Procalcitonin (PCT) jämfört med C-reaktivt protein (CRP) Systematisk översikt och praxisstudie PCT jämfört med CRP på infektionspatienter vårdade på intensivvårdsavdelning (IVA). Centrum för utvärdering av medicinsk teknologi i Örebro (CAMTÖ) G Westberg, T Vikerfors, L Berggren, L Persson, G Liljegren,
Introduktion Frågeställningen som ska besvaras är om procalcitonin (PCT) som biomarkör vid svåra infektioner på intensivvårdspatienter påverkar durationen av antibiotikaanvändning. Anledningen till denna översikt är att metoden har börjat komma i bruk inom intensivvården i ÖLL. Förutom den systematiska litteraturöversikten sammanställs även en praxisstudie där metoden används på USÖ s intensivvårdsavdelning. PCT är en prekursor till calcitonin som är involverad i calciumomsättningen och produceras av calcitoninproducerande celler ( C-celler) i thyreoidea och levern samt i stort sett av alla övriga celler i kroppen. I samband med svåra infektioner utsöndras PCT i blodbanan. Mätning av PCT kan vara en värdefull markör vid svåra fall med sepsis och skulle kunna utnyttjas som ett komplement till CRP i diagnostiken. PCT tolkas enligt en mall som framgår av tabell. PCT mätes med immunoassey-teknik på kemlab, USÖ. Det tar cirka timmar från provtagning till erhållet svar. P-PCT kostar på USÖ 0 kronor och kan erhållas dagtid. P-CRP kostar på USÖ,90 kronor och kan erhållas dygnet runt. Litteratursökning Databaserna PubMed, Cochrane, metasökmotorn TRIP-database och Cinahl söktes. Söktermerna PCT, CRP, septicaemia, infection, antibiotic treatment, antibiotics och critically ill, intensive care, intensive care unit användes vid sökning i PubMed och termen procalcitonin användes i Cochrane, TRIP och Cinahl. Sökord och sökstrategi framgår av tabell. Begränsningar till engelska och vuxna gjordes vid sökningen Ingen begränsning till studietyp gjordes initialt. Om randomiserade kontrollerade studier eller välgjorda observationsstudier skulle påträffas begränsades underlaget till dessa studietyper. Kvalitetsgranskning och relevans Studierna bedömdes beträffande intern och extern validitet enligt granskningsmall från Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU) för randomiserade studier respektive observationsstudier. Vid första urvalet exkluderades studier som ej hade relevans för vår frågeställning, t ex patienter med mindre svåra infektionstillstånd som ej vårdas på intensivvården samt studier som behandlar PCT/CRP i förhållande till bakteriell infektion och ej bedömde tid för antibiotikabehandling. Exkluderade studier redovisas ej. Resultat Vid litteratursökningen påträffades fem randomiserade kontrollerade studier och en observationsstudie. Se tabell. Studierna bedömdes vara av medelhög kvalitet. Studierna var publicerade under tiden 00 och 00. Samtliga studerade antibiotikabehandlingens duration hos svårt sjuka patienter vårdade på intensivvårdsavdelning. Man jämförde patienter som behandlades enligt riktlinjer utefter PCT-värden jämfört med gängse rutinbehandling. De fem randomiserade studierna visade att antibiotikabehandlingens längd minskade med - dagar. Det var dock ingen signifikant skillnad mellan antibiotika behandlingens tid hos patienter med negativa respektive positiva blododlingar i observationsstudien. Ingen skillnad i mortalitet kunde påvisas. Kostnadseffektiviteten är oklar. I tre av artiklarna framgår att författarna haft viss anknytning till leverantör alt tillverkare av analysverktyg varför resultaten måste tolkas med viss försiktighet.
