Celiaki och annan malabsorbtion Johan Lunding PhD, Specialistläkare Gastrocentrum Karolinska Universitetssjukhuset 1
Malabsorbtion Celiaki Tropical sprue (okänd etio) Collagen sprue (okänd etio) Infektioner bakteriell överväxt i tunntarm Parasiter Gallsaltsmalabsorbtion (7OH-kolestenon) Specifika malabsorbtioner 2
Fallbeskrivning Vid försök att ge välling vid 6-7 månaders ålder spottade flickan ut vällingen. Vid åtta månaders ålder kastade hon nappflaskan i väggen och vägrade därefter att ta välling igen. I fortsättningen undvek hon bröd, såväl matbröd som bullar och kakor. Riskakor åt hon däremot med god aptit, så god att hennes pappa retades och kallade henne för undulaten. Under åren intermittentmagknip, borborrygmi och lös avföring. Vid nio års ålder konsultation av barnläkare som efter utredning skrev Samtliga prover u a inkl gliadin-antikroppar, IgA och endomysieantikroppar. Ingenting tydande på celiaki. Ev kan man tänka sig att flickan provoceras en längre tid med normalkost, därefter omtagning av gliadin-antikroppar.brevsvar till föräldrarna.. 3
Fallbeskrivning Ett par år senare noterar modern att hon vid höstterminens början knappt vuxit något sedan ht året innan. Ny konsultation av barnläkare och tunntarmsbiopsi görs efter glutenprovokation vid knappa 11 års ålder. Biopsin visar villusatrofi och denna gång endomysieantikroppar i titer 1/400 4
Vad är vad? 5
Frågor Vad är gluten? Hur vanligt är celiaki? Vilka sädesslag skall man undvika? Vilka är de vanligaste symtomen/kliniska tecknen? Hur ställs diagnosen? Fallgropar? Behandling nu och i framtiden? 6
Viktigaste protein i de olika sädesslagen Vete Råg Korn Gluten Sealin Hordein 7
Gluten = lim, klister α-, γ-, ω- Gliadiner Gluten CD4+ T-celler Gluteniner HMW- LMW- 8
9
Celiaki är en genetisk sjukdom 10% - 20% av förstagradssläktingar sjuka Jmf med cirka 1% i befolkningen 70-80% konkordans mellan monozygota tvillingar HLA-association HLA-DQ2 and HLA-DQ8 hos alla med celiaki 10
Patofysiologi 11
Greco L, et al. Common Food Intolerances 1: Epidemiology fo Coeliac Disease, 1992. 12
Årlig incidens av celiaki Ivarsson A et al., Acta Paediatr 2000 13
Celiaki och spädbarnsuppfödning Amning Ålder vid introduktion av gluten Glutenmängder 14
Amningens betydelse Risken för att utveckla celiaki minskar om barnet ammas när gluten introduceras. Risken minskar ytterligare om amningen fortsättes efter det att gluten introduceras. Ju större mängd gluten som introduceras, desto större risk för celiaki. 15
Genetic susceptibility Celiaki-isberget DR3-DQ2, DR4-DQ8 Clinical coeliac disease Silent coeliac disease Coeliac disease latency Healthy individuals Manifest mucosal lesion Normal mucosal morphology Jejunal morphology Mäki M. & Collin P. Lancet 1997;349:1755-59 16
Kliniskt manifest celiaki Gastrointestinala symtom Diarré, ibland steatorré 60-talet nära 100% Idag knappt 50%! Gasbesvär Buksmärtor Malabsorption Viktnedgång/svårigheter hålla vikten 30% överviktiga vid diagnostillfället! Bristtillstånd, t ex anemi Ospecifika symtom T ex depression, menstruationsrubbningar 17
Varför bry sig om det som inte märks??? 18
Ökad dödlighet vid celiaci Prospektiv kohort studie åren 1962 till 1994. 1072 celiakipat och 3384 förstagradssläktingar 53 celiakipat döda, förväntat 25,9 (SMR 2,0 [95% CI 1,5-2,7]. Non-Hodkins lymfom vanligaste dödsorsak. GFD skyddade. 19 Corrao et al. Lancet 2001
