levodopa blir nødvendig, vil det være ønskelig å gi fire eller flere doser per dag kombinert med COMT hemmer (1). Det er likevel et stort sprang å overføre resultater fra dyreforsøk til mennesker, og erfaring har vist at dette ikke minst gjelder resultater fra MPTP modellen. Det er imidlertid kommet resultater fra en rekke randomiserte kliniske studier som viser at man ved oppstart med dopaminagonist i stedet for levodopa hos de novo Parkinson pasienter oppnår å minske risken for utvikling av dyskinesier og den pågående degenerasjonen i basalganglie avtar målt ved SPECT og PET undersøkelser. Pasienter som har startet med dopaminagonist trenger vanligvis i løpet av få år levodopa som tillegg eller monoterapi som følge av utilstrekkelig effekt eller ubehagelige bivirkninger. Man bør da tilstrebe en mest mulig jevn dopaminerg stimulering, ellers vil risken for å utvikle motoriske komplikasjoner øke. Det viser seg at man ved inntak av levodopa i kombinasjon med COMT hemmer hver 2. til 3. time oppnår en nesten like jevn levodopakonsentrasjon i serum som ved å gi levodopa som intraduodenal infusjon. Randomiserte kliniske studier pågår og vil gi svar på om levodopa i kombinasjon COMT hemmer ved tidlig Parkinsons sykdom reduserer risken for utvikling av motoriske komplikasjoner. Terapianbefalinger Nyere forskning støtter altså opp om de terapianbefalinger vår gruppe tidligere har publisert i dette tidsskrift. Når symptomatisk behandling er nødvendig, anbefales det å starte behandling med en dopaminagonist hos pasienter under 70 75 år. Mange vil også starte med selegilin når diaganosen er stilt for å bremse sykdomsutviklingen. Når det er aktuelt å innføre levodopa, bør man dosere minst fire ganger daglig og kombinere med en COMT hemmer ifølge internasjonale anbefalinger (2). COMT hemmere er i Norge foreløpig bare godkjent for bruk ved fluktuasjoner, men indikasjonen bør utvides også i vårt land om pågående kliniske studier bekrefter resultatene fra dyremodeller. REFERENSER: Jenner P. Avoidance of dyskinesia: preclinical evidence for continuous dopaminergic stimulation. Neurology 2004;62(Suppl 1):S48-S56 Olanow CW, Stocchi F. COMT inhibitors in Parkinson s disease: can they prevent and/ or reverse levodopa-induced motor complications? Neurology 2004;62(Suppl 1):S73-S82 Orion Pharma NEUROLOGI nr 2-2004 5
P A R K I N S O N Dagtrötthet vid Parkinsons sjukdom Hogl B, Seppi K, Brandauer E, et al. Increased Daytime Sleepiness in Parkinson s Disease: a Questionnaire Survey. Movement Disorders 2003;18:319 22 Författarna undersökte frekvens och svårighetsgrad av dagtrötthet (excessive daytime sleepiness) i en grupp polikliniska Parkinsonpatienter och jämförde med en åldersmatchad kontrollgrupp. Man undersökte också sambandet med anti-parkinsonbehandlingen och sömnanamnesen. Ökad dagtrötthet och ofrivilligt insomnande på dagen har beskrivits vid Parkinsons sjukdom, men orsaken är inte helt känd. Epworth Sleepiness Scale (ESS), ett validerat frågeformulär för dagtrötthet, gavs prospektivt till 99 polikliniska Parkinsonpatienter och 44 åldersmatchade kontroller. Dessutom användes ett kort sömnscreeningformulär. ESS visade signifikant ökad dagtrötthet hos Parkinsonpatienterna jämfört med kontrollerna (7,5±4,6 vs 5,8±3,0 p=0.013). ESS-poängen var onormalt hög (10 eller mer) hos 33% av Parkinsonpatienterna och 11,4% hos kontrollerna (p=0,001). ESS skiljde inte mellan patienter med enbart levodopa och patienter med kombination levodopa och dopaminagonist, eller mellan patienter som tog ergolin eller non-ergolinagonister. Hos Parkinsonpatienter och kontroller var tröttheten signifikant korrelerad till uttalad snarkning. Ökad dagtrötthet är vanligare hos Parkinsonpatienter än hos kontroller. I båda fallen är tröttheten korrelerad till snarkning. PLÖTSLIGT PÅKOMMEN sömn under dagtid vid Parkinsons sjukdom har diskuterats under senare år, och dopaminagonister har kommit i fokus. I denna prospektiva undersökning av polikliniska patienter och kontroller finner man att Parkinsonpatienterna är tröttare än kontrollerna. I båda grupperna korreleras den ökade tröttheten klart till snarkning. Men detta kan inte förklara skillnaden mellan grupperna. Man finner ingen skillnad mellan patienter med enbart levodopa eller kombinationen levodopa och agonister. Gruppen med enbart agonister var för liten för att kunna jämföras separat. Undersökningen svarar inte på frågan om dopaminagonisternas roll vid dagtrötthet, men uppmärksammar att snarkning kan vara ett stort problem även för Parkinsonpatienter, och att trötthet behöver utredas brett även i denna grupp av patienter. JEW Möjlig farmakologisk behandling vid dagtrötthet Adler CH, Caviness JN, Hentz JG, Lind M, Tiede J. Randomized Trial of Modafinil for Treating Subjective Daytime Sleepiness in Patients with Parkinson s Disease. Movement Disorders Vol. 18, No. 3, 2003, pp.287 93 Författarna undersökte säkerhet och effekt av modafinil (Modiodal ) vid behandling av onormal dagtrötthet hos patienter med Parkinsons sjukdom. Det var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie av 21 parkinsonpatienter med Epworth Sleepiness Scale (ESS) poäng mer än 10. De erhöll antingen placebo eller modafinil 200 mg/dag i 3 veckor, efterföljt av en veckas washout, därefter den alternativa medicinen i 3 veckor. Clinical Global Impression of Change (CGI-C; från +3 till-3) förbättrades med 0,75 på modafinil, jämfört med 0,15 för placebo (p=0.07). Sju av de 20 patienterna rapporterade viss förbättring på modafinil men inte på placebo. Ingen signifikant förändring inträffade för UPDRS 1-111, Timed Tap test eller tid i on. Modafinil tolererades väl. Data visade att modafinil i dosen 200 mg/d var måttligt effektiv för att behandla onormal dagtrötthet, och utan påtagliga biverkningar, i en liten grupp av Parkinsonpatienter. MODAFINIL FINNS i Sverige och är registrerat för behandling av narkolepsi. Effekten i denna studie jämförs med effekten vid narkolepsi, och bedömdes vara ungefär likvärdig, dvs. en måttlig effekt. Ökad dagtrötthet kan ju bero på många saker, och innan behandling med modafinil påbörjas måste man naturligtvis försöka utreda orsaken till tröttheten. En stor del av Parkinsonpopulationen lider av trötthet och sambandet mellan tröttheten och sjukdomen med dess störningar är mycket komplex. Det är möjligt att modafinil kan vara ytterligare ett hjälpmedel vid behandlingen av Parkinsons sjukdom. Risk för missbruk kanske behöver observeras. JEW 6 Orion Pharma NEUROLOGI nr 2-2004