Sammanfattning: Procalcitonin är en prekursor till calcitonin och utsöndras i blodbanan i samband med svåra infektioner. Procalcitonin skulle kunna vara en värdefull markör vid svåra fall med sepsis och utnyttjas som ett komplement till CRP i diagnostiken. Metoden har börjat användas på en del sjukhus och inom intensivvården i ÖLL. Vid en genomgång av litteraturen framkom ett måttligt vetenskapligt stöd för att antibiotikabehandlingens längd kan minskas med några dagar. I tre av studierna fanns anknytning till leverantören/tillverkare av analysverkyg varför resultaten måste tolkas med viss försiktighet. Ingen skillnad i mortalitet kunde visas och kostnadseffektiviteten oklar. Praxisstudie på IVA, USÖ Introduktion CRP har länge använts som markör vid svåra infektioner på USÖ:s intensivvårdsavdelning. Frågeställningen var att utvärdera om procalcitonin skulle tillföra ett värdefullt komplement till CRP vid svåra infektionen hos patienter på IVA, USÖ. Metod och material Effektvariabel: Påverkar beslutsmallen för PCT antibiotikabehandlingens duration? Provtagning avgränsdes till vuxna IVA patienter som bedömdes ha ett intensivvårdskrävande infektionstillstånd. Barn och patienter med mindre svåra infektionstillstånd som ej vårdas på IVA exkluderades. Blodprov togs dagligen på 0 konsekutiva patienter vårdade på IVA, USÖ under tiden nov 0 till och med jan 0. PCT analysen utfördes på kemlab med BRAHMS immunoassey-teknik instrument på kemlab, USÖ. ienterna behandlades med antibiotika enligt klinisk praxis. Två oberoende granskare fick retrospektivt tillgång till labdata och kliniska uppgifter och ordinerade antibiotika utan att veta vilka beslut om antibiotikabehandling som tidigare tagits kliniskt. Kön, ålder, diagnoser vid vårdtillfället och anamnes av tidigare sjukdomar, aktuell anamnes samt röntgenutlåtanden och odlingssvar hade inhämtats av undertecknad ur patienternas journaler på respektive klinik under vilken patienten vårdats på IVA. Uppgifterna dokumenterades skriftligen och lades i blanka kuvert. Varje patientdokument hade kodats inne i kuvertet för att inga personuppgifter skulle framgå för såväl bedömare som uppgiftslämnare. Uppgifter om temp, CRP och leukocyter (LPK) inhämtades. Mättillfällena varierade mellan patienterna alltifrån till dagar. Minst tre mättillfällen sattes upp som krav för att vara med i studien. Hos två av patienterna saknades detta och hos en patient saknade journalhandlingar varför patienter kunde evalueras. De två oberoende bedömarna, erfarena specialistkompetenta infektionsläkare på USÖ bedömde in- och utsättning av antibiotika för varje patient enligt följande: Bedömaren öppnade slumpmässigt ett kuvert av de kuverten som slumpmässigt låg blandade i en hög. I varje kuvert presenterades patientens kön, ålder- och diagnos vid vårdtillfället. Information gavs även angående tidigare sjukdomar, vad som föranlett inläggning och en kortfattad sjukhushistoria under vårdtiden för PCT tagning. Svar på odlingar och röntgen fanns även att tillgå. Vid behov kunde anamnes kompletteras muntligen. Muntlig information om aktuell temp, CRP och LPK värden presenteras för varje vårddag efter att patienten kommit till IVA. Bedömaren skrev härefter ned dessa data på blankt papper och
fick för varje dag bedöma om antibiotika ska sättas in eller ut utefter nuvarande rutiner och vårdprogram. Bedömaren skrev ja eller nej till antibiotika varje vårddag på den blankett där bedömaren skrivit ned temp, CRP och LPK. PCT värden gavs sedan muntligen och nedskrevs av bedömarna med hjälp av Brahms beslutsmall, tabell. Statistik Deskriptiv statistik och grafer utförda i programmet SPSS Resultat: ientkarakteristika Sammanlagt 0 konsekutiva patienter över år som vårdades på IVA under tiden december 00 och januari 00 studerades med avseende på temp, CRP, LPK och PCT. Av de 0 patienterna var det tre som hade mindre än tre mättillfällen varför patienter kunde evalueras. Medelåldern var + år, den yngsta år och den äldsta år. Sju var kvinnor och tio män. Sju patienter avled under vårdtiden. Se tabell. Sex patienter hade huvuddiagnos pneumoni, tre var opererade för aortaaneurysm/dissektion, en hade kolit, en KOL, en njurinsufficiens, en hjärtsvikt, en patient vårdades för utomkvedshavandeskap, en patient hade tarmvred, en patient hade opererats för rektalcancer och fått en ileostomi och en patient med tumör