Hepatit B-vaccination. Kunskapsunderlag från experter

Hepatit B-vaccination Kunskapsunderlag från experter

Artikelnr 2010-1-21 Publicerad www.socialstyrelsen.se, januari 2011 2

Förord Socialstyrelsen tillsatte i början av 2006 en expertgrupp med uppdrag att utarbeta ett problemorienterat kunskapsunderlag till Socialstyrelsen rörande barnvaccination mot hepatit B. Kunskapsunderlaget skulle ingå i Socialstyrelsens underlag inför ett ställningstagande till eventuell allmän barnvaccination mot hepatit B i Sverige. Arbetet slutfördes 2008 och dokumentet avspeglar därför förhållanden som rådde fram till detta år. Eventuella slutsatser i dokumentet är experternas egna. I expertgruppen har följande personer ingått: Agneta Aust-Kettis, Läkemedelsverket, Uppsala Björn Fischler, Barnens sjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge Eva Dannetun, Smittskyddsenheten, Landstinget i Östergötland, Linköping Anders Norlund, Statens beredning för medicinsk utvärdering, SBU, Stockholm, Johan Struwe, Smittskyddsinstitutet, Solna Ola Weiland, Infektionskliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge Anders Widell, Avd. för klinisk mikrobiologi, Universitetssjukhuset MAS, Malmö Johan Wiström, Norrlands Universitetssjukhus samt Smittskyddsenheten i Jämtlands läns landsting Expertgruppens ordförande har varit Ann Söderström, Smittskyddsenheten Göteborg. Ansvarig projektledare från Socialstyrelsen har varit Birgitta Lesko. Agneta Holmström Enhetschef Smittskydd 3

4

Innehåll Förord... 3 Innehåll... 5 Inledning... 7 Expertgruppens sammanfattning... 8 Hepatit B klinik och global epidemiologi... 12 Den akuta infektionen... 13 Kronisk hepatit B-infektion... 14 Senkomplikationer... 14 Profylax... 15 Behandling... 16 Hepatit B och levercancer... 20 Sammanfattning... 20 Hepatit B-epidemiologi i Sverige... 22 Akut hepatit B... 23 Kronisk hepatit B... 25 Sammanfattning... 28 Socialstyrelsens nuvarande rekommendationer om hepatit B-profylax... 29 Pre-exponeringsvaccination för grupper med risk för hepatit B-exposition... 29 Infektionsscreening av gravida... 30 Sammanfattning... 30 Sjuklighet och vaccinationstäckning i grupper som rekommenderas hepatit B-vaccination... 31 Inledning... 31 Missbruk och kriminalvård... 31 Invandring från länder med hög till medelhög prevalens av hepatit B... 34 Barn i riskgrupper... 35 Hepatit B och hemodialys... 39 Män som har sex med män... 40 Grupper med risk för yrkesmässig exposition... 41 Vaccinationsprogram mot hepatit B i Europa... 46 Situationen i våra nordiska grannländer... 46 5

Vaccinationsprogram mot hepatit B i Europa utanför Norden... 49 WHO:s ställningstagande till vaccination mot hepatit B... 51 Tänkbara vaccinationsstrategier... 53 Vaccin mot hepatit B-virusinfektion... 55 Minskad risk för hepatocellulär cancer... 55 Plasmaderiverade vaccin... 55 Rekombinant DNA-jästcellderiverade eller CHO-cellderiverade vaccin... 56 Kombinationsvacciner... 56 Samtidig vaccination med andra vacciner, interaktioner... 56 Säkerhet och biverkningsprofil... 57 Vacciner i användning... 57 Varaktighet av skyddet efter hepatit B-vaccination... 60 Föräldrars attityd till vaccination... 65 Vaccination mot hepatit B en ekonomisk kalkyl... 68 Sammanfattning... 68 Inledning... 68 Resultat... 71 Diskussion... 72 Appendix... 78 Bilaga till kapitlet Vaccin mot hepatit B-virusinfektion... 80 I Monovalenta hepatit B-vacciner... 80 II Bivalenta vacciner (Haemophilus influenzae typ b och hepatit B )... 90 III Bivalenta hepatitvacciner (hepatit A och hepatit B)... 91 IV Polyvalenta-vacciner innehållande hepatit B-komponent... 97 6

Inledning Hepatit B orsakas av ett virus som sprids via blod eller sexuellt. Risken för att smittas ökar kraftigt vanligtvis från omkring 15-årsåldern då eventuella riskbeteenden (test av droger, flera sexualpartner m.m.) börjar uppträda. Smittämnet förekommer globalt, och många länder har infört Hepatit B- vaccination i det allmänna vaccinationsprogrammet för barn. Sverige har internationellt sett en låg förekomst av hepatit B. Vaccinationsstrategin har därför hittills varit inriktad på riskgrupper. Riskgruppsvaccination är effektivt om riskgrupperna nås och får det skydd som var tänkt. Vid alltför stora svårigheter att genomföra en effektiv riskgruppsvaccination kan fördelarna med ett allmänt barnvaccinationsprogram komma att överväga även i ett land som Sverige, där smittan huvudsakligen förekommer inom begränsade kretsar. Socialstyrelsens uppdrag till expertgruppen har varit att för hepatit B-vaccination sammanställa nu tillgänglig kunskap om för- och nackdelar med nuvarande riktad riskgruppsvaccination i jämförelse med allmän barnvaccination i Sverige. 7

Expertgruppens sammanfattning Hepatit B orsakas av ett virus som sprids via blod eller sexuellt. Sjukdomen utgör ett allvarligt globalt hälsoproblem och medför stor morbiditet och mortalitet. Om infektionen blir kronisk kan den på sikt leda till komplikationer som skrumplever och levercancer. Det finns ett effektivt och säkert vaccin mot hepatit B. Eftersom sjukdomen enbart förekommer hos människa skulle den kunna utrotas genom vaccination. I Sverige har man hittills valt att vaccinera definierade riskgrupper framför att införa en allmän vaccination mot hepatit B. Även många utanför riskgrupperna har drabbats av smitta, t.ex. under resor, i kontakt med sjukvården i vissa länder m.m. Intravenöst missbruk och sexuell smitta är fortfarande dominerande smittvägar för de omkring 200 fall av akut hepatit B som rapporteras per år, och bland injektionsmissbrukarna ser vi återkommande epidemier Det riktade vaccinationsprogrammet är fortsatt viktigt, men har hittills inte nått majoriteten inom de identifierade riskgrupperna och antalet fall av hepatit B i dessa grupper har inte minskat. Rikstäckande statistik för hur många som verkligen nås av ett erbjudande om vaccination och sedan fullföljer denna saknas för de flesta av riskgrupperna. Erfarenheter från ett flertal länder visar att man mycket sällan, om någonsin, når alla individer i de angivna riskgrupperna. Riktade program för att nå dessa grupper är dessutom mycket resurskrävande. Många länder har därför infört en allmän vaccination mot hepatit B. Sammantaget har 164 länder, inklusive flertalet länder i Västeuropa (frånsett Storbritannien, Irland, Nederländerna 1 och de skandinaviska länderna), infört hepatit B-vaccination i sina allmänna vaccinationsprogram i enlighet med WHO:s riktlinjer uppsatta 1991. Under tioårsperioden 1997 2006 anmäldes 9 124 laboratorieverifierade fall av kronisk hepatit i Sverige, varav 818 inhemskt smittade. Majoriteten av personerna var i åldrarna 15 45 år. Hur stort mörkertalet för kronisk hepatit B är i Sverige är okänt, men kan sannolikt vara betydande. Eftersom många personer är omedvetna om sin smitta medför detta en risk för smittoöverföring, främst till sexualpartner. Alltfler svenskar reser utomlands till länder med medelhög eller hög förekomst av hepatit B, vilket medför att fler kan förväntas exponeras för hepatit B-smitta, främst via sexuella kontakter, men även vid vårdtillfällen i vissa länder. Om Sverige inför en allmän hepatit B-vaccination av barn kan antalet nya fall av akut och kronisk hepatit i samhället förväntas minska. Antalet redan kända fall av kronisk hepatit B kommer däremot inte att påverkas. Idag är majoriteten av de personer som har akut hepatit över 15 år varför det kom- 1 Sedan kunskapsunderlaget skrevs har Irland och Nederländerna beslutat införa vaccin mot hepatit B i sina vaccinationsprogram för barn. 8

mer att ta tid innan barn som vaccineras når åldrar där risken är störst för smitta, dvs. innan den avsedda effekten av vaccinationen uppnås. Flera länder har i tillägg till barnvaccinationen därför också infört ett tillfälligt vaccinationstillfälle i tonåren för att snabbare kunna åstadkomma en minskning av antalet nya fall. Argument för och emot riktad vaccination till riskgrupper respektive allmän barnvaccination För riskgruppsvaccination Når dem som löper störst risk för smitta. Ger ett omedelbart skydd av dem som är mest riskutsatta. Det finns ett upparbetat system för vissa grupper. Är effektivt under förutsättning att alla individer i riskgruppen nås. Mot riskgruppsvaccination Låg täckningsgrad av flera definierade riskgrupper trots mångårig rekommendation om riskgruppsvaccination. Svårighet att identifiera vilka individer som tillhör olika riskgrupper. Svårighet att tidigt identifiera individer i en riskgrupp, dvs. före exposition. Svårighet att fullfölja vaccinationsschema bland flertalet riskgrupper. Svårighet att följa upp vaccinationseffekt bland flertalet riskgrupper. Stora resurskrav för att alla i riskgrupperna ska kunna omfattas. Fall av akut hepatit B inträffar även utanför definierade riskgrupper. Stigmatiserande för kända fall med kronisk hepatit B, t.ex. i förskola. Sämre svar på vaccination vid stigande ålder. Sannolikt ej kostnadseffektivt. För allmän barnvaccination Effektivast för att uppnå en god vaccinationstäckning. Kan omgående och utan tillförsel av ytterligare personalresurser integreras i det ordinarie barnvaccinationsschemat. Mycket bra vaccinationssvar hos barn. Vinster på lång sikt i form av så kallad flockimmunitet. Minskar stigmatisering av hepatit B-bärare. Följer WHO-rekommendationen. Framåtsiktande mot effekten av pågående förändringar i omvärlden som ökat resande och befolkningsförändringar som inflöde av personer från områden med högre prevalens av hepatit B. 9

Mot allmän barnvaccination Risk för att tillägg av ett ytterligare en vaccinkomponent kan försämra den totala anslutningen till barnvaccinationsprogrammet. Lång tid mellan vaccinationsålder och ålder för störst risk för smitta, vilket kräver fortsatt riskgruppsvaccination under många år. Kostnadskrävande nettokostnad enligt hälsoekonomisk beräkning uppgår till 15,8 miljoner. Fler antigen i vaccinet innebär möjligt ökad risk för interferens och biverkningar. Det populationsbaserade behovet av immunitetsförstärkning (s.k. booster) är på lång sikt (mer än 20 år) ännu inte klarlagt. Vaccinationstäckningen för små barn är mycket god (mer än 95 procent) och organisationen inom barnhälsovården som utför vaccinationerna är redan välfungerande till skillnad mot nuvarande organisation för hepatit B- vaccination av riskgrupper. Vaccination av spädbarn vid 3, 5 och 12 månaders ålder med ett multivalent vaccin som inkluderar hepatit B medför inga extra vaccinationstillfällen jämfört med dagens vaccinationsprogram. Ett multivalent vaccin beräknas öka vaccinkostnaden med cirka 80 kr per dos men medför för övrigt inga extra kostnader. Barn svarar utomordentligt väl på vaccinationen med närmast 98 100 procent vaccinanslag till skyddande antikroppsnivåer. Behovet av serologisk kontroll av vaccinsvaret är därför i praktiken obefintligt vilket medför en kostnadsbesparing jämfört med vaccination av riskgrupper i åldrar över 15 år, där kontroll av vaccinationssvar kan vara motiverad. En allmän barnvaccination minskar också risken för stigmatisering av att vara infekterad med hepatit B, t.ex. för hepatit B-bärande barn i förskola. En allmän barnvaccination bör ges parallellt med vaccination av riskgrupper tills de som har vaccinerats som barn nått den ålder där riskbeteende börjar öka. Redan idag vaccineras mellan 15 och 20 procent av barn i Sverige som besöker BVC vid 3, 5 och 12 månaders ålder mot hepatit B enligt Socialstyrelsens rekommendationer för barn till föräldrar som kommer från länder med hög till medelhög prevalens av hepatit B. Därutöver säljs hepatit B- vaccin i mer än 200 000 doser per år till vuxna (även kombinationsvaccin med hepatit A inräknat) för riskgruppsvaccination. Dessa vaccinationer kan på sikt avvecklas när de vaccinerade barnen når vuxen ålder. Kostnadsberäkningar visar att den direkta kostnaden för vaccinering av en kohort uppgår till cirka 23,5 miljoner kr. Enligt den hälsoekonomiska utredningen (3 procents diskontering) beräknas vaccination av en födelsekohort mot hepatit B innebära en kostnad ur ett samhällsperspektiv av 12,7 miljoner kronor (från 2,9 till max 19,8 mnkr), och ur ett sjukvårdsperspektiv 15,8 mnkr (från 6,8 till max 21,6 mnkr). Alternativt, med beaktande av att omkring 20 procent av barnen i en födelsekohort blir vaccinerade redan i nuläget, och vaccinationseffekten uppgår till 98 procent, kan marginalkostnaden ur ett samhällsperspektiv beräknas till 11,7 mnkr och ur ett sjukvårdsperspektiv 8,6 mnkr. 10

Slutsats Det finns för- och nackdelar med såväl allmän barnvaccination som riskgruppsvaccination mot hepatit B-virus. Vilket alternativ man väljer beror på den sammanvägda bedömningen av dessa för- och nackdelar. Helt klart är att dagens riskgruppsvaccination är otillräcklig, då de dominerande smittvägarna för hepatit B i Sverige fortsatt är intravenöst missbruk och sexuell smitta. Det innebär att trots att riskgrupperna har haft indikation för gratis vaccination sedan många år så inträffar majoriteten av alla fall i dessa grupper. Särskilt gruppen framtida IVDU (Intravenous Drug Users) nås inte, och vilka barn som i framtiden kommer att bli IVDU-personer vet ingen. För att dessa ska vara vaccinerade före inträdet i missbruk måste de vaccineras som barn. Samma resonemang gäller de som utsätts för sexuell smitta. Alternativen som återstår är att införa en allmän barnvaccination som komplement till riskgruppsvaccination eller att förbättra riskgruppsvaccinationen enligt gällande rekommendationer så att den kommer att omfatta flertalet i de grupper som löper störst risk att smittas med hepatit B. För det senare alternativet krävs mer tillförlitlig statistik över hur många i de definierade riskgrupperna som verkligen nås av ett erbjudande om vaccination och hur många som fullföljer vaccination mot hepatit B. Med tanke på att Sverige och flera andra länder med liknande epidemiologiska förutsättningar under många år inte har lyckats med att nå ut med heltäckande riskgruppsvaccination är det oklart hur och till vilken kostnad en sådan faktiskt skulle kunna genomföras. Allmän barnvaccination kan genomföras med ett kombinationsvaccin i det ordinarie barnvaccinationsschemat med god täckning och vaccinationseffekt till en väldefinierad och förhållandevis låg kostnad. 11