P A R K I N S O N Parkinsons sjukdom är den vanligare hos män? Wooten GF, Currie LJ, Bovbjerg VE, Lee JK, Patrie J. Are men at greater risk for Parkinson s disease than women? Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:637 9 De flesta epidemiologiska studier av Parkinsons sjukdom har funnit att sjukdomen är vanligare hos män än kvinnor. Den aktuella studien genomfördes för att ta reda på om det verkligen finns en könsskillnad i förekomsten av Parkinsons sjukdom eller om de skillnader som noterats beror på hur studiepopulationen har identifierats. De flesta studier som noterat en övervikt för Parkinsons sjukdom hos män baseras på mortalitetsregister eller på prevalenspopulationer. Incidenspopulationer, d.v.s. populationer med nydebuterad Parkinsons sjukdom skulle utgöra bättre studiepopulationer för att avgöra om någon könsskillnad finns. Via Medline identifierades sju incidensstudier av Parkinsons sjukdom som uppfyllde inklusionskriterierna. Dessa var studier som: 1) publicerats efter 1980 (eftersom diagnoskriterier för flera parkinsonistiska tillstånd tidigare saknats); 2) exkluderat sekundär/läkemedelsorsakad parkinsonism; 3) hade minst 50 fall; 4) hade uppgifter om könsfördelning i olika åldersgrupper; 5) inkluderade alla åldersgrupper; 6) identifierade fallen från den allmänna befolkningen. Sex av studierna fann att Parkinsons sjukdom var vanligare hos män (ratio man/kvinna 1,24-2,06) och en studie fann en övervikt för kvinnor (ratio 0,88). När alla studier slogs ihop noterades en signifikant övervikt av Parkinsons sjukdom för män (odds ratio 1,17; 95% konfidensintervall 1,07-1,28; p = 0,0008). Denna skillnad kvarstod när hänsyn togs till ålder (d.v.s. när man viktat/justerat för ålder i de olika studierna) då incidensen för de sju studierna gav ett åldersjusterat ratio mellan män och kvinnor på 1,49 (95% konfidensintervall 1,24-1,95; p = 0,031). Konklusionen som författarna gör baserat på dessa fynd är att risken att insjukna i Parkinsons sjukdom för män är 1,5 gånger risken för kvinnor (50% ökad risk). Redaktionen önskar en Glad Sommar! SEX AV DE SJU studierna som analyserats visade manlig övervikt för Parkinsons sjukdom. Dessa studier var från Polen, Finland, Spanien, Kina och två från USA. Studien som visade kvinnlig övervikt var från Italien. Anmärkningsvärt är att de åldersjusterade incidensvärdena skiljer sig så markant åt i dessa sju studier. Incidensen för män varierar från 2,1 till 21,5 per 100000 och för kvinnor från 1,7 till 11,3. En 10-faldig variation i Parkinsons sjukdom mellan olika länder ses alltså för män och en drygt 6-faldig variation för kvinnor. Även om det finns skillnader mellan länder är de reella skillnaderna knappast så stora. Skillnaderna måste därför bero på olika undersökningsmetoder och kriterier. Denna osäkerhet om den sanna incidensen av Parkinsons sjukdom gör att slutsatsen för att risken att insjukna i Parkinsons sjukdom är 1,5 gånger högre för män än för kvinnor är diskutabel. Å andra sidan kan man hävda att trots olika metoder och definitioner visar de flesta studier en övervikt för män alltså finns det troligen en manlig övervikt. Om det nu finns en sant ökad risk för män jämfört med kvinnor att drabbas av Parkinsons sjukdom, vad kan det bero på? Möjliga förklaringar som förts fram är att män 1) har en ökad exposition för olika bekämpningsmedel som tros kunna ge Parkinsons sjukdom; 2) oftare drabbas av skallskador; 3) inte har kvinnans hormonprofil där östrogen antas ha en skyddande effekt; 4) har en annan genuppsättning än kvinnan en susceptibilitetsgen för Parkinsons sjukdom tros ligga på X-kromosomen. Det ska bli intressant att se hur könsfördelningen ser ut i kommande välgjorda incidensstudier av Parkinson sjukdom. LF Orion Pharma NEUROLOGI nr 2-2004 7
P A R K I N S O N Test för att bedöma postural instabilitet vid Parkinsons sjukdom Visser M, Marinus J, Bloem B, et al. Clinical Tests for the Evaluation of Postural Instability in Patients With Parkinson s Disease. Arch Phys Med Rehabil 2003:84:1669 74 Syfte: att undersöka vilket test för postural instabilitet vid Parkinsons sjukdom som är reliabel, valid och lätt att utföra i klinisk praxis. Design: studie av validitet och reliabilitet av balansskalor vid två akademiska centra för movement disorders. Population: fyrtiotvå patienter med Parkinsons sjukdom och 15 kontroller. Baserad på intervju delades patienterna in PD-instabila (n=22) och PD-stabila (n=20). Metodik: flera varianter av retropulsionstest med skillnader i utförande och bedömning användes som undersökningsmaterial. Utfallet registrerades för 5 olika rating scales (Nutt, Bloem, Pastor, UPDRS och SPES (short Parkinson evaluation scale)). Testen jämfördes med steady-stance positions (att kunna stå still med bibehållen balans i olika positioner). Resultat: interrater-reliabiliteten var god för de flesta skattningarna från 0,63 för UPDRS till 0,98 för både Pastor och steady-stance. De flesta skattningar kunde skilja grupperna åt. Nutts skala hade det högsta sammanfattande prediktiva värdet med en sensitivitet på 0,63 och specificitet på 0,88. Slutsats: det bästa testet för postural instabilitet vid Parkinsons sjukdom var en oförberedd dragning bakåt i axlarna. Testet hade störst värde första gången det utfördes. Två steg bakåt för att hålla balansen betraktades som onormalt. Detta retropulsionstest är enkelt att använda i kliniskt bruk. RATING METHODS FOR RETROPULSION AND STEADY-STANCE TESTS 1. Nutt (shoulder pull, unexpected) 0=Normal, may take 2 steps to recover 1= Takes 3 or more steps; recovers unaided 2=Would fall if not caught 3=Spontaneous tendency to fall or unable to stand unaided (test not executable). 2. Bloem (shoulder pull, unexpected) 0=Normal, quick recovery of balance, may take up to 2 steps to recover 1=Takes 3 or more steps to recover, or restores balance slowly; recovers unaided 2=Would fall if not caught 3=Spontaneous tendency to fall or unable to stand unaided (test not executable) 3. UPDRS (shoulder pull, expected) 0=Normal 1=Retropulsion, but recovers unaided 2=Absence of postural response, would fall if not caught by examiner 3=Very unstable, tends to lose balance spontaneously 4=Unable to stand without assistance 4. SPES (shoulder pull, expected) 0=Normal, may take 2 steps to recover 1=Retropulsion, but recovers unaided 2=Retropulsion, but will fall if unaided 3=Unable to stand unaided I ETT PROJEKT FÖR ATT välja lämpliga test för att utvärdera behandling vid Parkinsons sjukdom (SCOPA= SCales for Outcome in Parkinson) gjordes denna undersökning av balanstester. Man ville att testet skulle kunna förutsäga fallrisken. Testet skulle vara enkelt att utföra, kunna utföras av en person och inte kräva någon extra utrustning. Via intervju bedömde man inte bara antalet inträffade fall under de senaste sex månaderna, utan värderade också när fall skulle ha kunnat inträffa om inte särskilda åtgärder hade vidtagits, t.ex. anhörig som hindrade fall, gånghjälpmedel, eller inskränkta risker (patienten utsatte sig inte för risker genom att minska sin aktivitet). Man fann då att Nutts balanstest bäst motsvarade kraven och kunde skilja mellan gruppen stabila Parkinsonpatienter respektive instabila Parkinsonpatienter. Övriga test framgår av tabellen. Testet går till så att undersökaren står bakom patienten, och utan att förvarna patienten rycker axlarna bakåt. Man anser att detta bäst motsvarar verkliga situationer och patientens reaktion på denna manöver överensstämmer med hur han reagerar i en verklig situation. Det finns problem med standardiseringen av detta test, t. ex. hur stor kraft som ska användas. Testet är enkelt att utföra och kan användas rutinmässigt. JEW 5. Pastor (shoulder pull, expected, and subject instructed not to step backward) 0=Subject stays upright without taking a step 1=Takes 1 step backward but remains steady 2=Takes more than 1 step backward but remains steady 3=0ne or more steps backward, but needs to be caught 4=Falls backward without an attempt to step 6. Steady-stance positions (separately for right and left legs) (2-leg stance, tandem stance, single-leg stance, single-leg stance with the hands raised above the head), for more than 5 seconds 0=Single-leg stance with the hands raised above the head 1=Single-leg stance 2=Tandem stance 3=Two-leg stance 4=Not able to perform 2-leg stance 8 Orion Pharma NEUROLOGI nr 2-2004