utgående från uterus hade opererats med sigmoideostomi. Se tabell. P-CRP och P-PCT jämförelser CRP och PCT analyser jämfördes för varje patient och vårdtid (dagar) illustrerat med grafer enligt figur. Hos flertalet av patienterna följer PCT-värdena kurvan för CRP. Sammanfattning av praxisstudie: Dagliga mätningar utfördes av CRP, LPK och PCT vid sammanlagt mättillfällen. Antibiotikabehandling gavs i % av mättillfällena. I den retrospektiva analysen skulle båda bedömarna, ha givit antibiotika vid % av mättillfällena. Bedömare nr ett var säker i varje beslut medan nr två var osäker i 0 %. Om man strikt följde beslutsmallen enligt Brahms för PCT skulle antibiotika ha givits i 0 % av tillfällena. Således kunde vi ej se någon förkortad behandlingstid av antibiotika jämfört med sedvanlig klinisk behandlingsmodell om man följde beslutsmallen enligt Brahms för PCT. Sammanfattning: Litteraturöversikten visar en tendens till minskad antibiotikaduration hos patienter där man behandlar enligt Brahms riktlinjer efter PCT värde jämfört med gängse rutinbehandling med antibiotika men slutsatserna är ej övertygande och kostnadseffektiviteten oklar. Ingen skillnad i mortalitet kunde visas. Pilotstudien som utförts på patienter vårdade på IVA, USÖ under perioden december 0 jan 0 visade att PCT värdena hos de flesta patienter följde CRP värdena och kännedom om PCT värdet minskade ej antibiotikaförbrukningen om man strikt följde Brahms beslutsmall för PCT. Eftersom praxisstudien var begränsad till patienter kan några säkra slutsatser ej dras. Fortsatt forskning inom detta område är nödvändig för att på ett systematiskt sätt samla mer kunskap på området. Det finns i nuläget ett för svagt vetenskapligt underlag för att kunna rekommendera PCTguidad antibiotikabehandling. I vissa situationer hos svårt sjuka patienter kan PCT vara vägledande som ett komplement till CRP för att ta beslut om antibiotikabehandling ska avslutas.
Referenser. Nobre V, Harbarth S, Graf JD, Rohner P, Pugin J. Use of procalcitonin to shorten antibiotic treatment duration in septic patients. Am J Respir Crit Care Med. 00 Mar ;():9-0.. Simon P, Milbrandt E B, Emlet LL. Procalcitonin-guided antibiotics in severe sepsis. Critical Care 009, :09 (doi:0./cc).. Schroeder S, Hochreiter M, Koehler A-M, Schweiger B, Bein B, Keck S, von Spiegel T. Procalcitonin (PCT)-geided algorithm reduces length of antibiotic treatment in surgical intensive care patients with severe sepsis: results of a prospective randomized study. Langenbecks Arch Surg (009) 9:-.. Hochreiter M, Köhler T, Schweiger M, Sixtus Keck F, Bein B, v Spiegel T, Schroeder S. Procalcitonin to guide duration of antibiotic therapy in intensive care patients: a ramdomized prospective controlled trial. Critical Care 009, ;R (doi:0./cc 90).. Venkatesh B, Kennedy P, Kruger PS, Looke D, Jones M, Hall J, Barruel GR. Changes in serum procalcitonin and C-reactive protein following antimicrobial therapy as a guide to antibiotic duration in the critically ill: a prospective evaluation. Anaesth Intensive Care 009;:0-. Bouadma L, Luyt C-E, Tubach F, Cracco C, Alvarez A, Schwebel C, Schortgen F, Lasocki S, Veber B, Dehoux M, Bernard M, Pasquet B, Régnier B, Brun-Buisson C, Chastre J, Wolff M. Use of procalcitonin to reduce patients exposure to antibiotics in intensive care units (PRORATA trial): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 00, febr ;(9):-
Tabell Databas PubMed Sökord Antal träffar Granskade Urval Urval Utvalda artiklar # Procalcitonin # C-reaktive protein 0 # Septicemia and infection # Antibiotic treatment and antibiotics 900 # Critically ill and 0 intensive care and intensive care unit # # AND # # # AND # # # AND # #9 # AND # 0 #0 # AND # # # AND # # # AND # Cochrane Procalcitonin 0 TRIP Procalcitonin Cinahl Procalcitonin
Tabell PCT-värde Antibiotika Nytt PCT Kommentar > 0, ja Efter h Vid upprepade värden under,0 talar stark emot svår bakteriell infektion >0, - < 0, ja Efter h Vid upprepade värden under,0 talar stark emot svår bakteriell infektion 0, 0, nej Efter -h Om inte kliniken klart talar för antibiotika < 0, nej Efter -h Om inte kliniken klart talar för antibiotika Denna tolkningsmall är skapad för antibiotikabeslut vid misstänkt pneumoni. Upprepade värden <,0 talar starkt emot svår bakteriell infektion. Alla PCT-resultat bör värderas tillsammans med klinik och övriga biomarkörer.