Hepatit B klinik och global epidemiologi Ola Weiland Infektion med Hepatit B-virus (HBV) är mycket utbredd i världen, med närmast universell utbredning i utvecklingsländer. WHO beräknar att två miljarder av världens befolkning kommit i kontakt med infektionen och att cirka 350 400 miljoner människor är kroniska bärare av infektionen (1, 2). Ur ett epidemiologiskt perspektiv brukar man dela in förekomsten i områden med hög, medelhög och låg prevalens, se figur 1. Med detta avses områden med förekomst av kronisk hepatit B (bärarskap av HBsAg) i mindre än 2 procent, 2 8 procent, och mer än 8 procent av befolkningen (1). Högst prevalens av kronisk hepatit B finns i Sydostasien, Östeuropa och Afrika söder om Sahara där bärarfrekvenser på över 20 procent noteras i vissa områden. Sverige liksom de övriga nordiska länderna tillhör områdena med lägst prevalens. Figur 1. Förekomst av hepatit B i världen Procent kroniska HBsAg-bärare: <2 % Låg 2 8 % Intermediär >8 % Hög 12

HBV kan orsaka akut och kronisk infektion. Smittan överförs med blod och via sexuell kontakt. De vanligaste smittvägarna är sexuellt och via intravenöst missbruk, från mor till barn i samband med förlossningen, mellan barn (t.ex. i samband med blödande sårskada, lån av varandras tandborstar etc.). (1, 3). Vårdrelaterad smitta förekommer främst i länder där engångsnålar inte används. Smitta via blodtransfusion har upphört i utvecklade länder efter det att testning av alla blodenheter införts under 1970-talet, men kan förekomma i utvecklingsländer där blod inte testas. Den akuta infektionen Diagnosen akut hepatit B fastställs genom påvisandet av ytantigenet, HBsAg, samt antikroppar mot kärnantigenet av IgM-klass, anti-hbc IgM. Om infektionen läker ut försvinner HBsAg från blodet och antikroppar mot ytantigenet, anti-hbs, uppkommer. Tolkning av serologiska markörer vid akut och kronisk hepatit B framgår av tabell 1. Tabell 1. Tolkning av serologiska markörer vid akut och kronisk hepatit B Infektionsform HBsAg Anti-HBs Anti-HBc IgG Anti-HBc IgM Hepatit B i inkubationsfas + - - - Akut hepatit B + - + + Subakut hepatit B - - + + Kronisk hepatit B + - + - Utläkt hepatit B - + + - Vaccinerad mot hepatit B - + - - Den akuta infektionen kan kliniskt variera starkt från asymtomatiska former till svår klinisk sjukdom med fulminant förlopp. Vilka symtom som utvecklas är starkt beroende av åldern vid insjuknandet. Små barn utvecklar vanligen inga eller få symtom, varför infektionen hos dessa ofta kan bli oupptäckt (1, 4). Vuxna däremot utvecklar oftare symtom av sin infektion, men hos cirka 50 procent ses inga symtom. Om den akuta infektionen inte läker ut, utan övergår i en kronisk infektion finns risk för utveckling av senkomplikationer som skrumplever (cirros) och levercancer (HCC). Senkomplikationer uppkommer vanligen först efter lång tids (ofta mer än 30 40 år) sjukdom (5, 6). Risken för att infektionen ska övergå i en kronisk infektion är beroende av vid vilken ålder personen insjuknar. Risken är störst hos barn som smittats vid förlossningen om modern är kronisk hepatit B-bärare. Smittrisken för barnet är beroende av moderns virusmängd och högst för barn till mödrar med hög virusmängd i blodet (HBeAg-positiva med höga HBV-DNAmängder). Risken att utveckla kronisk infektion beräknas under dessa förutsättningar vara 80 90 procent om inte profylax i samband med förlossningen ges med vaccination och hepatit B-immunglobulin (HBIg). Risken avtar sedan med stigande ålder vid insjuknandet och är cirka 50 procent i 1-årsåldern, 20 procent hos 2-åringar och mindre än 5 procent hos skolbarn och vuxna. 13

Kronisk hepatit B-infektion Diagnosen kronisk hepatit B fastställs genom påvisande av ytantigenet, HBsAg, under minst 6 månader. Den kroniska infektionen förändras över tiden och kännetecknas av olika faser som styrs av balansen mellan virusproduktionen och immunsvaret mot denna (6 9). Hos barn som smittats från sin mor vid födseln uppträder först en immuntoleransfas. Den kännetecknas av att virusproduktionen är hög och att antigenet HBeAg kan påvisas i blodet samt att HBV-DNA-nivåerna är höga. Leverenzymnivåerna (ALAT) är låga till normala, och inflammationen i levern låggradig. Denna fas består hos asiater som smittats vertikalt ofta i upp till 30-årsåldern, men kortare tid hos kaukasier som vanligen inte smittats vid förlossningen utan senare i livet. Med tiden övergår denna fas i en mer aktiv immunaktiveringsfas (immun clearence-fas) då virusmängderna i blodet minskar och leverenzymerna stiger. Om förloppet blir gynnsamt under immunaktiveringsfasen serokonverterar individen och blir HBeAg-negativ och utvecklar anti-hbe, och HBV- DNA-nivåerna i plasma blir låga (vanligen under 2 000 20 000 IU/mL =10 000 100 000 kopior/ml serum). Leverenzymerna normaliseras då och leverinflammation blir lågaktiv vilket visar att individen övergår i en immunövervakningsfas tidigare benämnt friskt bärarskap av HBsAg. Denna fas kan för många kvarstå stabilt och är då förenad med en bättre prognos än om HBeAg kvarstår positivt. En mindre andel individer i denna fas, cirka 1 procent per år, uppnår serokonversion även för HBsAg och utvecklar anti- HBs som ett tecken på en höggradig immunkontroll. Dessa individer har dock kvar HBV-DNA i levercellerna, vilket kan reaktiveras om de utsätts för till exempel immunosuppressiv behandling. För många blir inte immunövervakningsfasen stabil utan de reaktiverar sin infektion och övergår i en reaktiveringsfas som går under benämningen HBeAg-negativ kronisk hepatit B. Denna fas har generellt sämre prognos än en stabil immunövervakningsfas (10). Reaktiveringsfasen kännetecknas av ett intermittent förlopp med perioder av transaminas- och HBV-DNAstegringar med påtaglig inflammation i levern, efterföljt av lugnare faser och av att anti-hbe förekommer i serum samt av en fortsatt virusproduktion med muterat virus så att HBeAg inte kan bildas. Reaktiveringsfasen kan vara svår att skilja från övervakningsfasen och en säker differentiering kräver upprepade provtagningar över 6 12 månader. En individ med kronisk hepatit B är smittsam men graden av smittsamhet är beroende av mängden virus som produceras. Smittsamheten är således högst under immuntoleransfasen då virusproduktionen är hög (HBeAgpositiva) och lägst under immunövervakningsfasen då virusproduktionen är låg (anti-hbe-positiva) (11). Senkomplikationer Risken för att utveckla senkomplikationer som levercirrhos, leversvikt och hepatocellulär cancer (HCC) varierar starkt beroende på etnicitet och ålder vid insjuknandet (1, 5, 6, 12 15). Högst beräknas den vara för individer med asiatiskt ursprung som smittats som nyfödda, för vilka WHO har beräknat 14

att cirka 25 40 procent av dem med manligt kön kommer att drabbas av senkomplikationer under sin livstid (1, 6). Risken för individer som smittats senare i livet är betydligt lägre (1, 6). För patienter med aktiv kronisk hepatit B utvecklas sjukdomen till cirrhos hos 2 6 procent årligen för HBeAgpositiva individer och hos 8 10 procent för HBeAg-negativa individer (12, 16, 17). När cirrhos har etablerats fortskrider denna så att dekompensation inträffar hos cirka 3 procent årligen (18). Den årliga incidensen av HCC är låg hos inaktiva HBsAg-bärare, men stiger kraftigt om cirrhos utvecklas till cirka 2 procent årligen med en kumulativ 5-årsrisk på cirka 15 20 procent (1, 16, 19). Hepatit B virus är den helt dominerande orsaken till HCC i Asien, Afrika och Latinamerika, medan hepatit C-virus dominerar som orsak i Europa, USA och Japan (20). För asiater i medelåldern tycks risken att utveckla senkomplikationer som HCC vid kronisk hepatit B vara korrelerad till virusreplikationsnivån och högst för individer med hög virusreplikation (6, 15, 21, 22). Den relativa risken att utveckla HCC är cirka 100 gånger högre för HBsAg-bärare jämfört med icke-bärare. Det visades redan 1981 i en banbrytande studie bland 22 707 taiwanesiska män av vilka 3 454 var HBsAgbärare som följdes under nästan 9 år (23). Risken finns redan innan cirrhos utvecklats men är cirka 5 gånger högre för dem som redan har utvecklat cirrhos. Incidensen HCC per 100 000 personer var 1 169 för HBeAg- och HBsAg-positiva personer, 324 för HBsAg-positiva som saknade HBeAg och endast 39 för HBsAg-negativa personer (15). Den relativa risken för HBsAg- och HBeAg-positiva individer beräknades till 60,2 (95 procentigt konfidensintervall 35,5 102,1) (15). Kronisk hepatit B-virusinfektion är den faktor som medför störst risk för HCC men faktorer som manligt kön, hög ålder, alkohol, rökning och samtidigt co-infektion med hepatit C ökar risken (24). Risken att utveckla HCC minskar efter framgångsrik behandling med interferon eller lamivudin (25, 26). Den bästa preventionen är dock vaccination mot hepatit B (27). Således minskade den årliga incidensen HCC bland taiwanesiska barn från 0,7 per 100 000 mellan 1981 och 1986 till 0,36 mellan 1990 och 1994 vilket sammanträffade med implementering av ett nationellt hepatit B-vaccinationsprogram för nyfödda med start 1984 (27). Profylax Sedan lång tid finns ett effektivt vaccin mot hepatit B tillgängligt som kan förebygga hepatit B-smitta och därmed negativa långtidseffekter som levercirros och HCC orsakade av hepatit B (1 3, 8, 28). WHO har sedan 1991 rekommenderat att alla länder ska inkludera detta vaccin i någon form i sina vaccinationsscheman, vilket cirka 160 länder gjort, däremot inte de skandinaviska länderna, England, Irland och Nederländerna 2 som hittills valt strategin att vaccinera riskgrupper (1, 3). I högendemiska (t.ex. Taiwan) och mellanendemiska länder (t.ex. Italien) som sedan länge har infört allmän 2 Sedan kunskapsunderlaget skrevs har Irland och Nederländerna beslutat införa vaccin mot hepatit B i sina vaccinationsprogram för barn. 15

hepatit B-vaccination har den varit kostnadseffektiv och mycket framgångsrik med att minska incidensen hepatit B, men också senkomplikationer som HCC (27, 29). En global ekonomisk värdering av hepatit B-vaccination som omfattade åren 1994 2000 fann att en universell hepatit B-vaccinationsstrategi var kostnadseffektiv i länder med hög- och medelhög hepatit B-förekomst medan resultaten var mindre entydiga för lågendemiska områden (30). Även i lågendemiska områden kan vaccination vara betydelsefull, särskilt i områden med hög invandring från mellan- och högendemiska områden. Även under dessa förutsättningar kan vaccination vara kostnadseffektiv, vilket bl.a. visats i Philadelphia i USA (31). Också etiska argument kan tala för vaccination i lågendemiska områden (32). Behandling Idag finns flera behandlingsmöjligheter av kronisk hepatit B i form av terapier som interferon alfa (IFN) (standard-ifn samt pegylerat IFN) samt nukleos(t)idanaloger (Lamivudin, Telbivudin, Adefovir, Tenofovir och Entecavir). Dessa medför möjlighet att påverka sjukdomsförloppet och att sänka virusmängderna och därmed minska risken för senkomplikationer. Ett centralt problem med samtliga nuvarande tillgängliga terapier är att de nästan aldrig helt utplånar hepatit B-virus och därmed inte heller botar infektionen (8). För en kortfattad översikt av dessa behandlingsmöjligheter hänvisas till andra källor (8, 33 38). Referenser 1. Lavanchy D. Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment, and current and emerging prevention and control measures. J Viral Hepat 2004;11(2):97-107. 2. Organisation WH. WHO.Hepatitis B.World Health Organisation Fact Sheet. WHO Web site.2000.http:/who.int/inf-fs/en/fact204.html 2000. 3. Mast EE, Margolis HS, Fiore AE, Brink EW, Goldstein ST, Wang SA, et al. A comprehensive immunization strategy to eliminate transmission of hepatitis B virus infection in the United States: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) part 1: immunization of infants, children, and adolescents. MMWR Recomm Rep 2005;54(RR-16):1-31. 4. Beasley RP, Hwang LY, Lee GC, Lan CC, Roan CH, Huang FY, et al. Prevention of perinatally transmitted hepatitis B virus infections with hepatitis B virus infections with hepatitis B immune globulin and hepatitis B vaccine. Lancet 1983;2(8359):1099-102. 5. Fattovich G. Natural history and prognosis of hepatitis B. Semin Liver Dis 2003;23(1):47-58. 16