P A R K I N S O N DBS bra metod i utvalda fall Deep brain stimulation (DBS) är en operativ metod som blivit vedertagen behandlingsmodell vid avancerad Parkinsons sjukdom i utvalda fall. Här visas att den motoriska funktionen fem år efter operation är bättre än före Krack P, Batir A, van Blercom N, Fraix V, et al. Five-Year Follow-up of Bilateral Stimulation of the Subthalamic Nucleus in Advanced Parkinson s Disease. N Engl J Med 2003;349:1925 34 Trots att den kortsiktiga effekten av bilateral stimulering av nucleus subtalamikus hos patienter med Parkinsons sjukdom är väldokumenterad, är långtidseffekterna inte kända. Författarna genomförde en prospektiv 5-årig studie av de första konsekutiva 49 patienterna som behandlades med bilateral stimulering av nukleus subtalamikus. Patienterna bedömdes efter ett, tre och fem år, dels med levodopa (onmedication) och dels utan levodopa (off-medication). Man använde UPDRS. Sju patienter fullföljde inte studien: tre hade avlidit och fyra kunde inte följas upp. Jämfört med baseline hade poängscoren vid fem år för motorisk funktion vid off-medication förbättrats med 54 % (p 0.001) och ADL-scoren förbättrats med 49 % (p 0.001). Tal var den enda motoriska funktion vid off-medication som inte förbättrades. Motorscores vid on medication efter ett år hade inte förbättrats, utom för dyskinesi. Scores vid on-medication för akinesi, tal, postural stabilitet och freezing försämrades mellan ett år och fem år (p 0.001 för alla jämförelser). Medeltalet för kognitiv funktion var oförändrad, men demens utvecklades hos tre patienter efter tre år. Medeltal för depression var oförändrad. Allvarliga biverkningar var hjärnblödning hos en patient. En patient begick självmord. Patienter med avancerad Parkinsons sjukdom som hade behandlats med bilateral stimulering av nukleus subtalamikus var avsevärt förbättrade efter fem år i motorisk funktion offmedication och dyskinesierna var påtagligt bättre on-medication. Det fanns ingen kontrollgrupp, men försämringen av akinesi, tal, postural stabilitet, freezing och kognitiv funktion mellan år 1 och år 5 stämmer med det naturliga förloppet av Parkinsons sjukdom. DBS (deep brain stimulation) har blivit en vedertagen behandling vid avancerad Parkinsons sjukdom framför allt vid komplikationer med dyskinesier. Förutsättningen för framgångsrik behandling med operation är att patienten fortfarande har effekt av levodopa. Funktioner som ändå försämras över tid är akinesi, talproblem, posturala problem, freezing och kognitiva funktioner. Fortfarande fem år efter operation med bilaterala elektroder i nukleus subtalamikus visas att Trots att resultaten inger hopp, kan metoden inte betraktas som en rutin eller standardbehandling den motoriska funktionen är bättre än före operation, medan andra symtom fortsätter att försämras. Trots att de redovisade resultaten inger hopp, kan metoden inte betraktas som en rutin eller standardbehandling, men den kan användas i utvalda fall. Gruppen kring Benabid i Grenoble visar dock att effekten av DBS kvarstår under lång tid utan att några allvarliga problem inträffar under tiden. JEW Orion Pharma NEUROLOGI nr 2-2004 9
P A R K I N S O N Motorisk aktivitet skyddar hjärnan? Smith AD, Zigmond MJ. Can the brain be protected through exercise? Lessons from an animal model of parkinsonism. Experimental Neurology;184(2003):31 9 Mycket talar för att hjärnan har förmåga att reparera sig själv efter en skada och att detta kan förstärkas genom olika erfarenheter som också innefattar motorisk aktivitet. Döbrössy och Dunnett (2001, 2003) har bidragit med mer bevis att det förhåller sig så i en djurmodell där ett excitotoxin appliceras i neostriatum. Under normala förhållanden skulle ett sådant toxin skapa en avsevärd skada på de GABA-erga neuronen i området och orsaka beteendeförändringar hos djuret. Denna modell har använts för att undersöka vissa aspekter av Huntingtons korea, där också neuron går under. Döbrössy och Dunnett har visat att skadan kan minskas genom motorisk träning före skadan. Författarna har undersökt den neuroprotektiva effekten av motorisk träning i en annan modell, en som använder 6-hydroxydopamin (6-OHDA), som normalt förstör dopaminneuron. Resultaten antyder att påtvingad motorisk aktivitet kan minska sårbarheten för 6-OHDA. Resultat från denna och andra studier antyder möjligheten att motorisk aktivitet kan skydda mot en rad neurodegenerativa tillstånd. HJÄRNANS PL ASTICITET har aktualiserats under senare år. Mekanismen bakom detta är inte klarlagd, men upptäckten av stamceller i den vuxna hjärnan har spelat roll. Neuroprotektion och neuroregeneration istället för neurodegeneration är våra hopp. I den kliniska vardagen har inte de teoretiska möjligheterna fått någon stor betydelse ännu. Kan det vara så att fysisk träning redan innan en skada uppstår skyddar mot skadans storlek vid t.ex. stroke. Kan det vara så att fysisk träning och sjukgymnastik vid Parkinsons sjukdom inte bara underlättar för stunden utan också har en bromsande effekt. JEW Livskvalitet, dyskinesi och motorfluktuationer Marras C, Lang A, Krahn M, et al. Quality of Life in Early Parkinson s Disease: Impact of Motor Fluctuations. Movement Disorders 2004;19: 22 8 Betydelsen av dyskinesi och motorfluktuationer på livskvalitet (QOL) i olika stadier under förloppet av Parkinsons sjukdom är inte särskilt väl förstått. Hos 301 patienter med tidig Parkinsons sjukdom som inkluderades i en klinisk undersökning (CALM-PD) undersöktes hur motorkomplikationer påverkade QOL, och hur det förändrades över tid. Man jämförde också QOL med demografiska och behandlingsmässiga faktorer. Förekomsten av dyskinesier var kopplad till VAS-scores 3/100 poäng högre (bättre) än frånvaro av dyskinesier år 1 och år 2, också efter att hänsyn tagits till UPDRS motor score. Den positiva korrelationen mellan dyskinesier och QOL var högre hos äldre patienter. År 3 och år 4 hade dyskinesier inte längre någon positiv korrelation till QOL. Yngre patienter hade högre VAS-score. Kön, motorfluktuationer och behandlingsregim hade ingen signifikant koppling till QOL, men det fanns en svag tendens till negativ korrelation mellan fluktuationer och QOL. Slutsatsen blev att motoriska komplikationer som inträffar under de fyra första åren av parkinsonbehandlingen inte har någon signifikant effekt på livskvaliteten mätt med VAS för de flesta patienter. I DENNA UNDERSÖKNING ingick från början 301 patienter, dock stort bortfall. Svåra dyskinesier är ovanliga under de första fyra åren. Det finns en stor reservkapacitet i nervsystemet att kompensera för för höga doser. I regel kan patienten styra över sin motoriska förmåga under dessa år genom att ändra doserna. Man finner att under de två första åren finns en positiv korrelation mellan dyskinesier och livskvalitet, ett samband som senare försvinner. En möjlig förklaring till dessa fynd är att patienterna föredrar hyperkinesier framför hypokinesi, men att detta också går att styra. De flesta patienter föredrar en viss överdosering, eftersom de mår bättre då. Brist på levodopa påverkar ju även andra system än de motoriska (belöning, välbefinnande). JEW 10 Orion Pharma NEUROLOGI nr 2-2004