Osteopeni före och efter introduktion av glutenfri diet 0.0 Z-score -0.5-1.0 Spine Femoral neck Valdimarsson et al. Gut 1996 20
Celiaki och graviditet 100 % 80 % 60 % 40 % 20 % neonatal death stillbirth abortion normal 0 % Normal diet n=112 GFD n=22 Coeliac Disease Study Group 21
Sjukdomar associerade till celiaki Lymfocytär colit Endokrina sjd Diabetes Thyroideasjukdom Addisons sjukdom Bindvävssjd Sjögrens syndrom RA Lungsjukdom Asthma Sarcoidos Neurologiska sjd Demens Perifer neuropati Hudsjukdomar Dermatitis herpetiformis Atopi Leverpåverkan Amenorré Infertilitet 22
Prevalens hos barn 23
Prevalens hos vuxna 24
Diagnostik ttg-antikroppar Tunntarmsbiopsi Vilka är fallgroparna?? Vid tveksamhet om diagnosen Gluten respons HLA DQ2 or DQ8 Intra epiteliala lymfocyter, gamma delta Kontrollbiopsi? 25
Värdet av serologi IgA transglutaminas antikroppar (IgA-tTG) typiskt för celiaki. IgA-tTG likvärdigt med endomysium-ak Specificitet cirka 90-95% men sensitivitet lägre, runt 85 90%. Titer av IgA-tTG korrelerar till expositionen för gluten. 26
27
Kombination av antikroppar Sensitivitet Specificitet pos pred värde neg pred värde IgA ttg ensamt 90.9 90.9 28.6 99.6 IgA ttg OCH 85.7 98.6 71.7 99.7 IgA EMA Praktisk nytta: Negativa transglutaminasantikroppar med normalt IgA utesluter I princip glutenintolerans! Hopper AD. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008 Mar;6(3):314-20 28
Histologiska förändringar vid celiaki Normal > IEL > crypt hyperplasia > villous atrophy 29
Diagnostiska fallgropar Biopsi Mukosaskadan störst i jejunum. Gastroskopet når till duodenum Mukosaskadan kan vara fläckvis, sampling error IgA-tTG Kan vara falskt negativa vid IgA-brist Titer korrelerar till grad av mukosaskada Enstaka fall med total villusatrofi och negativa antikroppar 30
HLA DQ2 or DQ8 vid celiaki 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% + - Sollid 89 Michalski 96 Ploski 96 Polvi 98 Finland Controls Finland 31
Utredningsgång Från: Lindgren A, Kilander A. Läkartidningen 2009;106:2612-2615 32
Utredningsgång Från: Lindgren A, Kilander A. Läkartidningen 2009;106:2612-2615 33
Behandling av celiaki Livslång glutenfri diet (GFD) Uteslutande av Vete, korn, råg Ingen säker lägsta mängd (?) normalkost 10-20 gram gluten/dag Gräns för mucosaskada ca 50 mg/dag! Produkter baserade på vetestärkelse anses säkra. Följes upp med ttg-antikroppar och/eller kontrollbiopsi (tidigast efter 1 års GFD) 34
Compliance till glutenfri kost 100% 80% 60% 40% 20% No diet Semistrict Strict 0% Young Kumar Mayer Ljungman Collin Greco Hallert Bardella 35
Framtida behandlingsmöjligheter Prolyl Endopeptidase (PEP) Digererar gliadiner till kortare och mindre immunogena peptider. Studier på människa Deamidering av gluten Transamidering av gliadiner på enzymatisk väg Studier in vitro Grödor med lägre toxicitet Genmodifiering Tradtionell växtförädling 36
Havre vid celiaki Flera skäl att tillåta havre i den glutenfria dieten (smak, fiberkälla, compliance (?)). Flera studier visar att havre är säkert. Janutainen 1995, 2000, 2002, Srinivasan 1996, Hoffenberg 2000, Størsrud 2003, Hardman 1997, Reunala 1998, Janutainen 2002 Havre orsakar inte mucosaskada Kilmartin et al. Am J Gastroenterol 2002 37
Behandlingsalternativ vid refraktär celiaki Steroider Cyklosporin IL-10 Azathioprin + Prednisolon Remicade CHOP Elementar diet Anti-IL-15 38