6. Yim HJ, Lok AS. Natural history of chronic hepatitis B virus infection: what we knew in 1981 and what we know in 2005. Hepatology 2006;43(2 Suppl 1):S173-81. 7. Hoofnagle JH. Chronic hepatitis B. N Engl J Med 1990;323(5):337-9. 8. Hoofnagle JH. Hepatitis B--preventable and now treatable. N Engl J Med 2006;354(10):1074-6. 9. Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology 2001;34(6):1225-41. 10. Hadziyannis SJ, Vassilopoulos D. Hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. Hepatology 2001;34(4 Pt 1):617-24. 11. Gerberding J. Management of occupational exposures to bloodboren viruses. New England Journal of Medicine 1995;332:444-451. 12. Fattovich G, Brollo L, Giustina G, Noventa F, Pontisso P, Alberti A, et al. Natural history and prognostic factors for chronic hepatitis type B. Gut 1991;32(3): p294-8. 13. McMahon BJ, Alberts SR, Wainwright RB, Bulkow L, Lanier AP. Hepatitis B-related sequelae. Prospective study in 1400 hepatitis B surface antigen-positive Alaska native carriers. Arch Intern Med 1990;150(5):1051-4. 14. Villeneuve J, Desrochers M, Infante-Rivard C, Willems B, Raymond G, Bourcier M, et al. A long-term follow-up study of asymptomatic hepatitis B surface antigen-positive carriers in Montreal. Gastroenterology 1994;106(4): p1000-5. 15. Yang HI, Lu SN, Liaw YF, You SL, Sun CA, Wang LY, et al. Hepatitis B e antigen and the risk of hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2002;347(3):168-74. 16. Ikeda K, Saitoh S, Suzuki Y, Kobayashi M, Tsubota A, Koida I, et al. Disease progression and hepatocellular carcinogenesis in patients with chronic viral hepatitis: a prospective observation of 2215 patients. J Hepatol 1998;28(6):930-8. 17. Liaw YF, Tai DI, Chu CM, Chen TJ. The development of cirrhosis in patients with chronic type B hepatitis: a prospective study. Hepatology 1988;8(3):493-6. 18. Realdi G, Fattovich G, Hadziyannis S, Schalm SW, Almasio P, Sanchez-Tapias J, et al. Survival and prognostic factors in 366 patients with compensated cirrhosis type B: a multicenter study. The Investigators of the European Concerted Action on Viral Hepatitis (EU- ROHEP). J Hepatol 1994;21(4):656-66. 19. Fattovich G, Stroffolini T, Zagni I, Donato F. Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: incidence and risk factors. Gastroenterology 2004;127(5 Suppl 1):S35-50. 17

20. Raza SA, Clifford GM, Franceschi S. Worldwide variation in the relative importance of hepatitis B and hepatitis C viruses in hepatocellular carcinoma: a systematic review. Br J Cancer 2007;96(7):1127-34. 21. Chen CJ, Yang HI, Su J, Jen CL, You SL, Lu SN, et al. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. Jama 2006;295(1):65-73. 22. Iloeje UH, Yang HI, Su J, Jen CL, You SL, Chen CJ. Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load. Gastroenterology 2006;130(3):678-86. 23. Beasley RP, Hwang LY, Lin CC, Chien CS. Hepatocellular carcinoma and hepatitis B virus. A prospective study of 22 707 men in Taiwan. Lancet 1981;2(8256):1129-33. 24. Lok AS. Prevention of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2004;127(5 Suppl 1):S303-9. 25. Camma C, Giunta M, Andreone P, Craxi A. Interferon and prevention of hepatocellular carcinoma in viral cirrhosis: an evidence-based approach. J Hepatol 2001;34(4):593-602. 26. Liaw YF, Sung JJ, Chow WC, Farrell G, Lee CZ, Yuen H, et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med 2004;351(15):1521-31. 27. Chang MH, Chen CJ, Lai MS, Hsu HM, Wu TC, Kong MS, et al. Universal hepatitis B vaccination in Taiwan and the incidence of hepatocellular carcinoma in children. Taiwan Childhood Hepatoma Study Group. N Engl J Med 1997;336(26):1855-9. 28. Banatvala J, Van DP, Van HJ. Boosters for hepatitis B. European Consensus Group on Hepatitis B Immunity. Lancet 2000;356(9226): p337-8. 29. Stroffolini T, Mele A, Tosti ME, Gallo G, Balocchini E, Ragni P, et al. The impact of the hepatitis B mass immunisation campaign on the incidence and risk factors of acute hepatitis B in Italy. J Hepatol 2000;33(6):980-5. 30. Beutels P. Economic evaluations of hepatitis B immunization: a global review of recent studies (1994-2000). Health Econ 2001;10(8):751-74. 31. Deuson RR, Brodovicz KG, Barker L, Zhou F, Euler GL. Economic analysis of a child vaccination project among Asian Americans in Philadelphia, Pa. Arch Pediatr Adolesc Med 2001;155(8):909-14. 32. Dawson AJ. An ethical argument in favour of routine hepatitis B vaccination in very low-incidence countries. Lancet Infect Dis 2005;5(2):120-5. 33. Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, Jacobson IM, Martin P, Schiff ER, et al. A treatment algorithm for the management of chronic 18

hepatitis B virus infection in the United States: an update. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4(8):936-62. 34. Liaw YF, Leung N, Guan R, Lau GK, Merican I, McCaughan G, et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2005 update. Liver Int 2005;25(3):472-89. 35. Marcellin P, Asselah T, Boyer N. Treatment of chronic hepatitis B. J Viral Hepat 2005;12(4):333-45. 36. Perrillo RP. Therapy of hepatitis B -- viral suppression or eradication? Hepatology 2006;43(2 Suppl 1):S182-93. 37. Perrillo RP, Gish RG, Peters M, Keeffe EB, Alberti A, Buti M, et al. Chronic hepatitis B: a critical appraisal of current approaches to therapy. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4(2):233-48. 38. Wong SN, Lok AS. Treatment of hepatitis B: who, when, and how? Arch Intern Med 2006;166(1):9-12. 19

Hepatit B och levercancer Anders Widell I Sverige upptäcks cirka 500 fall av levercancer årligen, men endast en minoritet är kopplad till hepatit B. En pågående prospektiv, biobanksbaserad studie visar att cirka 10 procent av levercancerfallen är kopplade till kroniskt bärarskap av HBV, 15 procent till hepatit C-virus, medan majoriteten, 70 procent av svenska HCC-fall, inte kan kopplas till synligt bärarskap av något av dessa virus (Widell et al, manus). En konsekutiv studie på 73 HCC-fall från Göteborg visade inga samband mellan levercancer och HBsAg-bärarskap (1). Även en serie från Malmö visade att endast 5 procent av 95 HCC-fall var HBsAg-bärare medan bortåt 30 procent hade anti-hbc, ofta kopplat med anti-hcv (2). Det finns tecken på en ökande HCCfrekvens i flera industriländer, möjligen kopplad till hepatit C (3, 4). Dokumentationen av HBV-utlöst HCC är dock sparsam. En lång rad alternativa patogenesmekanismer har diskuterats vid HBVutlöst HCC (översikt se referens 7). HBV-genomet har en stark tendens att integreras i humangenomet. Detta kan ske redan tidigt under infektionen men oförutsägbart och utan koppling till någon speciell gen. Självfallet kan någon gång integreringen leda till att regleringen av en onkogen eller annan gen påverkas. Man bör påpeka att sådant integrerat HBV-DNA, som även finns i icke-tumörvävnad, är oförmöget att föröka sig (i motsats till hiv) medan förökande virus-dna i stället finns fritt som s.k. ccc-dna (covalently closed circular) i levercellen. HBV-arvsmassan kodar bl.a. för ett protein med oklar funktion för virusets HBxAg vilket bildas i levercellens cytoplasma. HBx-proteinet kan transaktivera en rad protoonkogener, cytokingener (t.ex. TGF-beta) och binda till det tumörreglerande proteinet p53, alla är processer som kan leda till canceromvandling. Mutationer i corepromotor-regionen ökar även cancerrisken liksom möjligen bärarskap av två (C, B) av de åtta globala HBVgenotyper (A-H). Sammanfattning Associationen mellan HBV och HCC är odiskutabel, medan de patogenetiska mekanismerna som hos den enskilde utlöser HCC troligen är flerfaldiga, ofta samverkande och fortfarande delvis outforskade. Även om HBVorsakad HCC inte utgör ett kvantitativt stort problem i Sverige på samma sätt som i hög- och medelendemiska länder är det klart att ett adekvat och tidigt insatt vaccinationsskydd mot HBV skulle reducera HBV-associerad levercancer och rimligen eliminera en möjlig riskfaktor hos personer som löper risk att utveckla HCC. 20

Referenser 1. Kaczynski J, Hansson G, Hermodsson S, Olsson R, Wallerstedt S. Minor role of hepatitis B and C virus infection in the etiology of hepatocellular carcinoma in a low-endemic area.scand J Gastroenterol. 1996 Aug;31(8):809-13. 2. Widell A, Verbaan H, Wejstal R, Kaczynski J, Kidd-Ljunggren K, Wallerstedt S. Hepatocellular carcinoma in Sweden: its association with viral hepatitis,especially with hepatitis C viral genotypes. Scand J Infect Dis. 2000;32(2):147-52. 3. Jepsen P, Vilstrup H, Tarone RE, Friis S, Sorensen HT. Incidence rates of hepatocellular carcinoma in the U.S. and Denmark: Recent trends.int J Cancer. 2007 Oct 1;121(7):1624-6. 4. El-Serag HB, Mason AC. Rising incidence of hepatocellular carcinoma in the United States. N Engl J Med 1999;340:745-750. 5. Beasley RP, Hwang LY, Lin CC, Chien CS. Hepatocellular carcinoma and hepatitis B virus. A prospective study of 22 707 men in Taiwan.Lancet. 1981 Nov 21;2(8256):1129-33. 6. Tsai HL, Liu CS, Chin TW, Wei CF. Hepatoblastoma and hepatocellular carcinoma in children.j Chin Med Assoc. 2004 Feb;67(2):83-8. 7. Chan HL, Sung JJ. Hepatocellular carcinoma and hepatitis B virus. Semin Liver Dis. 2006 May;26(2):153-61. Review. 21

Hepatit B-epidemiologi i Sverige Johan Struwe och Ragnhild Janzon Redovisningen har sin utgångspunkt i den vaccinationspolicy som råder när kunskapsunderlaget sammanställs samt en eventuell framtida allmän barnvaccination. Eftersom allmän vaccination skulle kunna förebygga insjuknandet hos personer som lever i Sverige, redovisas akuta infektioner oavsett i vilket land smittan ägt rum. Uppgifterna i denna genomgång baseras på laboratorieverifierade fall och kliniska anmälningar till Smittskyddsinstitutet. Det innebär att det finns ett mörkertal beträffande antalet fall vars storlek är okänd. För akuta hepatiter ökar, som tidigare redovisats, andelen med symtomgivande infektion från <10 procent i småbarnsåren till uppskattningsvis cirka 50 procent i vuxen ålder. Av dem som i vuxen ålder får symtomatisk akut hepatit kanske bara hälften utvecklar klinisk gulsot. Hur stor andel av dem som är symtomatiska (men utan gulsot) som söker läkare, vilka i sin tur misstänker diagnosen hepatit och därmed ställer diagnosen, är okänt. Bilden kompliceras ytterligare av att en del asymtomatiska fall upptäcks pga. screening och/eller flitig provtagning av vissa riskgrupper, främst injektionsmissbrukare och män som har sex med män. Att utifrån de anmälningar som görs enligt smittskyddslagen försöka uttala sig om hur många akuta fall som verkligen inträffar är således svårt. De odiagnostiserade fallen har betydelse för epidemiologin i och med att de kan vara del i pågående smittspridning som inte upptäcks förrän kliniska fall uppträder, till exempel bland barn på dagis som upptäcks först när vuxen personal blir smittad och utvecklar symtom (1). De odiagnostiserade fallen har betydelse också för att de dels kan utveckla ett kroniskt bärarskap och därmed bidra till den sammanlagda poolen kroniska smittbärare, dels kan riskera att utveckla medicinska senkomplikationer. Kriterier för anmälan enligt smittskyddslagen finns angivna i av Socialstyrelsen publicerade falldefinitioner (artikelnummer 2008-130-11). Enligt dessa ska alla nyupptäckta HBsAg-positiva fall anmälas. Laboratoriekriterier för akut hepatit B är påvisande av HBsAg och anti-hbc IgM och för kronisk hepatit B påvisande av HBsAg men inte anti-hbc IgM. När det gäller smittvägarna journalförs den smittväg som anmälaren har angivit. Den bygger endast på den kliniska sannolikhetsbedömningen och bekräftas sällan med virologisk typning. Risken med detta är t.ex. att alla för vilka uppgift kommer fram att de någon gång injicerat narkotika anmäls som smittade pga. sitt missbruk, oavsett om de har andra mer relevanta riskfaktorer exempelvis multipla oskyddade sexuella kontakter. Vidare är det naturligtvis lättare att identifiera en adekvat smittväg om man frågar systematiskt efter smittmöjligheterna. Således finns visat att andelen sexuell smitta ökar på bekostnad av okänd smittväg om adekvat riskexposition efterfrågas (3). 22

1997 byttes det system i vilket anmälningarna registreras, vilket gör att detaljerad jämförelse av smittvägar mellan perioderna före och efter 1997 är något vansklig och förklarar varför vissa figurer är begränsade till perioden fr.o.m. 1997. Akut hepatit B Sedan början av 1990-talet har det årliga antalet varierat mellan 136 fall 1998 och 372 fall 2003. Sedan 1990 har det förekommit två epidemier bland injektionsmissbrukare med kulmen 1995 samt 2003. Dessa år har även övriga smittvägar ökat, vilket talar för spridning från injektionsmissbrukarna via andra smittvägar, framför allt den sexuella. Figur 2 Totalt antal anmälda fall samt huvudsakliga smittvägar för akut hepatit B 1990 2006 400 350 300 250 200 150 100 50 0 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 IV-missbruk Sexuellt Övrigt/okänt Näst efter spridning bland injektionsmissbrukare är heterosexuell smitta enskilt vanligaste smittväg, medan smittan är vanligare i gruppen män som har sex med män, vilka alltså löper störst risk för smitta. Figur 3. Smittvägar akut hepatit B 1997 2006 Intravenöst missbruk Sexuell smitta Personkontakt ej sexuell Okänt/saknas Annat Nosokomialt 23

Nästan hälften av alla fall under perioden 1997 2006 har anmälts smittade via injektionsmissbruk (figur 3). Med personkontakt ej sexuell avses främst intrafamiljär smitta i familjer med en, oftast kronisk, HBsAg-bärare. Nosokomial smitta omfattar enstaka fall smittade via blod eller blodprodukter eller till följd av dålig följsamhet till rekommenderade vårdrutiner. I gruppen annat ingår personer som kan ha smittats bl.a. via tatuering, piercing, vistelse i riskmiljöer som fängelse m.m. Åldersfördelningen framgår av figur 4 och vanligaste smittvägar i olika åldersgrupper av figur 5. Figur 4 Akut hepatit B 1997 2006, åldersfördelning 400 antal rapporterade fall 350 300 250 200 150 100 50 0 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 0-14 15-29 30-44 45-59 >60 24