E P I L E P S I Icke-konvulsivt status epileptikus hur farligt är det? Den här studien är den största rapporterade för denna patientgrupp Shneker BF, Fountain NB. Assessment of acute morbidity and mortality in nonconvulsive status epilepticus. Neurology 2003;61:1066 73 Det finns inga större studier av det naturliga förloppet av icke-konvulsivt status epileptikus (nonconvulsive status epilepticus; NCSE). I denna amerikanska studie undersöktes 100 konsekutiva patienter med NCSE som identifierades i en EEG-databas. Studien var retrospektiv och baserades på inhämtade journaldata. Etiologiskt klassificerades NCSE i en av tre grupper: akut medicinska orsaker, epilepsiorsakad, och i fallen utan känd epilepsi och utan akuta medicinska eller andra identifierbara problem vid anfallsstarten som kryptogent orsakad. Durationen av NCSE före diagnosen var okänd i 37 fall. För resterande hade anfallen pågått i genomsnitt i 8,2 dagar (1-45 dagar) innan diagnos! Av de 100 patienterna dog 18. Sex av dessa dog under första dagen efter diagnosen, ytterligare sju dog dag 2-6 och resterande fem patienter som avled dog en vecka eller senare efter diagnosen. Den högsta dödligheten var i gruppen med NCSE med akuta medicinska orsaker där 14 av 52 (27%) patienter dog. Detta var signifikant fler jämfört med gruppen med epilepsi där en av 31 (3%) patienter dog och gruppen med kryptogena orsaker där tre av 17 (18%) patienter dog (p<0,02). Den prognostiska betydelsen av patienternas mentala status vid den första neurologiska undersökningen under pågående NCSE undersöktes också. En grav påverkan på mentalt status (ej definierat i artikeln men man förmodar att dessa patienter var comatösa) fanns hos 33 patienter och av dessa dog signifikant fler, 39%, jämfört med övriga där 7% dog (p<0,001). Dödligheten av patienter med akuta komplikationer under sitt NCSE var signifikant högre jämfört med gruppen utan komplikationer, 36% vs 7% (p<0,0002). Etiologi och mentalt status var oberoende av varandra associerade med signifikant ökad mortalitet. Förekomst av generaliserad spike-wave-aktivitet på EEG var inte korrelerad till mortalitet. ETT FÅTAL STUDIER FINNS om konsekvenserna av NCSE. De flesta studier utgörs av fallbeskrivningar eller patientserier med ett mindre antal fall. Den ovan rapporterade studien är mig veterligen den största som rapporterats för denna patientgrupp. Det som brister i studien är att den är retrospektiv med de begräns- ningar som detta medför (ofullständiga journaluppgifter m.m.). Den retrospektiva metodiken är dock förståelig eftersom det knappast är troligt att ett enskilt sjukhus är av sådan storlek att man prospektivt förmår identifiera 100 fall inom rimlig tid. En annan brist är (trots rubriken på studien) avsaknaden av uppgifter om morbiditet. Inga uppgifter finns om morbiditet, vare sig på kort eller lång sikt, efter den akuta sjukdomsfasen. Mortaliteten var betydande, hela 18%. Författarna fann att vid NCSE är situationen densamma som vid generaliserat konvulsivt status epileptikus, d.v.s. mortaliteten är i betydande del relaterad till de bakomliggande orsakerna till status epileptikus och i mindre utsträckning till den långvariga epileptiska aktiviteten i sig. Mortaliteten i gruppen var endast 3% med enbart NCSE utan akuta provocerande etiologier eller identifierbara medicinska komplikationer under pågående NCSE, betydligt lägre än i grupperna där sådana etiologier/komplikationer förelåg. På basen av resultaten av denna studie lämnas en del behandlingsrekommendationer. Eftersom patienter med behandlingskomplikationer har sämre prognos bör uppmärksamhet riktas mot tidig identifiering och åtgärdande av sådana komplikationer. Patienter med epilepsi som den enda orsaken till NCSE har bäst prognos och behöver inte rutinmässigt en mycket aggressiv behandling (t.ex. inducering av burst-suppression coma) eftersom sannolikheten kanske är större att avlida i behandlingskomplikationer än av själva NCSE. Dödligheten är inte obetydlig i kryptogent orsakad NCSE varför aggressiv behandling bör övervägas i denna grupp. LF Orion Pharma NEUROLOGI nr 2-2004 11
E P I L E P S I Movement disorders hos barn och ungdomar Av Mårten Kyllerman 300 europeiska läkare tog del i ett hårdpumpat två dagars program med mycket video-illustrationer under februari i det första internationella symposiet om movement disorders hos barn och ungdomar. Det finns ingen riktigt bra svensk term som täcker tillstånd dominerade av rörelserubbningar som dyskinesi, dystoni, tremor och ataxi utan vi får tills vidare hålla till godo med movement disorders. Ämnet är sedan länge väl etablerat inom vuxenneurologin men har inom barn- och ungdomsneurologin först på senare år kommit in på programmet i de stora neuropediatriska konferenserna. Nu var det dags för det första neuropediatriskt profilerade symposiet arrangerat av nestorn i området Emilio Fernández-Alvarez från Barcelona i samarbete med Movement Disorders Society. Mårten Kyllerman är docent i pediatrik vid Göteborgs Universitet och verksam inom barnneurologi, speciellt progressiva sjukdomar och movement disorders i pediatriken. TROTS ATT DEN ENSKILT största gruppen barnen med dyskinetiska CP-syndrom, omkring 10% av CPincidensen på omkring 2,5 per 1000 födda inte berördes blev man ändå imponerad av den stora kliniska och vetenskapliga substansen i programmet. I ett stort sjukhusbaserat material var de stora grupperna tics (45%), dystoni (21%) och tremor (16%). Jämfört med vuxna är rigiditets- och hypokinesi-syndrom relativt ovanliga med juvenil parkinsonism (med PARK2- mutationer), dopa-beroende Segawadystoni, juvenil Huntington, SCA2, SCA3-mutationer, Wilson s sjukdom, neuronal inklusionskroppssjukdom, PANK2 med defekt vitamin-b 5 -metabolism (tidigare Hallervorden-Spatz syndrom), Niemann-Pick typ C med störd förestring av kolesterol, homocystinuri och mitokondriella sjukdomar som svårfångade enskilda diagnoser som är av stor betydelse för behandlingen, prognosen och de genetiska aspekterna. Transmittorsjukdomar orsakade av genetiska defekter i metabolismen av tetrahydrobiopterin (BH4) leder till defekt syntes av dopamin, serotonin och noradrenlin med olika symtom som tonusrubbningar, hypokinesi, tremor, hypertermi, bulbära symtom och oculogyra kriser i nyföddhetsperioden eller under de första åren. Flera tillstånd är behandlingsbara, kanske till och med botbara som dystoni med diurn variation. En fascinerande grupp En fascinerande grupp är de paroxysmala dyskinesierna och dystonierna där attackerna kan utlösas av motorisk aktivitet eller ansträngning och förekommer med varierande fenotyper som t.ex. epilepsi, migrän eller episodisk ataxi hos andra medlemmar i familjerna. I flera familjer har man påvisat specifika mutationer i jonkanaler för kalium eller calcium. Som jonkanalsjukdomar har de associationer till de paroxysmala myotonierna. Behandling med t.ex. acetazolamid har ibland varit mycket framgångsrik. 12 Orion Pharma NEUROLOGI nr 2-2004