Tabell Författare årtal Ref nr Nobre V, Harbarth S, Graf JD, Rohner P, Pugin J. Am J Respir Crit Care Med. 00 Mar ;():9-0. Simon P, Milbrandt E B, Emlet LL Critical Care 009, :09 (doi:0./cc ) Studie design Prospektiv randomiserad studie Randomiserad kontrollerad studie, Ej blindad ient/ population patienter med svår sepsis efter bukkirurgi. patienter randomiserades till behandling enligt PCT riktlinjer, patienter randomiserades till kontrollgruppen. 9 patienter med misstänkt svår sepsis eller septisk chock Intervention Jämfört med Effektmått Resultat Evaluera den kliniska nyttan av PCT som hjälp vid antibiotikabehandling hos patienter vårdade på intensivvården med svår sepsis Antibiotikabehandlingen avbröts hos interventionsgruppen när PCT nivåerna hade sjunkit 90% eller mer från den ursprungliga nivån men ej före dag (om PCT nivåerna var < mg/l och dag (om PCT nivåerna var > mg/l) Svåra sepsispatienter med antibiotika behandling enligt nuvarande standardbehandling på intensivvården. Antibiotika behandlingens längd bestämdes av kliniker på konventionellt sätt Duration av antibiotikabehandling (dagar). Duration av antibiotika behandling. ienter i PCT gruppen hade, dagar kortare median duration av antibiotikaterapi än kontrollgruppen vid första behandlingen. (p=0,). Antibiotikabehandling baserad på en serie PCT värden resulterade i dagars reduktion av antibiotika terapi (p=0.0) ienter som behandlades enligt riktlinjer efter PCT värden hade i medianvärde.-dagar kortare antibiotika behandling vid första infektionsepisoden (n=9, p=0.)
Schroeder S, Hochreiter M, Koehler A-M, Schweiger B, Bein B, Keck S, von Spiegel T. Langenbecks Arch Surg (009) 9: - Hochreiter M, Köhler T, Schweiger M, Sixtus Keck F, Bein B, v Spiegel T, Schroeder S Critical Care 009, ;R (doi:0./cc 90) Prospektiv randomiserad studie Prospektiv randomiserad kontrollerad studie patienter med svår sepsis efter bukkirurgi. patienter randomiserades till antibiotikabehan dling utefter PCT riktlinjer och patienter randomiserades till kontrollgruppen 0 kirurgpatienter som intensivvårdades patienter erhöll antibiotika enligt riklinjer efter PCT värden. Kontrollgruppen med patienter fick antibiotika i dagar enligt schema Utvärdera PCT som hjälp vid antibiotikabehandlingens längd hos kirurgiska patienter vårdade på intensivvården med svår sepsis Utvärdera PCT som hjälp vid antibiotikabehandlingens längd hos kirurgiska patienter vårdade på intensivvården med svår sepsis Antibiotikabehandlingens längd hos konventionellt behandlade kirurgiska patienter med svår sepsis på intensivvården Antibiotika behandlingens längd hos konventionellt behandlade kirurgiska patienter med svår sepsis på intensivvården Duration av antibiotika behandling. Duration av antibiotika behandling. Antibiotikabehandlingens längd hos PCT gruppen var.+. dagar jämfört med kontrollgruppen.+0. dagar (p<0.00). Antibiotikabehandlingens längd hos PCT gruppen var.9+/-. jämfört med kontrollgruppen på.9 +/- 0. dagar, (P<0.00)