Figur 5. Akut hepatit B 1997 2006: smittväg / åldersgrupp Annat Mor-barn Nosokomial smitta Sexuell smitta Okänt/saknas Blod/blodprodukt Intravenöst missbruk Personkontakt ej sexuell Smitta genom yrket 250 200 150 100 50 0 00-04 05-09 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 90-94 95- Akut hepatit B bland barn, 0 6 år, 1990 2006 11/40 barn i förskoleålder med akut hepatit B som rapporterades in till Smittskyddsinstitutet pga. akut infektion hade smittats i Sverige. Bland de fyra barn som hade svensk härkomst blev två smittade av adoptivsyskon. Ett av barnen hade hepatit B-bärare i sin nära omgivning och det fjärde barnet hade troligen smittats nosokomialt. Två av de sju barnen med utländsk härkomst hade många bärare av hepatit B i sin nära omgivning, ett smittades av annat barn inom barnomsorgen, ett smittades av sin mor, medan smittvägen är okänd för tre av barnen. Kronisk hepatit B Figur 6 visar antalet provtagna och anmälda fall av kronisk hepatit B samt visar andelen smittade i Sverige respektive utlandssmittade (åldersuppdelade) under perioden 1997 2006. För 818/9 124 anmälda kroniska hepatit B-bärare angavs Sverige som smittland. 25

Figur 6. Kronisk hepatit B 1997 2006 smittland - ålder 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 00-04 05-09 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85-89 Utlandsmitta Smitta i Sverige Figur 7. Ursprung för nyanmälda hepatit-b bärare 1988 2006 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 utländsk härkomst* födda i Sverige * > 95 % smittade före ankomst till Sverige Figur 7 visar totala antalet provtagna och anmälda fall av kronisk hepatit B, uppdelat på smittade i Sverige respektive utlandssmittade. Den stora ökningen av anmälda smittbärare skedde i anslutning till flyktingströmmen från konflikten på Balkan i början på 1990-talet, med en topp på nästan 3 000 rapporterade utlandssmittade fall 1992. Som en jämförelse anmäldes endast 2 700 personer under hela perioden 1980 87. Ur figur 8 framgår att injektionsmissbruk var den vanligaste riskfaktorn bland inhemskt smittade kroniska bärare. Det går inte att härleda ur anmäl- 26

ningarna vid vilken tidpunkt de inhemskt smittade kroniska bärarna ådrog sig sin smitta. Figur 8. Smittvägar för 818 fall av kronisk hepatit B förvärvad i Sverige, anmäld 1997 2006 12% 6% 4% 2% 22% 9% 45% Annat/ Saknas Blod/blodprodukter Yrke/ nosokomialt Injektionsmissbruk Mor-barn Okänt Sexuellt Kronisk hepatit B bland barn, 0 6 år, 1997 2006 240 förskolebarn upptäcktes vara kroniska smittbärare under perioden. Nästan samtliga av dessa var av utländsk härkomst och smittade i sina ursprungsländer. I 27 fall uppgavs Sverige som smittland. 26 av barnen tillhörde gruppen som omfattas av rådande vaccinationsrekommendationer. Ett av barnen smittades av ett adoptivsyskon trots genomgången vaccination. Tabell 2. Kronisk hepatit B bland barn År <1 år 1-åringar 2-åringar 3-åringar 4-åringar 5-åringar 6-åringar Totalt 1997 1 9 9 1 6 5 6 37 1998 1 15 7 5 4 5 5 42 1999 1 8 4 6 1 8 5 33 2000 1 5 3 7 1 1 3 21 2001 1 3 2 7 5 1 2 21 2002 1 7 6 5 3 9 4 35 2003 0 1 2 2 2 1 4 12 2004 2 3 0 3 2 3 3 16 2005 2 3 1 1 2 0 2 11 2006 0 1 6 1 1 1 2 12 Total 10 55 40 38 27 34 36 240 27

Sammanfattning Det är ovanligt att akut hepatit B diagnostiseras (och därmed anmäls) före 15-årsåldern, mörkertalet för subkliniska odiagnostiserade fall är okänt. Omkring en fjärdedel av fallen i denna åldersgrupp anmälda under en 15- årsperiod hade smittats i Sverige. I åldersintervallet 15 44 år är smitta via injektionsmissbruk vanligast, därnäst sexuell smitta. Kronisk hepatit B-infektion är i Sverige främst kopplat till invandring från endemiska områden. Av de smittbärande barn i förskoleåldern som upptäcktes och angavs vara smittade i Sverige tillhörde 26 av 27 barn gruppen som sedan 2005 omfattas av vaccinationsrekommendationerna, men som inte hade vaccinerats. Bland övriga inhemskt smittade har cirka hälften smittats via injektionsmissbruk. Epidemiologin för akut hepatit i Sverige domineras alltså av ej genomförd vaccination av identifierade riskgrupper och för kronisk hepatit B av invandring från endemiska områden. Referenser 1. Christenson B, Sylvan S. Lärdomar av utredningar om hepatit B. Risk för hepatitsmitta via barn underskattas. Läkartidningen 1995;92:876-7. 2. Smittskyddsläkarföreningen; Hepatit B, läkarinformation reviderad 2006-09-06 http://www.slf.se/templates/associationarticleslf.aspx?id=7997 3. Struve J. Giesecke J. Lindh G. Weiland O. Utility of an anonymous questionnaire for the identification of a primary transmission route and possible secondary transmission in adults with acute hepatitis B virus infection. Eur J Epidemiol. 1996;12:319-332. 28

Socialstyrelsens nuvarande rekommendationer om hepatit B-profylax Birgitta Lesko Pre-exponeringsvaccination för grupper med risk för hepatit B-exposition Vaccination mot hepatit B rekommenderas för ett flertal riskgrupper med ledning av den aktuella epidemiologin för sjukdomen, kunskapen om hur sjukdomen sprids och kunskapen om vilka grupper som löper risk att exponeras för blod som kan innehålla viruset. Två huvudsakliga riskgrupper kan identifieras: Grupper där spridning av sjukdomen ofta påvisas. Grupper som utsätts för en ökad risk för hepatit B-exposition av andra skäl. Enligt Socialstyrelsens Rekommendation för profylax mot hepatit B (2005) rekommenderas vaccination av följande grupper: Grupper där spridning av sjukdomen sker i Sverige eller grupper med ökad risk för hepatit B-exposition Intravenösa narkotikamissbrukare. Män som har sex med män. Interner på fängelse (pga. ökad risk för intravenöst missbruk). Sexualpartner till person med akut eller kronisk hepatit B. Familjemedlemmar i familj med kronisk HBsAg-bärare. Barn och vårdare som vistas i samma grupp inom barnomsorgsverksamheten som HBsAg-positiva småbarn (<6 år). Barn till föräldrar från länder med mellan till hög prevalens av hepatit B (gäller 2005 de flesta länder utanför Nordamerika, Västeuropa och Australien). Dessa bör vaccineras vid födseln eller inför resa till föräldrarnas hemland. Yrkesgrupper med ökad risk Hälso- och sjukvårdspersonal med frekvent förekommande blodkontakt där det finns risk för att hepatit B-smitta förekommer bland patienterna. Laborerande personal som analyserar blod eller andra kroppsvätskor som kan komma från HBsAg-positiva patienter. 29

Tandvårdspersonal med frekvent förekommande blodkontakt, där det finns en risk för att hepatit B-smitta förekommer bland patienterna. Personal inom omsorgsverksamheten vid enheter där det finns en risk för att hepatit B-smitta förekommer. Kriminalvårdspersonal och poliser med särskilt hög risk för att komma i kontakt med blod från personer med hepatit B-smitta. Vårdpersonal vid behandlingshem för narkotikamissbrukare. Ambulanssjukvårdare. Vårdnadstagare med ökad risk för att smittas Patienter som kommer att genomgå eller genomgår hemodialys. Klienter inom omsorgsverksamheten som kommer i kontakt med HBsAg-positiva personer. Infektionsscreening av gravida Sedan 2005 ingår hepatit B i rekommendationen för allmän screening av gravida. Sammanfattning I Sverige är hepatit B relativt sällsynt och bedömningen har därför hittills varit att rekommendera vaccination av individer som tillhör definierade riskgrupper för hepatit B-exposition. Referenser. 1. Rekommendation för profylax mot hepatit B; artikelnr. 2005-130-6; Socialstyrelsens publikationer; www.socialstyrelsen.se 2. Föreskrift SOSFS 2004:13 (M) Infektionsscreening av gravida; Socialstyrelsens publikationer 3. Föreskrift SOSFS 2006:22 (M) Vaccination av barn; Socialstyrelsens publikationer 4. Information till allmänheten Vaccination mot hepatit B till barn med ökad risk; artikelnr. 2007-114-48; Socialstyrelsens publikationer www.socialstyrelsen.se 30

Sjuklighet och vaccinationstäckning i grupper som rekommenderas hepatit B-vaccination Inledning Johan Struwe Något samlat grepp om följsamheten till Socialstyrelsens rekommendationer för profylax mot hepatit B från 2005 finns för närvarande inte. Genom smittskyddsläkarföreningens försorg distribuerades i december 2006 en enkät via e-post, på vilken 14 av 21 län eller regioner svarade. Sammanställningen nedan visar bl.a. att eventuella vaccinationskampanjer mest har riktat sig mot intravenösa missbrukare och att man har olika uppfattning om vårdutbildningarnas vaccinationspolicy. Tabell 3. Enkätresultat Ja Nej Ej svar Driver smittskyddsläkaren någon aktiv vaccinationskampanj, och i så fall till vilken riskgrupp? Intravenösa missbrukare 7 5 MSM 1 Barn till riskgrupp 3 Känner du som smittskyddsläkare till någon annan hepatit B-vaccinationskampanj i ditt område (utöver kriminalvårdens)? Polisen 1 9 4 Har du kännedom om vaccinationspolicy på vårdutbildningarna (ssk, usk, läkare, tandläkare) inom ditt landsting? Vaccination rekommenderas 4 3 1 Vaccination rekommenderas till vissa 5 Vaccination rekommenderas ej 1 Missbruk och kriminalvård Anders Widell Det finns uppskattningsvis 25 000 30 000 injektionsmissbrukare i Sverige med etablerat missbruk. Att intravenöst missbruk kan leda till hepatit B är känt sedan många decennier och den klassiska s.k. knarkargulsoten ansågs länge vara hepatit B. När hepatit C-diagnostik tillkom omkring 1990 blev det snabbt uppenbart att hepatit C smittade långt fler narkomaner än hepatit 31

B, fast gav färre synliga kliniska fall. Den akuta hepatit B-infektionen är klart farligare än hepatit C och kan vara dödlig, vilket mycket sällan ses vid hepatit C. För långtidsperspektivet råder det omvända: 5 10 procent av akut hepatit B övergår i kronisk form jämfört med 50 70 procent för hepatit C. Sedan decennier finns ett effektivt vaccin mot hepatit B som kan ges till aktiva injektionsmissbrukare, medan ett vaccin mot hepatit C ännu inte finns tillgängligt. Injektionsmissbruk och därtill kopplade sexuella riskbeteenden som prostitution, utgör en spridningsrisk för blodburna virus som HBV. Vaccinationstäckning bland missbrukare De första åren efter att hepatit B-vaccination blev tillgänglig i Sverige, dvs. under 1970-talet, riktades vaccinationsansträngningarna mot riskgrupper som sjukvårdspersonal, dialyspatienter, blödarsjuka, homosexuella män, resenärer till endemiska områden, personer kring smittade familjemedlemmar och adoptivbarn. Fastän narkomaner var en självklar riskgrupp var det få inom sjukvården som engagerade sig, kanske mycket beroende på de stora logistiska svårigheterna att nå ut till denna grupp och fullt genomföra vaccination. Endast cirka 10 procent fick full vaccination i ett landsting, vilket framgick av en utvärdering (1). Socialstyrelsen har sedan länge rekommenderat att aktiva missbrukare ska vaccineras, men det har varit svårt att genomföra. Flera alternativ finns emellertid och provas parallellt. Detta är en återspegling av spänningen mellan dem som vill kriminalisera alla former av drogmissbruk och dem som förespråkar skadelindring (Harm Reduction) av den drogrelaterade problematiken. Följande tillvägagångssätt har provats: 1. Vaccination i olika narkomanvårdsprogram som avgiftningsenheter, drogavvänjningsprogram m.m. Då dessa vårdgivare ofta har total och varaktig drogabstinens som huvudmål, sägs införandet av vaccination kunna uppfattas som en signal om acceptans av missbruk eftersom vaccinationen ger ett visst skydd vid återfall och fortsatt injektionsmissbruk. Denna typ av vaccinationer praktiseras trots den klara rekommendationen, med höggradigt skiftande ambition och ofta begränsad framgång i större delen av landet (1). 2. Vaccination inom skadelindringsprogram sprutbytesprogram. Sprutbytesprogram där vårdgivaren för att förhindra hiv gratis tillhandahåller rena sprutor och nålar, samt genomför återkommande testning för blodsmittemarkörer (hiv, hepatit B och C) förblir politiskt kontroversiella i Sverige. I Sverige har denna strategi endast bedrivits i Malmö och Lund, men där sedan drygt 20 år (2). Ny svensk lagstiftning (2006) möjliggör numera sprutbyten efter enskilt 32

landstingsbeslut, men den politiska viljan att införa dylika program har förblivit måttlig 3. Programmen som har bred internationell acceptans, baseras på rekommendationer från WHO och kombineras företrädesvis med återkommande testning för blodsmittevirus, elementär hälsoupplysning, och sluss till avgiftningsprogram eller opiatsubstitutionsprogram (metadon, subutex). Programmen erbjuder vidare en unik möjlighet till vaccination mot hepatit (B och A), samt ger möjligheter till uppföljning. År 2007 gav Socialstyrelsen ut föreskrifter om utbyte av sprutor och kanyler till personer som missbrukar narkotika. En klar brist med HBV-prevention i sprutbytesprogram är dock den förhållandevis höga minimiåldern (>20 år) för att få delta i sådana program, en ålder där en betydande andel redan har flera års drogberoende och därmed redan kan ha smittats med HBV Resultat i Malmö Sedan HBV-vaccination inleddes vid sprutbytesprogrammet 1994 har bortåt 1 200 injektionsmissbrukare vaccinerats mot hepatit B, varav merparten (75 procent) fått 3 doser. I en kohort av 1 050 injektionsmissbrukare som 1997 2005 nyregistrerades i Malmös sprutbytesprogram, var cirka 70 procent mottagliga för hepatit B vid inträdet (minimiålder 20 år) enligt en pågående utvärdering (Alanko, Widell, manus). Under en uppföljningstid på 1 9 år nysmittades sammanlagt 6 procent av de mottagliga med hepatit B, men ingen i den grupp som efter fullgjord vaccination uppnått skyddande antikroppsnivå. I hela kohorten av mottagliga i programmet hade drygt 50 procent fått 3 hepatit B-vaccindoser och uppnått skyddande antikroppsnivå, och ytterligare ett antal hade fått 1 2 doser. En av de stora fördelarna med sprutbytesprogram är utöver hiv-prevention således att man når en annan svåråtkomlig grupp för vaccinationer. 3. Vaccination av intagna inom kriminalvården (häktade och dömda). Frihetsberövningen inom kriminalvården ger en annan möjlighet till sammanhållen hepatit B-vaccination. Vaccinationsschemat brukar då komprimeras till dag 0, dag 7 och dag 21, med boosterdos efter ett år. Vaccination av frihetsberövade är extra angeläget eftersom en majoritet av de intagna har problem med injektionsmissbruk eller utvecklar sådana problem under intagningstiden. Häktesenheter intervjuar därför nyintagna via sköterska om injektionsmissbruk. Alla som så önskas erbjuds provtagning för såväl pågående blodsmitta som tecken till mottaglighet för hepatit B. Erfarenheter i Kriminalvårdsregion Syd Under 2006 genomfördes 268 hepatit B-tester varav 33 var hepatit B-positiva (de flesta kända bärare). Baserat på antikroppsdata i gruppen gavs en första dos hepatit B-vaccin i 60 fall, och en andra 3 Sedan kunskapsunderlaget skrevs har sprututbyte införts vid infektionsenheten i Helsingborg. 33