E P I L E P S I Antoni Gaudi, spansk-katalansk arkitekt som satt sin prägel på Barcelona. Foto: B Sternebring Från ett par center har man kunnat demonstrera förbluffande goda resultat med DBS, djup hjärnstimulering av mediala pallidum vid bl.a. myoklon dystoni, DYT11, den Transient movement disorders med övergående dyskinesier har viktiga differentialdiagnoser vitt förgrenade sjukdom som vi varit med och beskrivit från Sverige. Det är verkligen goda nyheter för de drabbade, som i de svåra fallen har riskerat att hamna i ett tillfälligt lindrande permanent alkoholberoende. Av praktisk nytta för klinikern var de många video-sessionerna med ovanliga eller välkända tillstånd. Transient movement disorders med övergående dyskinesier hos barn har många mött exempel på benign neonatal sömnmyokloni, benign paroxysmal torticollis, transient dystoni hos små barn, benign tonisk blickdeviation, masturbationsbeteende hos spädbarn, stereotyper och abstinens efter midazolambehandling. Flera av dessa tillstånd har ju viktiga differentialdiagnoser bakre skallgropstumör, autistiska syndrom eller handstereotypier vid Retts syndrom - och kan paroxysmal torticollis vara en tidig manifestation av en familjär migränsjukdom? Efter några axplock ur panoramat råder det väl ingen tvekan om två saker den digitala videokameran är ett oumbärligt diagnostisk hjälpmedel och movement disorders i neuropediatriken är ett växande och fascinerande fält med stora potentiella behandlingsvinster att hämta in i framtiden. Fortsättning följer, var så säker! Den kommande symposieboken kommer att heta Paediatric Movement Disorders, redigerad av Emilio Fernández-Alvarez, Alexis Arzmaniglou och Eduardo Tolosa. Den kan redan nu beställas från John Libbey Eurotext Ltd, 127 avenue de la République, 92120 Montrouge, France. Orion Pharma NEUROLOGI nr 2-2004 13
E P I L E P S I EEG vid Angelmans syndrom Dan B, Boyd SG. Angelman syndrome reviewed from a neurophysiological perspective. The UBE3A-GABRB3 hypothesis. Neuropediatrics 2003; 34:169 76 I en detaljerad genomgång av den typiska EEG-bilden vid Angelmans syndrom särskiljer författarna tre distinkta mönster. EEGmönster I består av episodisk, högamplitudig 2-3/s rytmisk aktivitet med frontal dominans, EEG-mönster II av episodisk, rytmisk 4-6/s aktivitet med diffus utbredning och EEG-mönster III av skurar eller längre episoder med högamplitudig 3-5/s rytmisk aktivitet med maximum occipitalt, som ökar vid ögonstängning och kan ha ett inslag av spike-aktivitet. Med stöd av erfarenhet både från humant material och från djurmodeller talar bilden för att det finns två distinkta förändringar, dels ett för Angelmans syndrom karakteristiskt rytmiskt mönster som inte är relaterat till epilepsi och dels en mindre specifik men till epilepsi relaterad aktivitet. Molekylärgenertiskt associerar Angelmans syndrom till en funktionell defekt av UBE3A-genen, men epilepsi och EEG-aktivitet av samma typ förekommer vid alla genetiska former av syndromet. Bilden är förenlig med en hypotes som innebär att GABA-transmission är defekt. Ett bristande uttryck av UBE3A-genen leder till att man får ett underskott av funktionella GABA A -receptorer i samtliga fall. I de fall man endast kan påvisa den speciella UBE3A-mutationen kan man mer specifikt anta att det föreligger ett nedsatt antal av funktionella ß3-subenheter på GABA-receptorerna. ANGELMANS SYNDROM ÄR kliniskt möjligt att identifiera hos personer med epilepsi, utvecklingsstörning, expressiv dysfasi, ataxi-balanssvårigheter, sömnstörning, hyperaktivitet och andra beteendemässiga särdrag. I praktiskt taget samtliga fall förekommer epilepsi, som i långa perioder kan vara mycket svårbehandlad. 2% av alla svårt utvecklingsstörda eller 6% av de svårt utvecklingsstörda med epilepsi har ett kliniskt tydligt Angelmans syndrom. I omkring 80% av kliniskt säkra fall kan man hitta någon form av kromosomal deletion, mikrodeletion eller funktionell rubbning av 15q11-13. De flesta av dessa rubbningar detekteras med ett s.k. metyleringstest, som kan påvisa en inaktivering av viktiga gener i området, bl.a. för GABA-receptorer. Man anser att en punktmutation av UBE3A-genen (som inte kan detekteras med metyleringstestet) är den för Angelmans syndrom mest specifika förändringen. Långt innan epilepsin debuterar kliniskt kan man finna de beskrivna EEG-förändringarna: EEG-bilden kan ofta fungera som ett bra stöd för diagnosen Angelmans syndrom. En förutsättning är förstås att klinisk neurofysiolog och behandlande doktor förstår att associera till diagnosen när de typiska förändringarna finns. Vi har nu en systematisk beskrivning av de typiska EEG- förändringarna vid Angelmans syndrom. Man skall tänka på långsam, rytmisk, bilateral synkron aktivitet med mycket höga amplituder, ofta 300-600 µv, ibland ännu högre. I sammanhanget med den hypotetiska GABA-receptordefekten är det intressant att notera att valproat och bensodiazepiner fungerar bäst, även om inte idealiskt, som anti-epileptisk medicinering vid Angelmans syndrom medan andra grupper av antiepileptika har blandad och ibland negativ effekt. MK Lågt serumnatrium Holtmann M, Krause M, Opp J, Tokarzewski M, Korn. Merker E, Boeneink Dagger HE. Oxcarbazepine-induced hyponatremia and the regulation of serum sodium after replacing carbazepine with oxcarbazepine in children. Neuropediatrics 2002;33:298 300 Man undersökte 75 barn som började med oxkarbazepin (OXC) eller bytte till det från karbamazepin (CBZ). Serumnatrium sjönk utan kliniska symtom hos 20 till <135 mmol/l och hos 2 barn under 125 mmol/l. Endast ett barn fick symtom på hyponatremi. I en undergrupp av 27 barn hos vilka man bytte direkt från OXC till CBZ fann man lågt serumnatrium, fortfarande utan symtom, hos ett barn i med CBZ och hos 6 med OXC. HYPONATREMI ÄR en välkänd biverkan vid CBZ/OXC-behandling, men ses vanligen som ett bifynd i samband med annan undersökning. Hyponatremi ger sällan upphov till problem. Den försiktige kan kontrollera serumnatrium efter några veckors behandling med CBZ och OXC. MK 14 Orion Pharma NEUROLOGI nr 2-2004
E P I L E P S I Epilepsi vid CSWS och Landau- Kleffners syndrom Praline J, Hommet C, Barthez M-A, Brault F, Perrier D, Du Passage G, Lucas B, Bonnard J, Billard C, De Toffol B, Autret A. Outcome at Adulthood of the Continuous Spike-waves During Slow Sleep and Landau-Kleffner Syndromes. Epilepsia 2003;44:1434 40 Nolan MA, Redoblado MA, Lah S, Dabaz M, Lawson JA, Cunningham AM, Blease AF, Bye AME. Memory function in childhood epilepsy syndromes. J Paediatr Child Health 2004;40:20 7 Binnie CD. Cognitive impairment during epileptiform discharges: is it ever justifiable to treat the EEG? Lancet Neurol 2003; 2:725 30 Fem unga vuxna med CSWS (Continuous Spikes and Waves during slow Sleep) och två med Landau-Kleffners syndrom i barndomen efterundersöktes. Tre av dem med CSWS hade en global mental retardation och enbart två hade kunnat följa en normal skolgång. De två med Landau-Kleffner var normalbegåvade, men hade stora språkliga svårigheter. I samtliga fall hade epilepsin en god prognos och alla utom en var anfallsfria. 