Venkatesh B, Kennedy P, Kruger PS, Looke D, Jones M, Hall J, Barruel GR Anaesth Intensive Care 009;:0- Bouadma L, Luyt C-E, Tubach F, Cracco C, Alvarez A, Schwebel C, Schortgen F, Lasocki S, Veber B, Dehoux M, Bernard M, Pasquet B, Régnier B, Brun- Buisson C, Chastre J, Wolff M Lancet 00, febr ;(9): - Prospektiv Observationsstudie Multicenter prospektiv randomiserad kontrollerad studie svårt sjuka patienter med misstänkt sepsis. patienter hade positivt odlingssvar (CP) och hade negativt odlingssvar (CN). 0 patienter med misstänkt bakteriell infektion på intensivvårdsavd elning. patienter randomiserades till antibiotikabehandling enligt PCTguidade riktlinjer 9 patienter randomiserades till kontrollgrupp Studera förhållande till PCT värdet och odlingssvaret (positivt eller negativt) och studera tiden för antibiotikaanvändning hos odlingspositiva patienter Utvärdera om PCT-guidade riktlinjer minskar antibiotikabehandlingens längd hos patienter med bakteriell infektion som vårdas på intensivvårdsavd elning. Jämförelse av CRP värdet och odlingssvaret (positivt eller negativt) och tiden för antibiotikaförbrukning hos odlingsnegativa patienter Kontrollgruppen erhåll antibiotika enligt aktuella behandlingsrutin er på intensivvårdsavdelning. Serumkoncentration av PCT och CRP Duration av antibiotika behandling (dagar) Duration av antibiotika behand- Ling och överlevnad PCT koncentrationerna var signifikant högre i CP jämfört med CN gruppen. Ingen signifikant skillnad kunde ses i CRP profilen mellan grupperna CP och CN. Det var ingen signifikant skillnad mellan antibiotika behandlingens tid hos patienter med serumpositiva och patienter serumnegativa odlingar PCT-guidad duration av antibiotika-behandling för kortades signifikant hos patienter med misstänkt bakteriell infektion vårdade på intensivvårdsavdelning. % av patienterna som randomiserades till PCR gruppen fullföljde dock ej de PCT-guidade riktlinjerna (klinikerna vägrade starta/sluta antibiotikabehandling även om riktlinjerna rekommenderade detta eller att patienterna flyttades till annan avdelning före PCTprovtagning). Det förelåg ingen skillnad i överlevnad mellan grupperna
Tabell ientkarakteristika Ålder + år Män/kv 9%/% Avlidna % Vårdtid dagar Tabell Antal Huvud-diagnos Pneumoni Kolit Postop aortaaneurysm/dissektion KOL Njurinsufficiens Hjärtsvikt Rupt X Rectalcancer Uteruscancer Shuntop pga ileus
Fig. Jämförelse CRP och PCT för varje patient och vårdtid (dagar) illustrerat med grafer enligt nedan : 0,00 00,00 0 00,00,00 0,00 00 0,00 0, 0,00 0 00 0, 0,0 0 0 0,
00 0,00,00,00,00,00,00 0,00 9 90 0 0 0 0 9 0,00,00 0,00,00 0,00
CRPmg/L, 0, 0, 0, 0, 0,0 0 9 00 00 00 00 0 0 9 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
0 9 00 00 00 00 00 0 0 9 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 CRP mlg/l 90 0 0 0 0 0 0 0, 0,0 0, 0, 0, 0,0
9 0 0 0 0 00 0 0 9 PCT,00,0,00,0,00 0,0 9 0 0 00 0 0 0,00,00 0,00,00 0,00 0
0 0, 0 0,0 0 0, 0,0 0 0, 00,00 0,00,00 00 0,00,00 00,00 0,00
0 00 0,00,00 0,00,00,00,00 00 0 00 0 0,00,00,00,00,00,00 0,00
CRP ml/l 90 0 0 0 0 0 0 0, 0, 0,0 0, 0, 0 9 0 0 0 00 90 0 0 0 9 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
0,0 0 0,0 0,0 00 0,0 0,0 0 0,0 0 0,0