och tredje dos i vardera 55 fall; dessutom fick 15 boosterdos. I region Skåne, som är en del av Kriminalvårdsregion Syd, nyrapporterades samtidigt 27 akuta hepatit B-fall (varav endast ett från Kriminalvården) och 110 kroniska fall (varav fem från Kriminalvården) vilket ger ett perspektiv på hepatit B-förekomst i det civila samhället jämfört med inom Kriminalvården. Rikstäckande data från Kriminalvårdverket i Norrköping från 2006 visade att av 2 170 provtagna för hepatit B, var 507 hepatit B- positiva, mätt vid en medelbeläggning av 6 600 intagna. 1 497 vaccinationer utfördes, varav 624 var förstagångsdoser, 475 andragångsdoser och 301 tredjegångsdoser samt 80 booster. För närvarande saknas uppgifter på hur många som tillfrågades, hur många som hade akut hepatit B respektive kronisk hepatit B (kvoten kan extrapolera från de sydsvenska data) och hur många av dessa som visade sig vara icke immuna. Sammanfattning Gruppen drogmissbrukare är erkänt svår att nå med komplett vaccination. Sekundär smittspridning förekommer relativt ofta, främst via sexuella kontakter inklusive prostitution. Sprutbytesprogram och vaccination av intagna inom kriminalvården ger troligen bäst effekt och bör ses som en catch-upvaccination som bör fortsätta under många år. Den når likväl ingalunda alla missbrukare. Ett grundskydd i hela befolkningen som inducerats i barndomen via en nationell barnvaccination skulle givetvis på sikt minska smittriskerna ytterligare och reducera även denna smittväg. Referenser. 1. Eitrem R. [Difficult to motivate intravenous addicts for vaccination against hepatitis. The campaign in Blekinge was not successful: it reached only 10 percent of the group] Lakartidningen. 2003 Feb 6;100(6):424-6. Swedish. 2. Mansson AS, Moestrup T, Nordenfelt E, Widell A. Continued transmission of hepatitis B and C viruses, but no transmission of human immunodeficiency virus among intravenous drug users participating in a syringe/needle exchange program. Scand J Infect Dis. 2000;32(3):253-8. Invandring från länder med hög till medelhög prevalens av hepatit B Ann Söderström De flesta fall av kronisk hepatit B-infektion som registreras i Sverige ses hos invandrare från länder med hög till medelhög prevalens av hepatit B. Under åren 2000 till 2006 var antalet immigranter till Sverige från dessa länder 29 000 64 000 per år (www.scb.se). Därtill kommer asylsökande som mellan åren 2001 och 2005 uppgick till mellan 17 000 och 32 000 per- 34

soner per år. Den största invandringen under senare år har skett från Irak, Polen, Serbien-Montenegro, Somalia, Thailand, Iran, Turkiet och Afghanistan. Enligt den nya lagen Lag (SFS 2008:344) om hälso- och sjukvård åt asylsökande m.fl. som trädde ikraft 1 juli 2008 ska alla asylsökande/flyktingar erbjudas hälsoundersökning ( om det inte är uppenbart obehövligt ). Syftet är, bland annat att uppmärksamma behovet av smittskyddsåtgärder. Lagen är en skärpning av landstingens skyldigheter gentemot asylsökande och vissa andra utlänningar, som tidigare reglerades genom en överenskommelse mellan staten och Sveriges Kommuner och Landsting (SKL) samt Socialstyrelsen i Allmänna råd från 1995. I en undersökning från 2006 visades att färre än 40 procent av asylsökande genomgick hälsosamtal och hälsoundersökning (1) (data från SKL). Barn till föräldrar från dessa länder som föds i Sverige rekommenderas vaccination mot hepatit B via barnavårdscentralen, men för äldre barn och vuxna finns ingen uppföljning av kontroll av serologiskt status eller eventuella vaccinationer. Det nu rådande regelverket kring landstingens skyldigheter mot migranter avseende hälsoundersökningar och provtagning omfattar endast en mindre del, som asylsökande och barn som anländer inom en tvåårsperiod efter tidpunkten då asyl medgavs. Det betyder att stora grupper, t.ex. så kallade anhöriginvandrare, inte uppmärksammas av sjukvården och mörkertalet när det gäller personer med kronisk hepatit B i Sverige är därför stort. Personer som inte är informerade om sin smitta kan heller inte vidta förebyggande åtgärder. Trots en stor invandring från länder med hög förekomst av hepatit B-infektion har inte en motsvarande ökning av registrerade fall av akut hepatit B noterats under samma tidsperiod. En allmän barnvaccination kombinerad med hälsokontroll av invandrare och vaccination av närstående skulle minska mottagligheten i befolkningen. Referenser. 1. SKL http://kikaren.skl.se/artikeldokument.asp?c=361&a=46119&fileid=160702&name =Asylsjukv%E5rd+2006+sammanst%E4llning.pdf Barn i riskgrupper Björn Fischler Sedan 2005 görs en allmän screening för HBsAg på mödravårdscentralerna (MVC). Tidigare genomfördes en selektiv screening av mammor med ursprung från endemiska länder. Barn som föds av mammor som har befunnits positiva vid mödravårdens HBsAg-screening av gravida får postexpositionsprofylax post partum enligt lokala rutiner. MVC-screening Riktad eller allmän testning Fram till 2005 rekommenderades riktad hepatit B-testning på MVC av gravida med utomnordiskt ursprung eller med känt IV-missbruk. Från början av 35

2005 infördes en rekommendation om hepatit B-testning av samtliga gravida. Vid en preliminär uppföljning inom Stockholms läns landsting (SLL) hade drygt 160 gravida med hepatit B detekterats under det första året. Under de närmast föregående åren låg motsvarande siffra på cirka 110 fall/år, således en ökning på nästan 50 procent (Ingegerd Hökeberg, smittskyddsläkare, SLL, personlig kommentar). Publicerade studier från närliggande länder där selektiv MVC-screening utvärderats visar också att andelen mödrar med oupptäckt hepatit B är betydande vid en sådan strategi. I en dansk genomgång från 1999 hade sålunda endast 134 av 188 (71 procent) mödrar från hepatit B-endemiska områden testats (1). Vaccination och uppföljning av barn till smittade mödrar Publikationer från Storbritannien visar att för varje moment i ett vaccinationsprogram av barn till smittade mödrar sjunker sannolikheten att programmet fullföljs. Sålunda vaccinerades i en studie 29 av 31 barn till smittade mödrar, medan endast hälften av dessa barn följdes upp avseende hepatit B-serologi (2). I en annan brittisk undersökning visade sig dock endast 47 av 70 barn till smittade mödrar ha fått de rekommenderade tre vaccindoserna (3). Även rapporter från Holland visar på liknande problem i vaccinationsfrekvens och uppföljning av barn till smittade mödrar (4). I ett kvalitetssäkringsprojekt inom SLL visade sig endast 63 procent av alla barn födda 2000 2001 till smittade mödrar ha genomgått uppföljande serologisk testning. Beroende på upptagningsområde inom länet sågs varierande siffror. (I Hökeberg, personlig kommentar) Vaccination av riskbarn Johan Struwe År 2004 började HBV-vaccination efterfrågas vid återrapporteringen till Smittskyddsinstitutet enligt barnvaccinationsprogrammet. Tabell 4. Andel 2-åringar (%) som fått hepatit B-vaccination på BVC 2004 resp. 2005 Smittskyddsinstitutet Barn i de riskgrupper som borde erbjudas vaccination mot HBV är ungefär desamma som de som bör få BCG-vaccination mot tuberkulos. 2005 fick 15,9 procent av alla 2-åringar BCG-vaccin. Skillnaden mellan andelen BCG- respektive HBV-vaccinerade kan delvis förklaras med att HBVvaccinationen dels inte kommit igång ordentligt, dels i större utsträckning sker utanför BVC, exempelvis på infektionskliniker, där rutinen med vaccinationsåterrapportering inte är fullt implementerad. 36

Av försäljning av kombinationsvaccin (se sidan 62) framgår dock att under perioden februari 2006 till februari 2007 såldes 58 000 doser av Infanrix-Hexa. Merparten torde ha använts på BVC till riskbarn, vilket skulle motsvara att drygt 19 000 barn vaccinerades. Barn i barnomsorg Ann Söderström Fall av smittspridning inom barnomsorgen i Sverige har rapporterats (5). Då de flesta fall av hepatit B hos barn är asymtomatiska är smittspridning svår att upptäcka. Det är okänt hur många barn med hepatit B som vistas inom barnomsorg eller annan omsorgsverksamhet, men mellan åren 2000 och 2005 gjordes 116 nyanmälningar av barn under 6 år med hepatit B (data från Smittskyddsinstitutet). Enligt Socialstyrelsens rekommendationer för profylax mot hepatit B från 2005 bör barn och vårdare som vistas i samma grupp inom barnomsorgsverksamheten som HBsAg-positiva småbarn (<6år) vaccineras mot hepatit B. I Stockholm placeras cirka 5 6 barn med smittsam hepatit B i barnomsorgen varje år och i Göteborg respektive Skåne något färre, cirka 2 5 barn. För varje HBsAg-positivt barn vaccineras cirka 15 andra barn samt 4 5 ur personalen. Denna låga andel barn, i jämförelse med antalet nyanmälda fall ovan, skulle kunna tyda på att det inte vaccineras runt samtliga barn med bärarskap av hepatit B inom barnomsorgen. Barn med kronisk sjukdom Björn Fischler Barn med hemofili, medelsvår till svår von Willebrands sjukdom, samt individer med trisomi 21 (Downs syndrom) vaccineras regelmässigt mot hepatit B. Nosokomial hepatit B-smitta inom pediatrisk sjukvård Björn Fischler Smitta från ett barn med känd hepatit B till tidigare osmittade barn anmäldes enligt lex Maria från barn- och ungdomskliniken i Örebro år 2004. Sammanlagt fyra barn som samtliga vårdades för andra åkommor på den aktuella avdelningen smittades. Den sannolika smittkällan var en natriumkloridflaska för flergångsbruk som hade kontaminerats av en återanvänd engångsspruta som varit i kontakt med den känt smittade patienten. Sammanfattning Någon säker statistik över hur många barn som definierats inom riskgrupperna som verkligen blir vaccinerade med fullföljt schema finns inte. Eftersom hepatit B oftast är asymtomatisk under barnaåren är smittspridning svår att upptäcka och syns vanligen inte i statistiken över akuta fall. En differens 37

uppstår vid jämförelse mellan antalet barn som är upphov för kringvaccination inom barnomsorgen med antalet barn som anmäls med kronisk hepatit B. Det skulle kunna tyda på att det finns barn med kronisk hepatit B inom barnomsorgen där vaccination av barngrupp och personal inte genomförs. En allmän barnvaccination skulle innebära att man relativt snart kunde upphöra med vaccination på förskola och också slippa den stigmatisering som uppstår både på BVC vid riktad vaccination och vid kringvaccination inom barnomsorgen. Barn till smittade mödrar riskgruppsvaccineras redan nu och för dessa barn innebär införandet av allmän vaccination ingen förändring. I de fall där sådan riskgruppsvaccination inte har skett, t.ex. före 2005 då ett antal gravida hepatit B-smittade kvinnor inte fångades i MVC-screeningen, eller där vaccinationen har varit ofullständig eller inte gett upphov till adekvat antikroppssvar, är det tänkbart att smittöverföring skett, med därpå följande kronicitetsutveckling. Risken för smitta från ett sådant barn till jämnåriga bör minska om allmän vaccination införs. Liknande resonemang gäller för barn med hemofili m.fl., där utebliven eller ineffektiv vaccination ökar risken för smitta, med i sin tur ökad risk för sekundärfall bland andra barn. Även i detta fall skulle en sådan risk minskas med allmän vaccination. För barn med maligna sjukdomar, liksom transplanterade och de med svåra inflammatoriska sjukdomar såsom reumatoid artrit och inflammatorisk tarmsjukdom finns sannolikt en ökad risk för nosokomial smitta. Mottagligheten för hepatit B och risken för utveckling till ett kroniskt sjukdomstillstånd ökar pga. nedsatt immunförsvar och antikroppssvaret vid hepatit B- vaccination är sämre än för friska barn. Allmän vaccination, om den hinner genomföras hos berörda barn innan grundsjukdomen brutit ut, borde minska ovan nämnda risker. Referenser. 1. Jull MN, Weber T, Hogh B. Hepatitis B screening of pregnant women and follow-up vaccination of infants with HBsAg positive mothers. A survey from the Hvidovre hopsital in 1999. Ugeskr Laeger 2001;163:2482-4. 2. Bracebridge S, Irwin D, Millership S. Prevention of perinatal hepatitis B transmission in a health authority area: an audit. Commun Dis Public Health 2004;7:138-41. 3. Dunn J, Shukla R, Neal K. Survey of neonatal hepatitis B vaccination in Leicestershire. Commun Dis Public Health 1999;2:218-9. 4. Van der Plog CP, Kateman H, Vermeer-de Bondt PE, Verkerk PH. Increased risk of hepatitis B due to incomplete or untimely immunisation in one-quarter of infants of hepatitis-b-virus carriers. Ned Tijdschr Geneeskd 2004;148:1820-4. 5. Broholm KA, Sjödin L, Backlund I, Johansson B, Norder H, Magnius L Hepatitis B outbreak in a day care center affected several families. It could. have been prevented by vaccination of all children Lakartidningen. 2001 May 9;98(19):2337-8, 2341-2. 38