70 barn i åldern 6-18 år med absensepilepsi, frontallobsepilepsi eller temporallobsepilepsi enligt ILAE:s diagnostiska kriterier undersöktes med ett testbatteri för minnesfunktioner. Man fann att barn med temporallobsepilepsi hade de största och barnen med absensepilepsi de minsta svårigheterna. Även barnen med benign barnepilepsi med temporala spikes visade sig ha minnessvårigheter. I en översiktsartikel tar Binnie upp begreppet TCI (transitory cognitive impairment) d.v.s. intellektuella och vakenhetsstörningar korrelerade till epileptiformt EEG utan synbara kliniska anfall. Tillståndet diagnostiseras under video-eeg. Man kan detektera funktionella störningar hos 50% av patienter med epileptiformt EEG under testning. Den transitoriska neuropsykologiska störningen kan lokaliseras till den hemisfär som visar epileptiform aktivitet. Den är alltså fokalt funktionellt specifik. Beteendestörning hos barn kan i vissa fall associeras till TCI och två kontrollerade studier med antiepileptika visar att suppression av epileptiform aktivitet kan leda till psykosocial förbättring. Nästa nummer av ORION PHARMA NEUROLOGI utkommer i september BÅDE VID CSWS och Landau- Kleffners syndrom är kliniska anfall sällsynta eller saknas helt. Det är därför inte konstigt att författarna konstaterar att epilepsin har en god prognos. Däremot är de funktionella konsekvenserna på kognition, minne och tal förödande och handikappande. Sannolikt kan dessa minskas med intensiv och tidig behandling, men stora uppföljningsstudier saknas. Tyvärr anger inte författarna till denna studie om EEG-bilden var normaliserad då man genomförde den mentala och språkliga bedömningen. Minnesstudien av barn med epilepsi är viktig. Vi kan tycka Minnessvårigheter vid benign barnepilepsi med temporala spikes att vi behandlar våra patienter till anfallsfrihet relativt lätt i många fall. Ett helhetsperspektiv av barnets skolprestationer och kamratsituation kan ge en mindre smickrande bild, som vi borde penetrera och åtgärda bättre. Behandling till EEG-normalisering är ju tumregel vid absensepilepsi med 3 Hz aktivitet. Vi borde nog fundera i liknande termer med andra barnepilepsier också, men då inträder en begränsande faktor: läkemedlets effekter med oönskad sedation, förlängd reaktionstid och sänkt vigilans. Rätt läkemedelsval är lika viktigt som att behandla med optimal dosering i varje enskilt fall. MK Orion Pharma NEUROLOGI nr 2-2004 15
A L K O H O L Åter aktuellt: Cannabis som läkemedel Av Bengt Sternebring Årets vårmöte för Scandinavian College of Neuro-Psychopharmacology (SCNP) hölls för fjärde året i rad på Palais des Congès i Juan-les-Pins. SCNP är dock betydligt äldre än så, de 44 tidigare årliga konferenserna har ägt rum i Köpenhamn och mycket talar för att nästa års möte återvänder till ursprungsplatsen. De fyra år som professor Torgny H Svensson varit ordförande för SCNP har betytt en rejäl ansiktslyftning och en kraftfull satsning på såväl innehållsmässig bredd som vetenskapligt djup i den gamla anrika föreningen. Bengt Sternebring, redaktör för ORION PHARMA NEUROLOGI och chefsöverläkare vid Beroendecentrum Malmö, Universitetssjukhuset MAS. Även om årets möte innehöll godbitar inom de flesta farmakologiska områdena inom det psykiatriska fältet, var huvudparten av föreläsningarna och minisymposierna inriktade mot den aktuella schizofreniforskningen. Tredje generationens antipsykotika Nobelpristagaren och professor emeritus Arvid Carlsson är fortfarande aktiv och internationellt framstående i sin forskning. Han inledde med farmakologiska aspekter på nya antipsykotiska läkemedel (dopaminstabiliserare) och professor Friz-Axel Wiesel från Uppsala funderade verbalt kring utvecklingen av läkemedel vid schizofreni, från klorpromazinets (Hibernal) intåg på tidigt 1950-tal till den s.k. andragenerationens antipsykotika som kom i början av 1990-talet (ex. clozapin). Det är nu dags för den tredje generationens medel, som måste bli en klar förbättring jämfört med första och andra, som egentligen inte erbjuder någon terapeutisk skillnad utom möjligen beträffande något mildare biverkningar för andra generationens. Vad som framför allt nu behövs är en terapeutisk arsenal som inte bara reducerar de positiva symtomen utan också förbättrar kognitiva och psykosociala funktioner, var den avslutande sammanfattningen av professor Wiesel. Nytt mot alkoholberoendet Med professor Jörgen Engel som moderator för cannabissymposiet, beskrev Giancarlo Colombo spännande forskning från Cagliariuniversitetet i Italien: mycket talar för en funktionell förbindelse på CNS-nivå mellan opiod- och cannabinoidsystemen som tillsammans kan påverka alkoholbeteendet hos de försöksdjur som använts (Sardinien alcohol-preferring rats). På kroniskt alkoholiserade sardinienråttor når hittills inga farmaka (utom disulfiram) förbättring mer än upp till 40 45 procents reduktion av alkoholintaget. Genom att kombinera cannabinoidreceptor CB1-antagonisten SR141716 och opioidreceptorantagonisten naltrexon reducerades alkoholintaget signifikant. Var för sig har substanserna ingen effekt på alkoholintaget samtidigt som Colombos grupp visar att om man ger råttorna morfin ökar alkoholintaget med ungefär 70%(!). Om råttorna före morfindosen fick kombinationen SR141716 och naltrexon ökade inte alkoholintaget. Efter många års forskning och ett stort antal studier konstaterar forskarna att kombinationsbehandlingen har potentiellt goda effekter vid behandling av alkoholberoende. Ett intressant konstaterande vid genomgång av studierna är också kombinationen heroin och alkohol! 16 Orion Pharma NEUROLOGI nr 2-2004
A L K O H O L Det är sedan länge kliniskt känt att många heroinister har en mycket hög alkoholkonsumtion, som gör beroendesituationen än värre. Yasmine Hurd från Stockholm gav en mycket imponerande föreläsning om effekterna av cannabis på den mänskliga fosterhjärnan (Brain Imaging). Bakgrunden till hennes forskning är att flera studier rapporterat såväl motoriska, sociala som kognitiva försämringar av barn som föds efter att in utero exponerats för cannabis. Den hittills gjorda forskningen talar för att det finns en påvisbar försämring av funktionerna i de mesolimbiska och striala systemen då fostret utsatts för cannabispåverkan via moderns inhalation. Cannabis i burk Professor Leslie Iversen från England gav en snabb men mycket gedigen översikt över den kunskap som idag finns om cannabis. Av stort intresse var den uppdatering han gav om den medicinska användningen av cannabis: om inget oförutsett inträffar Det är CB 1 - receptorn som svarar för cannabiseffekterna i hjärnan. Det går att farmakologiskt fullständigt slå ut alla effekter. lanseras i England till hösten legala cannabispiller (Sativex ) mot multipel skleros (MS). Det är ett engelskt företag som fått licens att ha egna cannabisodlingar till framställning av läkemedlet. Det är en lång rad sjukdomstillstånd som genom åren förespeglats förbättras genom intag av cannabis, vanligen inhalation genom rökning. Det mesta är inte evidensbaserat, många sjukdomstillstånd har betydligt effektivare medel att erbjudas. De vanligaste åkommor som anses påverkas positivt av cannabis är depression, illamående, AIDS, multipel skleros, smärta, reumatoid artrit, astma, glaukom, Parkinson, epilepsi, alkoholism och drogberoende rent allmänt, anorexi, ångest, tumörer(!) m.m. Doktor Iversen menade att av de fyra forskningsmässigt visade möjliga positiva kopplingarna är det egentligen bara en som återstår, nämligen multipel skleros. Cannabis har effekt på smärta, glaukom och illamående/kräkningar, men det finns idag läkemedel som har betydligt bättre effekt, varför det inte är lege artis att använda cannabis. Multipel skleros kvarstår således som möjlig att behandla med cannabis. Det är ett antal djurmodeller som står som vetenskaplig grund till detta påstående. - Benefits appear marginal but real, kommenterar professor Iversen. De akuta effekterna av cannabis är förhållandevis ringa medan kroniskt cannabisintag kan ge allvarliga konsekvenser. Intressant är att, trots att cannabis med sina mer än 400 olika kemiska komponenter, varav de flesta är samma som för tobaksrökning, att cannabisrökning inte ökar risken för lungcancer. Dock, modern cannabisforskning menar att kroniskt intag av drogen kan ge ett fysiskt beroende med negativa effekter på hjärta-kärlsystemen och försämra infektionsmotståndet avsevärt. Därtill kommer försämring av minne och inlärning, försämrad CNS-motorkontroll och nedsättning av känseln. Ungefär 10% av de som använder cannabis blir beroende av drogen, de flesta klarar således av att sluta och gör så i majoriteten av fall före trettio års ålder. Ser vi cannabis som läkemedel, gäller det som alltid att värdera eventuella fördelar mot nackdelar. Leslie Iversen, Oxford Fritz-Axel Wiesel, Uppsala CANNABISBEROENDE ökad irritabilitet rastlöshet sömnproblem anorexi/viktminskning ökad svettning lätt illamående ökad kroppstemperatur handtremor Scandinavian College of Neuro-Pyschopharmacology (SCNP) 45th Annual- and 4th Mediterranean Meeting, April 2004 Orion Pharma NEUROLOGI nr 2-2004 17
A L K O H O L Klarar 60-åringen dagens krav? Fuller RK, Gordis E. Does disulfiram have a role in alcoholism treatment today? Addiction 2004;99:21 4 Det är snart 60 år sedan Antabus (disulfiram) introducerades i behandlingen av alkoholberoende. Det är först under det senaste årtiondet som nya preparat (Campral och ReVia) med indikationen alkoholism sett dagens ljus och många frågar sig nu om den gamle trotjänaren fyller moderna ställda krav på ett effektivt och säkert läkemedel. Den kanske mest kunnige på området, Richard K Fuller, har tillsammans med Enoch Gordis, chefen för NIAAA, gått igenom vad som skrivits om och forskats på vad gäller disulfiram för att förmedla ett rimligt svar på frågan: ska vi fortfarande använda gamlingen Antabus? Efter en kort men gedigen genomgång av disulfiramets effekter är svaret ja, men samtidigt önskar författarna ytterligare forskning inom området. Man menar att det finns några väsentliga frågor att få vetenskapligt belysta för att få Antabus kliniska effekt än mer bekräftad: 1. Kan övervakad disulfirambehandling vara användbar för riskgrupper som kriminella (våldsbrott och missbruk hör nära samman) när andra behandlingsförsök misslyckats (En aktuell frågeställning i den svenska debatten)? 2. Är professionellt (sjuksköterska e.dyl.) övervakad administrering av disulfiram bättre än av anhöriga eller andra icke-officiella personer? 3. Blir behandlingseffekten bättre vid kombinations-behandling (disulfiram och de nya preparaten)? I SVERIGE HAR ANTABUS ibland i missbrukarkretsar blivit beskyllt för att egentligen vara ett råttgift och används enbart som sådant i Danmark. Detta känner inte danska missbrukare till, men väl att Antabus är en svensk uppfinning för att ha ihjäl råttor med. Verkligheten är något annorlunda. En annan omhuldad myt om Antabus är att bara doften av alkohol ger en disulfiram-etanolreaktion; så är det icke, man kan utan tvekan skvätta på sig hur mycket rakvatten som helst så länge det stannar utanför den orala regionen. Från skabb till alkohol Substansen disulfiram utvecklades 1881 men kom inte till användning som läkemedel förrän på 1930-talet. Först användes det mot skabb och försök gjordes att med hjälp av disulfiram bota psoriasis, nickelallergi och högt blodtryck utan större framgång, men i samband med att de två danska läkarna Hald och Jacobsen testade substansen mot tarmmaskar upptäckte de av en tillfällighet den verkningsmekanism som härefter kom att ligga till grund för den nuvarande och enda indikationen. I hedersam vetenskaplig anda prövade herrarna medicinen på sig själva och vid en (o)lämplig tidpunkt därefter intogs en dansk frokost ( en lille en med tillbehör). Detta var 1945 och 1948 var de kliniska försöken klara och medlet lanserades som verksamt mot alkoholism. LÄKEMEDEL MOT ALKOHOLBEROENDE: Evidensbaserade: - Antabus (disulfiram) - Campral (akamprosat) - ReVia (naltrexon) Svaret på frågan huruvida Antabus är kliniskt rätt att använda publicerades 2001 av RF Anton (J Clinical Psychiatry 2001;62:1117): ja, om det sker på ett övervakat sätt, nej om patienten allena ska sköta administreringen av drogen. Samma svar lämnar den svenska SBU-rapporten 2001: ja, om det sker på ett övervakat sätt och tillsammans med någon form av psykosocial intervention. Det vill säga samma premisser som för naltrexon (ReVia) och i viss mån akamprosat (Campral). Det nyanserade svaret beträffande Campral beror på att det finns forskning som talar för att Campral kan ha effekt även utan kompletterande samtalsterapeutiska insatser. Kan ge svåra konsekvenser Förutom förväntad klinisk effekt, måste man också ställa frågan om detta inte särskilt snälla preparat Fatal levertoxicitet uppskattas till 1 fall per 25 000 årsbehandlingar. Störst fara för leverskadan ligger två månader efter första antabusintaget. Kontrollera levern i tvåveckorsintervall under de första två månaderna och därefter ungefär var 6:e månad. Dock är kontrollerna inga säkerhetsgaranter emedan leverskada till följd av disulfiram utvecklas mycket snabbt. 18 Orion Pharma NEUROLOGI nr 2-2004
A L K O H O L (se faktarutorna) över huvud taget ska ges? Författarna menar, att det är en avvägningsfråga: vilket är mest farligt alkoholen eller läkemedlet? Jonathan Chick framhåller i en artikel från 1999 (Drug Safety 1999;20 : 427 35) att Antabus, som trots allt har en rimlig biverkningspotential, kan vara en effektiv behandling vid alkoholberoende, som ofta är en sjukdom med synnerligen allvarliga medicinska (inklusive dödlig utgång) och sociala konsekvenser. Synergieffekter? Författarna lyfter fram frågan om synergieffekter vid samtidig behandling med Antabus och något eller några av de nya preparaten. Det finns för dagen inget definitivt svar på frågan, men den forskning som är presenterad verkar gå i den positiva riktningen. Ett exempel är en liten studie från 1999 som visade att naltrexon i kombination med disulfiram resulterade i 73% nykterhet efter 6 månaders behandling medan nykterheten bestod hos 34% i kontrollgruppen. Det ger en antydan, men fler studier och bättre genomförda krävs. Kombinationen är dock kliniskt intressant. Ett annat sätt att kombinera disulfiram med de två andra är att inleda behandlingen med Antabus för att sedan fortsätta med ReVia eller Campral. Några studier är inte gjorda, men i den kliniska vardagen är detta kombinationssätt långt ifrån ovanligt. Ur säkerhetssynpunkt finns inga signaler om att det skulle vara till hinder att kombinera de tre olika preparaten mot alkoholberoende. Vad gäller antidepressiv behandling samtidigt med Antabus synes det, enligt denna refererade översikt, vara olämpligt att använda de gamla klassiska tricykliska läkemedlen. Däremot finns inga säkerhetsstudier publicerade beträffande SSRI-preparat tillsammans med Antabus. Det finns en kliniskt samlad kunskap som inte är alarmerande. BS DISULFIRAM-ETANOL- REAKTIONEN Den terapeutiska basen för antabusmedicinering är den reaktion som uppstår då alkohol intas samtidigt som disulfiram finns i kroppen. Patienten ska uppleva alkoholintaget som så förfärande att blotta tanken får vederbörande att avstå. Kemiskt sett blockerar disulfiram oxidationen av acetaldehyd i nedbrytningskedjan av etanol. Disulfiram-etanolreaktionen startar cirka 15 minuter efter alkoholkonsumtionen och