Hepatit B och hemodialys Anders Widell Enligt Socialstyrelsens rekommendationer anges att även patienter i hemodialys bör vaccineras mot hepatit B. Det är dock uppenbart att inte alla dialysenheter idag regelmässigt erbjuder sina patienter vaccination (personligt meddelande, överläkare Lennart Lundberg). Liksom för många andra riskgrupper saknas idag kunskap om vaccinationstäckningen inom denna relativt stora patientgrupp samt om de vaccinerade regelmässigt genomgår serologisk kontroll och vid behov får boostervaccination. Bakgrund Införandet av hemodialys på 1960-talet innebar ett stort medicinskt framsteg. En oönskad effekt som sågs redan i dialysernas barndom var att merparten av patienter och personal smittades av serumgulsot hepatit B. Stegvis infördes förbättrad apparatur, patienthantering och vårdhygien. HBsAg-test som blev tillgängligt omkring 1970, identifierade de HBVinfekterade patienterna samt gjorde transfunderat blod säkrare. HBVvaccination drygt 10 år senare syntes väsentligen ha löst problematiken med virusblodsmitta på dialysavdelningar. Att detta delvis var en falsk trygghet visades då hepatit C-test tillkom och omgående visade att tiotals procent av svenska dialyspatienter hade HCV-smittats. Andra, lyckligtvis apatogena blodburna virus (GBV-C, TTV) visar att miljön kring hemodialys fortfarande möjliggör blodsmitta, även om apparaturen numera inte läcker blod eller virus från patientsidan till dialysatet. Den största risken utgörs i stället av misstag från personal under stressade arbetsbetingelser exempelvis har samma stam av hepatit C spritts under samma dialysskift till patienter på fysiskt olika dialysatorer (1). Detsamma kan givetvis ske med hepatit B (2). Nuläget Efter att hepatit B-vaccination av dialyspatienter och personal under många år har varit en självklarhet, uppfattas på många håll i Sverige hepatit B bland dialyspatienter som en stor sällsynthet så pass stor att man inte längre regelmässigt HBV-vaccinerar dialyspatienterna. Exempelvis vaccinerar man inte dialyspatienter i Linköping, medan man gör det i Malmö. En bidragande faktor kan vara den erkänt stora svårigheten att hos denna oftast immunkomprometterade patientgrupp få ett tillfredställande vaccinsvar. På sistone har det dock tillkommit nya mer effektiva vacciner med förbättrat adjuvans, mera kompletta HBV-ytproteiner eller sådana som har framställts i däggdjursceller. Kvarvarande och nya risker Parallellt med den synbara frånvaron av ett påträngande HBV-problem inom svensk hemodialys har en omfattande demografisk förändring skett i Sverige de senaste decennierna med betydande invandring av flyktingar och ar- 39

betssökande från länder med medelhög HBV-prevalens. Det betyder att en stigande andel av svensk patientpopulation inte längre har sitt ursprung i ett lågendemiskt område. Dessa nya medborgare drabbas i samma omfattning som svenskfödda av olika svåra sjukdomar inklusive avancerad njursvikt med därtill hörande dialysbehov, vilket talar för att den tidigare lågendemiska situationen i Sverige inte nödvändigtvis är statisk. En speciell kategori utgör s.k. dialysflyktingar, utblottade personer i dialys som flyr från ett, ofta krigshärjat, område med sjukvård i sammanbrott. De söker akut asyl och dialys i Sverige och har tidigare och på sin väg hit dialyserats under hygieniskt undermåliga förhållanden. Denna grupp kan ofta vara bärare av multipla blodburna virus. Det tredje riskmomentet utgörs av sedvanliga dialyspatienter som är så pass välbehandlade och stabila att de klarar att göra semesterresor till andra länder, och då gästdialyseras i främmande miljöer. De kan där ådra sig blodsmitta inklusive hepatit B varefter de kan befinna sig i inkubationsfas under ganska många veckor efter hemkomsten. Alla patienter i dialys testas före behandlingen serologiskt för blodsmittemarkörer inklusive hepatit B och testas därefter fortsatt och regelbundet. Problemet kan vara att just de som befinner sig i inkubationsfasen endast kan diagnostiseras med molekylära tester. Vid nysmitta av hepatit B ökar virusmängden ganska långsamt, vilket kan kräva upprepad, kostsam provtagning, om smitta ska kunna uteslutas. Sammanfattning De personer i Sverige som redan är HBV-smittade nås givetvis inte av en allmän barnvaccination. Men för den som har vaccinerats i barndomen mot hepatit B finns uppenbara fördelar om denna person senare i livet drabbas av en så pass svår njursjukdom att dialysvård krävs. Då har man utnyttjat fördelen av det långt bättre vaccinanslaget i barndomen än hos njursviktsoch dialyspatienter där vaccinsvaret kan ligga från 50 till 60 procent och uppåt. Referenser. 1. Allander T, Medin C, Jacobson SH, Grillner L, Persson MA. Hepatitis C transmission in a hemodialysis unit: molecular evidence for spread of virus among patients not sharing equipment.j Med Virol. 1994 Aug;43(4):415-9. 2. Roll M, Norder H, Magnius LO, Grillner L, Lindgren V. Nosocomial spread of hepatitis B virus (HBV) in a haemodialysis unit confirmed by HBV DNA sequencing.j Hosp Infect. 1995 May;30(1):57-63. Män som har sex med män Birgitta Lesko Ytterligare en riskgrupp för hepatit B smitta är män som har sex med män (MSM). Malmö högskola har i samarbete med Göteborgs universitet under 40

2006 genomfört en webbenkät till män som har sex med män i Sverige (1). Datainsamlingen skedde genom riktad annonsering i ett s.k. Internetcommunity; Qruiser (www.qruiser.com). Manliga medlemmar som var 15 år och äldre och uppgav att de var bosatta i Sverige kunde via en länk från webbplatsen komma till studiens informationssida. Under de 12 dagar i februari och mars 2006 som datainsamlingen gjordes, registrerades drygt 6 200 besök på informationssidan, varav 3 202 svarade på enkäten. Efter reliabilitetsgranskning, då bl.a. ofullständigt ifyllda enkäter och multipla svar lyfts bort, kvarstod 2 564 svarande. Socialstyrelsen har tagit del av preliminära resultat om MSM och hepatit B-vaccination: Medelåldern bland männen i studien var 33 år (median 31 år) och fördelningen i åldersgrupper enligt följande: 15 25 år 794 män (31 procent) 26 35 år 847 män (33 procent) 36 46 år 622 män (24 procent) >47 år 300 män (12 procent) Ur enkäten framgår att sammanlagt 33,9 procent av dem som besvarade enkäten var vaccinerade mot hepatit B. Det finns även enkätsvar om vaccinationserbjudande i samband med senaste STI-test eller behandling för STI, men dessa är ännu inte färdiganalyserade. Sammanfattning Män som har sex med män utgör en av de riskgrupper för vilka Socialstyrelsen rekommenderar vaccination mot hepatit B. En nyligen genomförd enkätundersökning visar dock att av de män i gruppen som besvarade enkäten var endast en tredjedel vaccinerade. Referenser. 1. MSM enkäten 2006, Ronny Tikkanen, Malmö högskola Grupper med risk för yrkesmässig exposition Johan Wiström (kompletterat med epidemiologiska data från Johan Struwe, SMI) Enligt Socialstyrelsens Rekommendationer för profylax mot hepatit B från 2005 (2005-130-6) bör hepatit B-vaccination ges till vissa grupper av personal med yrkesmässig risk för kontakt med blod från smittbärare. Sådana grupper omfattar i första hand vård- och laboratoriepersonal inklusive tandvård och omsorgsverksamhet, men även polis- och kriminalvårdspersonal omnämns. Arbetsmiljöverket har även gett ut föreskrifter AFS 2005:1 om Mikrobiologiska arbetsmiljörisker smitta, toxinpåverkan, överkänslighet som är tillämpliga inom detta område. 41

Figur 9 Yrkesförvärvad akut hepatit B bland vård-och tandvårdspersonal 1985-2007 10 8 antal 6 4 2 0 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06 07 Läkare Sjuksköterska U-sköt, biträde Mentalvårdare Lab.personal Tandläkare Tandsköterska Källa: Smittskyddsinstitutet Antalet anställda inom svensk sjukvård som har smittas med hepatit B i sitt arbete har reducerats dramatiskt under de sista två decennierna. Sammanlagt har 11 HBV-fall rapporterats till Smittskyddsinstitutet under perioden 1990 till 2000. Därefter anges att ingen yrkesmässig smitta har skett under åren 2000 till 2005. Den kraftigt minskade risken för yrkesmässig smitta torde endast till en del kunna tillskrivas en ökad vaccinationsfrekvens bland sjukvårdspersonal. Andra faktorer såsom förbättrad diagnostik, omfattande screeningverksamhet samt framför allt införandet av förbättrade hygienrutiner under 80-talet har spelat en avgörande roll för att minska risken för yrkesrelaterad hepatit B-smitta bland vårdpersonal. Vaccinationstäckning vid yrkesmässig risk Uppgifter om vaccinationstäckning bland anställda inom svensk sjukvård saknas nästan helt, men i en nyligen utförd undersökning vid universitetssjukhuset i Linköping fann man att endast 40 procent av 369 anställda med frekvent blodkontakt var fullt vaccinerade mot hepatit B (1). Lika stor andel hade endast fått en eller två vaccinationer medan 20 procent var helt ovaccinerade. Av 49 undersökta läkare var endast 31 procent fullständigt vaccinerade medan 55 procent hade fått en eller två doser vaccin. Orsakerna till dessa brister tillskrivs i första hand inte okunskap utan mänskliga tillkortakommanden, såsom glömska samt tidsbrist och organisatoriska brister framför allt i uppföljningen av dem som påbörjat vaccinationsprogrammet. Situationen i Linköping torde knappast vara unik. Man kan därför anta att en betydande andel av svensk sjukvårdspersonal idag är ovaccinerade eller 42

ofullständigt vaccinerade mot hepatit B. Detta antagande bekräftas av en enkätundersökning från 1993. Av 87 tillfrågade sjukhus besvarade 42 enkäten (8) av vilka tre fjärdedelar hade en vaccinationspolicy. Trots detta var det nästan enbart operationspersonal (som hade den högsta täckningen) som var vaccinerade. Den ökade rörligheten på vårdpersonalens arbetsmarknad, såväl inom som utom landet, gör att det har blivit svårare att bedöma vilka som löper risk att exponeras för smittsamma patienter, och som därmed uppfyller rekommendationskriterierna. I den ovan citerade studien från Linköping anförs följande förslag för att förbättra vaccinationstäckningen av sjukvårdsanställda: 1) Alla nyanställda ska utfrågas om vaccinationsstatus samt vid behov genomgå serologisk kontroll, 2) uppgifter om vaccinationer ska registreras i ett databaserat register, 3) personer som inte återkommer för planerade vaccinationer ska få upprepade kallelser samt 4) om en anställd inte fullföljer vaccinationsprogrammet ska arbetsledaren informeras. Det finns inte heller någon sammanställning över hur många anställda som årligen får postexpositionsprofylax mot hepatit B efter accidentella stickskador eller annan form av blodexposition. Tillgängliga data talar dock för att det föreligger en betydande underrapportering av sådana händelser. I en undersökning från 1990 (2) antogs att knappt 35 procent av de reellt inträffade stick- och skärskadorna rapporterades medan endast 6 7 procent av övriga incidenter (blod på slemhinna eller hud) rapporterades. I en studie från Karolinska sjukhuset registrerades under åren 2000 2002 338 tillbud med risk för överföring av hepatitsmitta (3). 193 av dessa 338 fall var sjukhuspersonal, varav 111 undersöktes i detalj. Cirka 50 procent av tillbuden rörde sjuksköterskor. Sticktillbud utgjorde 67 procent av alla incidenter. I redovisningen framgår att 41 procent av de 111 sjukvårdsanställda och 70 procent av 20 poliser/väktare var ovaccinerade vid tillbudstillfället. Endast 36 procent av sjukvårdspersonalen var fullständigt vaccinerade. Förvånansvärt få indexpersoner (20/193) provtogs för att fastställa eventuellt bärarskap av någon blodsmitta. Vid Norrlands Universitetssjukhus i Umeå registreras alla tillbud bland anställda vid infektionskliniken. För åren 2003, 2004 och 2005 anmäldes 242, 234 respektive 234 fall (personligt meddelande S. Lundberg). Sannolikt erbjuds all ambulanspersonal vaccination mot hepatit B. Man kan förmoda att vaccinationstäckning är jämförbar med andra personalgrupper inom vården. Uppgifter om vaccinationstäckning inom andra yrkesgrupper med ökad risk som omnämns i Socialstyrelsens Rekommendationer för profylax mot hepatit B såsom poliser, brandmän kriminalvårdspersonal samt personal vid behandlingshem för missbrukare saknas. Det tycks föreligga stora lokala skillnader i vaccinationstäckning, förmodligen beroende på vilken bedömning enskilda arbetsgivare/arbetsledare gör när det gäller behovet av hepatit B-vaccination till de anställda. Sammanfattningsvis kan anföras att vi idag har en mycket bristande kunskap om vaccinationstäckning bland yrkesgrupper med ökad risk för exposition av hepatit B i Sverige. Fler sammanställningar från andra sjukhus, vårdinrättningar och olika personalkategorier krävs för att man med större säkerhet ska kunna uttala sig om vaccinationstäckningen bland anställda med yrkesmässig risk för hepatit B-smitta. Tillgängliga data indikerar att det 43