kan bestå i 90 minuter. Reaktionen beror på såväl etanolsom antabusmängd. Det börjar med flushing och kraftig rodnad i ansiktet, på bröstet och på de övre extremiteterna. Kraftig värmekänsla och tachykardi kommer snabbt, ibland upplevs även illamående. Hjärtat bankar, dyspné och hypotension noteras. Detta är den vanliga reaktionen, men ibland kan den bli kraftfullare och kulminera i kräkningar, blekhet och svettningar, känsla av kyla och plötsligt blodtrycksfall kan leda till medvetslöshet. I sällsynta fall kan en kardiovaskulär kris uppkomma till följd av extremt lågt blodtryck tillsammans med snabb puls. Det hela kan således sluta i hjärtarytmi och chock, speciellt hos patienter som tidigare haft ischemiska hjärtproblem. Svåra fall ska intensivvårdsbehandlas (dödsfall finns beskrivna) medan de lättare (övervägande delen) klaras efter intag av antidotmedicin (antihistaminpreparat). FAKTA OM DISULFIRAM Fakta om Disulfiram (Antabus) enligt Fuller/Gordis litteraturgenomgång: Huvudorsaken när Antabus inte fungerar är compliance (patienten förväntas ta medicinen på egen hand). Rätt dygnsdosering ligger mellan 200 500 mg*). Antabus ger få biverkningar; de vanligaste är hepatiska, neurologiska, hudreaktioner och psykiatriska biverkningar. Leversjukdom med dödlig utgång finns beskriven. Ge inte Antabus till patienter med cardiovaskulär sjukdom, patienter med cerebrovaskulär sjukdom, gravida, patienter med idiopatiska krampanfall eller patienter som inte förstår innebörden av antabusbehandling (ex. dementa). Antabus påverkar andra läkemedel som metaboliseras via cytokron p450-systemet (ger högre plasmanivåer och längre eliminationstid för dessa preparat; exempelvis warfarin, diazepam). *) Dödsfall finns beskrivna men sällsynta vid doser över 500 mg. Toxicitet, psykotiska reaktioner och neuropati är sannolikt dosrelaterade. Tidningen finns även på www.orionpharma.se Orion Pharma NEUROLOGI nr 2-2004 19
POSTTIDNING B Kongresstips 2004 34 th Scandinavian Neurology Congress Köpenhamn, 2 5 juni 2004 E-post: dis@discongress.com Hemsida: www.discongress.com 38th Meeting Canadian Congress Neurological Sciences Calgary, Kanada, 8 12 jun 2004 E-post: brains@ccns.org Hemsida: www.ccns.org 65th Annual Scientific Meeting of the College on Problems of Drug Dependence San Juan, Puerto Rico, 12 17 juni 2004 E-post: baldeagl@vm.temple.edu Hemsida: views.vcu.edu/cpdd/pages/ meetings.html The Movement Disorder Society s 8 th International Congress of Parkinson s Disease and Movement Disorders Rom, Italien, 13 17 juni 2004 E-post: congress@movementdisorde rs.org 24 th Collegium Internationela Neuro-Psychopharmacologicu Paris, Frankrike, 20 24 juni 2004 E-post: cinp2004@iceo.be Hemsida: www.iceo.be 27 th Annual Scientific Meeting (RSA) Vancouver, Kanada, 26 30 juni 2004 E-post: DebbyRSA@bga.com Hemsida: www.rsoa.org 14 th Meeting of the European Neurological Society Barcelona, Spanien, 26 30 juni 2004 E-post: gerard.said@bct.ap-hop-paris.fr 9th Int Conference Alzheimer s Disease Philadelphia, USA, 17 22 juli 2004 E-post: internationalcenference@alz.org First World Congress of Developmental Medicine Ljuljana, Slovenien, 22 26 aug 2004 E-post: milivoj.velickovic@mf.uni-lj.si 9 th International Congress of the World Muscle Society Göteborg, 1 4 sep 2004 Hemsida: www.congrex.com/wms2004 8th European Federation of Neurological Societies (EFNS) Paris, Frankrike, 4 9 sep 2004 E-post: headoffice@efns.org Hemsida: www.efns.org 12th World Congress on Biomedical Alcohol Research ISBRA Heidelberg, Tyskland, 29 sep 2 okt 2004 E-post: isbra@usa.net Hemsida: isbra2004.de 9th European Federation of Neurological Societies Congress Aten, Grekland, 17 21 sep 2004 E-post: headoffice@efns.org 129th Annual Meeting American Neurological Association ANA Toronto, Kanada, 3 6 okt 2004 E-post: lwilkerson@compuserve.com Hemsida: www.aneuroa.org 17th ECNP Congress European College of Neuropsychopharmacology Stockholm, 9 13 okt 2004 E-post: secretariat@ecnp.nl Hemsida: www.ecnp.nl 20 th Int Conference of Alzheimer s Disease Kyoto, Japan, 15-17 okt 2004 E-post: adiconference@alzheimer.or.jp 34 th Annual Meeting Neuroscience San Diego, USA, 23 27 okt 2004 E-post: program@sfn.org Hemsida: web.sfn.org Mental Dysfunctions in Parkinson s Disease Salzburg, Österrike, 24 27 okt 2004 E-post: Pdment2004@kenes.com World Psychiatric Association International Congress Florens, Italien, 10 13 nov 2004 E-post: secretariat@wpa2004- florence.org 43 rd American College Neuropsychopharmacology (ACN) San Juan, Puerto Rico, 12 16 dec 2004 E-post: acnp@acnp.org 2005 13 th AEP Congress Munich, Germany, 2 6 apr 2005 E-mail: aep@cpo-hanser.de Web: www.aep.lu 57th Annual Meeting American Academy of Neurology AAN Miami Beach, USA, 9 16 apr 2005 E-post: aan@aan.com Hemsida: www.aan.com 12 th European Congress Clinical Neurophysiology Stockholm, 9 11 maj 2005 E-post: secretary@ec-ifcn.org 158 th Annual Meeting APA Atlanta, USA, 21 26 maj 2005 E-post: apa@psych.org Hemsida: www.psych.org 16th International Congress on Parkinson s Disease Berlin, Tyskland, 5 9 jun 2005 Tel: (0931)203-318 +49 18th World Congress of International Association of Gerontology Rio de Janeiro, Brasilien, 24 30 jun 2005 E-post: reboucas2ams.com.br 28 th Annual Scientific Meeting (RSA) Santa Barbara, California, USA, 25 29 juni 2005 E-post: DebbyRSA@bga.com Hemsida: www.rsoa.org 11 th World Congress on Pain Sidney, Australien, 21 26 aug 2005 E-post: iaspexec@juno.com Hemsida: www.iasp-pain.org XIII World Congress of Psychiatry Kairo, Egypten, 10 15 sep 2005 E-post: secretariat@wpa-cairo2005.com Hemsida: www.wpa-cairo2005.com 6th European Paediatric Neurology Society Conference Göteborg, 14 17 sep 2005 E-post: epns2005@gbg.congrex.se Hemsida: www.congrex.se/epns2005 9th Congress of the European Federation of Neurological Societies EFNS Aten, Grekland 17 21 sep 2005 E-post: headoffice@efns.org Hemsida: www.efns.org 130th Annual Meeting American Neurological Association ANA San Diego, USA, 26 29 sep 2005 E-post: lwilkerson@compuserve.com Hemsida: www.aneuroa.org World Congress of Neurology 2005 Sydney, Australien, 5 13 nov 2005 E-post: info@thaineurology.org 35 th Annual Meeting Neuroscience Washington DC, USA, 12 16 nov 2005 E-post: program@sfn.org Hemsida: web.sfn.org 44 th American College Neuropsychopharmacology (ACN) Waikoloa, Hawaii, USA, 11 15 dec 2005 E-post: acnp@acnp.org 2006 14 th European Congress of Psychiatry Nice, France, March 6 10, 2006 E-mail: aep.strasbourg@wanadoo.fr Web: www.aep.lu 58th Annual Meeting & Exhibit of American Academy of Neurology (AAN) San Diego, USA, 1 8 apr 2006 E-post: aan@aan.com Hemsida: www.aan.com 159 th Annual Meeting APA Toronto, Canada, 20 25 maj 2006 E-post: apa@psych.org Hemsida: www.psych.org 131th Annual Meeting American Neurological Association ANA Chicago, USA, sep-okt 2006 E-post: lwilkerson@compuserve.com Hemsida: www.aneuroa.org 10th Congress of the European Federation of Neurological Societies EFNS Glasgow, UK, 1 6 sep 2006 E-post: headoffice@efns.org Hemsida: www.efns.org 2007 160 th Annual Meeting APA San Diego, USA, 19 24 maj 2007 E-post: apa@psych.org Hemsida: www.psych.org Fler tips på hemsidan www.orionpharma.se MEDICINSK SERVICE Orion Pharma AB Box 334 192 30 Sollentuna Telefon 020-49 83 60 / 08-623 64 40 Telefax 08-623 64 80 Hemsida www.orionharma.se E-post info@orionpharma.se