sannolikt finns betydande brister i de program som har till avsikt att implementera och kontrollera genomförandet av adekvat pre-expositionsprofylax mot hepatit B till de yrkesgrupper som omnämns i rådande föreskrifter. Införande av en allmän barnvaccination mot hepatit B skulle på sikt leda till en påtagligt förbättrad vaccinationstäckning inom grupper med yrkesmässig risk för hepatit B-exposition. Nuvarande kostnader för pre- och postexposionsprofylax till dessa yrkesgrupper skulle därmed även minska radikalt. Hepatit B-vaccination till vårdyrkesstuderande Kostnadsfri hepatit B-vaccination erbjuds idag sannolikt till flertalet av de cirka 10 000 studenter (personligt meddelande Anna Gärdqvist, Statistiska Centralbyrån) vilka årligen påbörjar utbildning inom vårdyrken som kan vara relaterade till en yrkesmässig risk för hepatit B-exposition (läkar-, tandläkar-, tandtekniker-, tandhygienist-, barnmorske-, sjuksköterskeutbildning samt biomedicinsk analytikerutbildning). Även om ingen systematisk genomgång har gjorts kan denna vaccinationsstrategi illustreras med de förhållanden som råder vid Umeå universitet (personligt meddelande S. Lundberg). Här erbjuds årligen cirka 520 studerande inom nämnda utbildningar hepatit B-vaccination. Intramuskulär vaccination med 3 doser; 0, 1 och 6 månader ges. Kostnaden är beräknad till 1 400 kr per studerande. Serologisk kontroll av anti-hbs utförs i samband med tredje vaccinationen (efter 2 doser) samt om då anti-hbs <10 IU/L även efter kompletterande vaccindoser. Vid närmare kontroll fann man att nästan 20 procent av de registrerade studenterna inte infann sig för att påbörja vaccinationsprogrammet. Varför nästan var femte student väljer att inte vaccinera sig är oklart. Vid en genomgång av 1 175 studerande som påbörjade vaccinationsprogrammet i Umeå visade sig fyra ha en genomgången och utläkt hepatit B. Ingen kronisk smittbärare upptäcktes. Det stora flertalet studenter (97,6 procent) fullföljde vaccinationsprogrammet och bland dessa påvisades skyddande antikroppsnivåer (anti-hbs >10 IU/L) hos 91,2 procent efter enbart 2 vaccindoser och hos 98,9 procent (1 124/1 136) efter 3 doser. De 12 individer som fortfarande var seronegativa efter 3 doser serokonverterade alla efter ytterligare 1 3 doser. Noterbart är att detta utfall gäller för unga vuxna men, liknande resultat har dokumenterats i andra stora svenska vaccinationsstudier där man framför allt har undersökt effekten av intradermal hepatit B-vaccination bland sjukvårdsanställda med en högre medelålder (4,5). I detta sammanhang kan det vara värt att poängtera att man även uppnår en hög grad av seroprotektion, jämförbart med 3-dosförfarande, bland tonåringar (11 15 år) efter endast 2 intramuskulära doser givna med 6 eller 12 månaders intervall (6,7). Sannolikt kan vaccination med ett 2-dosschema även vara ett alternativ vid hepatit B-vaccination av unga vuxna. En sådan regim skulle sänka kostnaderna och troligen öka följsamheten. Sammanfattningsvis är det troligt att flertalet av dem som idag påbörjar utbildning inom sjukvårdsyrken med risk för blodexposition erbjuds hepatit B-vaccination. Tyvärr finns inga exakta siffror över hur stor andel studenter som verkligen påbörjar och fullföljer vaccinationsprogrammen, men sanno- 44

likt finns, precis som för redan yrkesverksamma, en bristande vaccinationstäckning. Däremot visar tillgängliga data att man bland dem som fullföljer programmet uppnår nästintill 100 procent seroprotektion med rekommenderade vaccinationsregimer. Yrkesgrupper med ökad risk utanför sjukvården Efter 1985 finns inga yrkesförvärvade fall rapporterade bland poliser eller övriga uppräknade yrkesgrupper som rekommenderats vaccination. Däremot har enstaka anställda i förskolan infekterats från barn med odiagnostiserad smittsamhet. För anställda inom viss annan omsorgsverksamhet finns överhuvudtaget inga data tillgängliga. Sammanfattande slutsats På grund av brister i uppföljningssystemen går det inte att få en samlad bild över följsamhet till rekommendationer och vaccinationstäckningen av grupper med risk för yrkesmässig exposition. Referenser. 1. Dannetun E, Tegnell A, Torner A, Giesecke J. Coverage of hepatitis B vaccination in Swedish healthcare workers. J Hosp Infect. 2006;63:201-4. 2. Jörbeck H, Skoglund G, Bäckström B, Persson M, Hallqvist J. Incidenter med blodkontakt bland sjukvårdspersonal. Arbetarskyddsstyrelsen, Rapport 1990:2 3. Engestad Ryding I. Uppföljning av personal som utsatts för tillbud med risk för överföring av hepatit B eller C. Uppsats Magisterprogrammet, Smittskydd och Vårdhygien 2005 4. Sangfelt P. Prevention and treatment of hepatitis B virus infection, 2005. ISBN 91-7140-301-9. 5. Cardell K, Fryden A, Normann B. Intradermal hepatitis B vaccination in health care workers. Response rate and experiences from vaccination in clinical practise. Scand J Infect Dis. 1999;31:197-200. 6. Heron LG, Chant KG, Jalaludin BB. A novel hepatitis B vaccination regimen for adolescents: two doses 12 months apart. Vaccine. 2002;20:3472-6. 7. Cassidy WM, Watson B, Ioli VA, Williams K, Bird S, West DJ. A randomized trial of alternative two- and three-dose hepatitis B vaccination regimens in adolescents: antibody responses, safety, and immunologic memory. Pediatrics. 2001;107:626-31. 8. Burman et al, Sjukvårdspersonal vaccineras mot hepatit B. Lokal anpassning till Socialstyrelsens rekommendation; Läkartidningen 1996:93;566-568 45

Vaccinationsprogram mot hepatit B i Europa Situationen i våra nordiska grannländer Ann Söderström Hepatit B är en anmälningspliktig sjukdom i samtliga nordiska länder. Incidensen av fall med akut hepatit B är mellan 1 och 10 fall/100 000 där Norge legat högt efter år med utbrott bland missbrukare och Danmark ligger lägst. (Island rapporterar inte akut eller kronisk hepatit B separat.) Figur 10. Incidens akut hepatit B antal fall/ 100.000 12 10 Danmark Finland Norge Sverige 8 6 4 2 0 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 År Källa: http://data.euro.who.int/ Inget land i Norden har infört allmän barnvaccination mot hepatit B. Samtliga länder har en riskgruppsvaccinering och vilka grupper man riktar sig till samt kostnadsansvaret varierar mellan de olika länderna. 46

Tabell 5. Rekommendationer för vaccinering av riskgrupper i de nordiska länderna Danmark Finland Island Norge Sverige Nära kontakt med känd bärare X X X X X IV-missbrukare X X X X X MSM X X X X Prostituerade X X Barn i barnomsorg med känd bärare X X X Studenter inom hälso- och sjukvård X X X Sjukvårdspersonal X X X X X Barn till föräldrar som kommer från länder med hög eller intermediär prevalens av hepatit B X X Det är dock långtifrån samtliga i dessa listade riskgrupper som verkligen blir vaccinerade och någon säker statistik är svårt att få. Speciellt gäller detta IV-missbrukare och prostituerade. En studie från Danmark visade att cirka 1/3 av gravida mammor med hepatit B förblev oupptäckta innan allmän screening av gravida infördes (1). I en större kampanj i Blekinge nåddes endast 10 procent av missbrukare av vaccination trots riktad kampanj med många enheter inblandade (2). Danmark har nyligen tagit ställning mot att introducera allmän barnvaccination mot hepatit B och har i stället infört ökad screening för att nå riskgrupper (3, 4). Finland och Island har inte heller introducerat detta. I Norge pågår en diskussion och nyligen kom en rapport från Folkhelseinstitutet som rekommenderar allmän barnvaccination. Skälen till att inte introducera hepatit B-vaccination i de länder som avstått har framför allt varit kostnaderna i förhållande till en låg risk för sjukdom. Norska erfarenheter Johan Wiström Det kan i detta sammanhang vara av intresse att jämföra svenska och norska erfarenheter angående riskgruppsvaccination mot hepatit B. Riktlinjerna för det selektiva vaccinationsprogrammet i Norge överensstämmer i stort med de svenska rekommendationerna. Med hjälp av bland annat ett nationellt vaccinationsregister (SYSVAK) har man försökt utvärdera vaccinationstäckning för olika målgrupper för hepatit B-vaccination under åren 1998 till 2004 (Norska Folkehelseinstituttet, www.fhi.no/dav/2d63e982b7.pdf). Sammanfattningsvis framgår att 12,5 procent av alla barn födda under 2004 vaccineras mot hepatit B, i Oslo rör det sig om cirka 30 procent. I en första riskgrupp kallad personer med långvarigt umgänge med kända smittbärare (inkluderar bl.a. nyfödda till smittsam moder, hushållskon- 47

takter och daghemsbarn) uppskattas totalt knappt 4 500 personer, varav 1 850 barn, ha vaccinerats under perioden 1998 till 2004. Detta motsvarar en vaccinerad person per anmäld kronisk bärare (4 452) under denna period. Vad gäller riskgruppen andra särskilt smittutsatta personer (missbrukare, män som har sex med män samt prostituerade) konstateras att man sannolikt har en låg vaccinationstäckning, endast cirka 1 000 personer vaccineras årligen. I en tredje grupp, som omfattar personer med utländsk bakgrund, (spädbarn samt personer under 25 år med föräldrar från icke lågendemiskt område) vaccineras årligen cirka 10 000 personer med en beräknad vaccinationstäckning på cirka 60 70 procent. En fjärde riskgrupp består av patienter med kronisk njur- eller leversjukdom, Downs syndrom samt de i behov av upprepad behandling med blodprodukter. Vaccinationstäckning för dessa patientkategorier går inte att bedöma eftersom gruppens storlek är okänd. Till slut en riskgrupp som omfattar vårdyrkesstuderande, där man beräknar att man årligen vaccinerar cirka 70 90 procent av studenterna. I Norge finns ett nationellt vaccinationsregister samt en central distribution av hepatit B-vaccin via Folkehelseinstituttet, där även indikationen för rekvisition av vaccin bedöms. Detta innebär att man, har en betydligt bättre möjlighet till uppföljning och utvärdering av följsamheten i selektiva vaccinationsprogram än vad vi för närvarande har i Sverige. Referenser 1. Jensen L, Heilmann C, Smith E, Wantzin P, Peitersen B, Weber T, et al. Efficacy of selective antenatal screening for hepatitis B among pregnant women in Denmark: is selective screening still an acceptable strategy in a low-endemicity country? Scand J Infect Dis 2003;35(6-7):378-82. 2. Eitrem R. [Difficult to motivate intravenous addicts for vaccination against hepatitis. The campaign in Blekinge was not successful: it reached only 10 percent of the group]. Lakartidningen 2003;100(6):424-6. 3. Cowan SA. Denmark decides not to introduce hepatitis B into the childhood vaccination programme. Euro Surveill 2005;10(11):E051103 3. 4. Cowan SA. Denmark scales up hepatitis B screening and vaccination for risk groups. Euro Surveill 2005;10(11):E051103 4. 48

Vaccinationsprogram mot hepatit B i Europa utanför Norden Birgitta Lesko Ett flertal länder inom WHO:s Europa-region har påbörjat allmän barnvaccination mot hepatit B (43 av 52 länder i slutet av 2004) (1). Följande länder har både ett pågående spädbarns- och tonårsvaccinationsprogram (3,4): Belgien (1999), Tyskland (1995), Italien (1991), Portugal (tonårsprogram från 1994 och spädbarnsprogram sedan år 2000), Spanien (tonårsprogram från 1993 och nyföddhetsprogram från 1998). Italien avslutade tonårsvaccinationerna år 2004, efter 12 års kombinerat vaccinationsprogram, då individer födda från 1979 hade hunnit ingå i någon av målgrupperna. Inom EU har förutom de skandinaviska länderna ytterligare tre lågprevalenta länder inte införlivat hepatit B-vaccination i sina nationella barnvaccinationsprogram. Diskussion om vaccinationsprogrammet pågår även i dessa länder (5, 8). Irland, Nederländerna 4 (6), och Storbritannien (7) har hittills valt att vaccinera riskgrupper och genomföra screening för hepatit B av gravida. I Nederländerna har man bland riskgrupperna också angett barn till drogmissbrukare. Sammanfattning I Europa har flertalet länder infört allmän barnvaccination mot hepatit B. Åtta lågendemiska länder inklusive Sverige har hittills valt att endast vaccinera riskgrupper, men överväganden och diskussioner kring framtida strategi pågår. Referenser 1. WHO http://data.euro.who.int/cisid/doc/hepb/hepb3_coverage_euroregion_1 990-2004.pps http://data.euro.who.int/cisid/doc/hepb/hepb_incidence_euroregion_19 90-2004.pps#7 2. Zuckerman J, van Hattum J, Cafferkey M, Gjørup I, Hoel T, Rummukainen M-L, Weiland O; THELANCETID-D-06-00186R1; Title: Should hepatitis B vaccination be introduced into childhood immunisation programmes in northern Europe? 3. Van Damme, P, Van Herck, K; Leuridan,E; Vorsters, A; Introducing universal hepatitis B vaccination in Europe: differences still remain between countries; Eurosurveillance weekly 2004:8(47):041118; 4. Van Damme, P. Hepatitis B: vaccination programmes in Europe-an update; Vaccine, 19(2001)2375-2379 4 Sedan kunskapsunderlaget skrevs har Irland och Nederländerna beslutat införa vaccin mot hepatit B i sina vaccinationsprogram för barn. 49

5. Beeching NJ; Hepatitis B infections; BMJ 2004,329; 1059-1060 6. RIVM, Nederländerna http://www.rivm.nl/vtv/object_class/kom_prevrvp.html; rijksvaacinatieprogram NL http://www.rivm.nl/vtv/object_document/o2616n19768.html; hep B preventie NL 7. Department of health, United Kingdom http://www.hpa.org.uk/infections/topics_az/hepatitis_b/menu.htm Immunisation against infectious disease. The Green Book. Hepatitis B, Chapter 19 (new replacement chapter). London: Department of Health, 1996 Reviewed on 24 November 2005 8. Pollard A; Hepatitis B vaccination The BMA adds its voice to the call for universal childhood immunization; BMJ 2007:335:950 50

WHO:s ställningstagande till vaccination mot hepatit B Birgitta Lesko 1992 rekommenderade WHO att hepatit B-vaccination skulle integreras i de nationella vaccinationsprogrammen där så var möjligt. Rekommendationen fastslogs vid världsmötet 1992 i resolution 45.17. Målet var att vaccinationen skulle vara införd 1995 i alla länder med HBsAg prevalens >8 procent och 1997 i alla världens länder. WHO påpekade att målgrupperna kunde variera beroende på det lokala epidemiologiska läget och föreslog integration av hepatit B-vaccination i rutinbarnvaccinationsprogrammet när prevalensen kroniska bärare var >2 procent. I länder med lägre bärarfrekvens angav WHO att vaccination av ungdomar kunde övervägas som alternativ eller tillägg till spädbarnsvaccination. Exempel på lågprevalenta områden är Mexico och sydligaste delarna av Sydamerika liksom Australien, Nya Zeeland, Nordamerika samt norra och västra delarna av Europa. Enligt uppgifter från WHO hade 82 procent av världens länder år 2005 integrerat hepatit B i sina rutinvaccinationsprogram (158 av 192 WHO:s medlemsstater) 5. Det bedömdes då även att man uppnått 55 procents täckning med tre doser hepatit B-vaccin bland de länder som introducerat hepatit B i barnvaccinationsprogrammen. Antalet länder som introducerat barnvaccination för hepatit B hade i slutet av 2006 ökat till 164 av WHO:s medlemsländer. WHO har som nytt mål framfört att de länder som har introducerat allmän vaccination ska ha uppnått 90 procents vaccinationstäckning på nationell nivå till år 2010. Sammanfattning Målsättningen från WHO:s sida är att alla länder ska införa allmän hepatit B vaccination. Referenser 1. WHO: http:/www.who.int/immunization_delivery/new_vaccines/hepb/en http:/www.who.int/immunization_monitoring/diseases/hepatitis/en /index.html http://www.who.int/vaccinesdocuments/docspdf01/www613.pdf Introduction of hepatitis B vaccine into childhood immunization services. Management guidelines, including information for health workers and parents [pdf, 220KB] 5 Enligt senare statistik från 2008 har 177 länder infört vaccination mot hepatit B i sina vaccinationsprogram för barn. 51

http://www.who.int/vaccines-documents/docspdf01/www598.pdf Introducing hepatitis B vaccine into nation immunization services [pdf, 66KB] http://www.who.int/immunization/newsroom/global_imm_data_o ctober2006_revised.pdf 2.. WER 28, 2004, 79, p 255-263 (http:/www.who.int/wer) 3.. WER 3, 2002, 67, p 11-15 4. CDC Travelers' Health: Yellow Book; Health Information for International Travel, 2005-2006 52

Tänkbara vaccinationsstrategier Ann Söderström Olika scheman för vaccination används i olika länder. Generellt har nyföddhetsvaccination införts i de länder som har hög prevalens medan senare vaccination i spädbarnsåldern eller tonåren har införts i länder med lägre prevalens. Tänkbara vaccinationsstrategier: spädbarnsvaccination i det ordinarie barnvaccinationsschemat vid 3, 5 och 12 månaders ålder spädbarnsvaccination med en första dos vid födelsen, samt vid 1, 2 och 12 månader spädbarnsvaccination och vaccination av yngre tonåringar (tills de vaccinerade spädbarnen nått tonåren) tonårsvaccination enbart riskgruppsvaccination enbart. Det finns för- och nackdelar med de olika scheman som beskrivs ovan. Samtliga förutsätter en fortsatt riskgruppsvaccination under en längre tid. Detta beroende av det tidsintervall som förlöper från barnvaccination till ålder för störst riskexposition vanligtvis från omkring 15-årsåldern. Ofta infaller riskexpositionen först i tidig vuxenålder, och riskgruppsvaccinationen behöver därför fortgå till dess de som först erhållit vaccination inom ramen för ett allmänt vaccinationsprogram uppnått denna ålder (som får bedömas framöver, beroende av det aktuella epidemiologiska läget). Spädbarnsvaccination: Strategin är okomplicerad om vaccinet ingår i det ordinarie barnvaccinationsschemat eftersom kombinationsvaccin finns. Det är oklart om booster behövs efter spädbarnsvaccination då det finns otillräckliga data för att bedöma långtidsskyddet i ett lågprevalensland som Sverige. Screening av gravida och eventuell vaccination av nyfödda måste finnas kvar. Spädbarnsvaccination med start redan vid födseln: Denna strategi innebär att även barn som föds till mödrar med hepatit B skyddas. I Sverige är frekvensen gravida kvinnor med hepatit B låg, men screening av gravida bör ändå fortgå eftersom tillägg av immunglobulin krävs för att barn till HBe- Ag-positiva mammor ska få ett optimalt skydd. Screening av mödrar innebär också att hittills okända bärare kan identifieras och därmed få möjlighet till smittspårning samt eventuell vaccination av närstående. Tonårsvaccination: Strategin skulle innebära att vaccinationen låg i närmare anslutning till den ålder där vi ser mest fall av akut hepatit B. Vaccination mot hepatit B i tonåren skulle innebära att de pediatriska riskgrupperna fortfarande måste vaccineras separat. Hepatit B-vaccin i 2-dosregim är god- 53

känt för denna grupp. Vaccination i tonåren innebär också att serologisk testning måste ske före vaccination på de barn som kan ha kommit i kontakt med smitta tidigare t.ex. barn som har invandrat från länder med högre prevalens. Riskgruppsvaccination: Kan vara en effektiv strategi i ett stabilt lågendemiskt land, under förutsättning att vaccinationserbjudandet når riskgrupperna. Genomförande av riskgruppsvaccination är dock svårt eftersom flera riskgrupper kan vara svåra att identifiera och nå. Det gäller t.ex. narkotikamissbrukare. Någon säker uppföljning av hur denna vaccination fungerar idag finns inte för de flesta av riskgrupperna i Sverige. 54

Vaccin mot hepatit B-virusinfektion Agneta Aust Kettis Hepatit B är en sjukdom som kan förebyggas med vaccination. Hepatit B- virus (HBV) kan ge upphov till kronisk infektion och risk för komplikationer som cirrhos och levercancer, varför förebyggande åtgärder är av yttersta vikt. Global kontroll av sjukdomen är möjlig, men har ännu inte kunnat genomföras. Antalet bärare av hepatit B är stort och behandling av sjukdomens olika stadier måste fortsätta. Vaccination av HBV-bärare är säker men medför inte avlägsnande av HBsAg från kroniskt infekterade individer. HBV-vaccinet ger inga oönskade effekter hos individer som redan har antikroppar mot HBV. Säkra och skyddande vaccin mot HBV-infektion har funnits sedan början av 1980-talet. Vaccin som ges före eller omedelbart efter exposition för smitta är effektivt i sjukdomsförebyggande syfte. Beräkningar visar att 85 90 procent av dödlig utgång i hepatit B-infektion kan förhindras med vaccination. WHO rekommenderar därför införande av hepatit B-vaccin i samtliga barnvaccinationsprogram i alla länder. Vissa lågendemiska länder, som Sverige och övriga Skandinavien, har hittills gjort bedömningen att inte införa hepatit B-vaccination i det allmänna programmet utan istället rikta vaccinationen till specificerade riskgrupper. Minskad risk för hepatocellulär cancer Hepatocellulär cancer är en allvarlig komplikation vid hepatit B- virusinfektion. Studier har visat att 80 procent av hepatocellulär cancer är orsakad av hepatit B-infektion globalt. Efter vaccination har en minskad incidens observerats. Hepatit B-vaccin har betraktats som det första anticancervaccinet eftersom det kan förhindra primär levercancer. Framställning av hepatit B-vaccin har skett med olika teknologier. De första vaccinerna var plasmaderiverade, men senare under 1980-talet utvecklades vacciner med hjälp av rekombinant DNA-teknik, vilken huvudsakligen används idag. Plasmaderiverade vaccin Vaccin som framställs ur plasma från HBsAg-positiva givare består av högrenat, formalininaktiverat ytantigen och/eller värmeinaktiverade, aluminiumadsorberade, hepatit B-subvirionpartiklar (22 nm) av HBsAg. Vaccinerna är fria från påvisbar nukleinsyra och därför icke-infektiösa. De första plasmaderiverade hepatit B-vaccinerna, som framställdes i USA och Frankrike godkändes 1981 1982. Dessa innehöll 20 μg/ml HBsAg och konserveringsmedlet thiomersal. Plasmaderiverade vaccin framställs inte längre i Nordamerika eller Västeuropa, men många hundra miljoner doser 55

produceras fortfarande i många länder i Sydostasien. Lokala reaktioner på vaccinet är vanligen begränsade till måttlig smärta och lätt obehag på injektionsstället hos omkring 25 procent av de vaccinerade. Rekombinant DNA-jästcellderiverade eller CHO-cellderiverade vaccin I mitten av 1980-talet infördes en alternativ genetisk framställningsteknik för hepatit B-vaccin. Den nya teknologin erbjuder kortare produktionstid, reproducerbarhet mellan vaccinsatserna och fortlöpande tillgång av material. Med rekombinant DNA-teknologi klonas och isoleras S-genen, som infogas i en expressionsplasmid och introduceras i jäst- (Saccharomyces cerevisiae) eller i CHO- (kinesisk hamster ovarial) celler. De relevanta proteinerna uttrycks sedan som 22 nm partiklar. A-epitopen som framkallar det viktigaste immunsvaret är exponerad på dessa partiklar. Naturliga och artificiella partiklar skiljer sig åt när det gäller glykosyleringen av HBsAg. Kombinationsvacciner Vacciner mot HBsAg kan ges som komponent i hexavalenta vacciner (difteri, tetanus, pertussis, polio, Hemophilus typ B + hepatit B). Ett kombinerat hepatit A- och hepatit B-vaccin har använts sedan 1997. Samtidig vaccination med andra vacciner, interaktioner Det har funnits en diskussion kring interaktion mellan hepatit B-vaccin (hexavalent vaccin) och Prevenar (7-valent pneumokockvaccin). Immunsvaret mot andra barnvaccin som har getts samtidigt med Prevenar vid olika injektionsställen har utvärderats i sju kontrollerade kliniska studier. Antikroppssvaret mot Hib tetanusprotein konjugat (PRPT), tetanus och hepatit B (HepB) vaccin var likvärdiga med kontrollerna. Data från samtidig användning med Prevenar och Infanrix hexa har inte visat någon kliniskt relevant interaktion med antikroppssvaret på de enskilda antigenerna när de ges som primärvaccination med tre doser. När det gäller frågan om samtidig vaccinering med hepatit B-vaccin och Prevenar skulle kunna orsaka feberreaktioner har data från kliniska studier visat att när hexavalent vaccin ges tillsammans med Prevenar är frekvensen av sådana reaktioner signifikant högre än om Prevenar ges tillsammans med enskilda komponenter i det hexavalenta vaccinet. Emellertid vill man inte tillskriva detta som en synergistisk effekt på frekvensen av förväntade reaktioner, såsom feber. Den högre frekvensen av feber vid co-administrering av hexavalent vaccin och Prevenar har inte resulterat i några kliniska konsekvenser då majoriteten av barnen hade feber endast under någon dag efter vaccinationen. 56

Säkerhet och biverkningsprofil De vanligaste biverkningarna i samband med vaccination mot hepatit B med såväl monovalenta vacciner som kombinationsvacciner är reaktioner vid injektionsstället inkluderande smärta, rodnad och svullnad. Vidare kan ofta ses övergående symtom av feber, trötthetskänsla, illamående och allmän sjukdomskänsla. Dessa är dock mer vanliga i samband med kombinationsvaccinerna. Ett flertal allvarliga och sällsynta biverkningar har potentiellt associerats med hepatit B-vacciner. Tidsmässigt kan ibland ett sådant samband föreligga, men orsakssamband med vaccinering kan inte alltid bedömas. Sådana biverkningar är demyeliniserande sjukdomar såsom MS (multipel skleros), opticus neurit och transversell myelit. I ett flertal omfattande studier har ett möjligt)samband med MS utvärderats. I en av dessa studier påvisades en signifikant ökad risk för MS inom 3 år efter vaccination, medan övriga studier inte säkert kunnat visa ett orsakssamband mellan dessa sjukdomar och hepatit B-vaccination. Andra demyeliniserande sjukdomar som GBS (Guillain Barré Syndrom) och ADEM (Akut Disseminerande Encephalomyelit) har i sällsynta fall beskrivits efter hepatit B-vaccination, men inget säkert samband med vaccinationen har kunnat fastställas utifrån dessa och andra fallrapporter. Anafylaxi har rapporterats och baserat på fallbeskrivningar mellan 1990 och 1992 angavs att där fanns ett orsakssamband med hepatit B-vaccin. Risken kan dock inte beräknas exakt men förefaller vara mycket låg. Artrit efter hepatit B-vaccination har rapporterats liksom också ledbesvär. Man har diskuterat om ledbesvären skulle kunna utlösas av antigen-antikropps-komplex också vid vaccination. Kontrollerade studier finns inte och något orsakssamband har inte kunnat fastställas. Förutom de nämnda biverkningsrapporterna har man också uppmärksammat olika symtom som har uppträtt i tidsmässigt samband med vaccination, men där orsakssamband inte går att bedöma, t.ex. hud- och slemhinnesymtom, andra än lokalsymtom från injektionsstället. Sammanfattningsvis kan man emellertid fastställa att hepatit B är ett beprövat och effektivt vaccin och är väl tolererat. Risken för biverkningar i samband med hepatit B-vaccination är mycket liten och de biverkningar som vanligen ses är lindriga och av snabbt övergående karaktär. Användningen av vaccinerna ökar, biverkningsprofilen har inte förändrats och risk/nytta-bedömningen är därför oförändrat gynnsam. Vacciner i användning Vacciner mot hepatit B-infektion finns tillgängliga dels i monovalent formulering, dels i kombination med ett eller fler andra vaccinantigen som ges i barnaåren. De flesta hepatit B-vacciner är avsedda för primärvaccination. De monovalenta vaccinerna kan också ges som post-expositionsprofylax tillsammans med specifikt hepatit B-immunglobulin (HBIG). Vaccination av nyfödda till mödrar som är HBeAg-positiva ska ges som en kombination av passiv och aktiv immunisering inom de första 6 timmarna efter förlossning för att 57

åstadkomma omedelbart skydd med HBIG följt av långtidsskydd med vaccin. Med de rekommenderade doserna interfererar HBIG vanligen inte med det aktiva immunsvaret på vaccinet. Injektionerna ska dock ges på olika ställen. Nyfödda barn till HBeAg-negativa mödrar ges enbart vaccin. De polyvalenta kombinationsvaccinerna med hepatit B virus-komponent används i barnvaccinationsprogrammen i många länder och i Sverige dock för närvarande bara för särskilda riskgrupper av barn. Ett monovalent hepatit B-vaccin med förstärkt adjuvans finns framtaget, avsett att särskilt användas för högriskpatienter med njurinsufficiens inklusive pre-hemodialys och hemodialyspatienter från 15 år och äldre. Ett flertal hepatit B-vacciner finns godkända för användning i Sverige, men alla marknadsförs inte. (Marknadsföring i Sverige indikerad med fetstil i tabellen) Monovalenta hepatit B-vacciner Engerix-B HBVAXPRO Fendrix GlaxoSmithKline Sanofi Pasteur MSD GlaxoSmithKline Bivalenta vacciner (Haemophilus influenzae typ b och hepatit B ) Procomvax Aventis Pasteur MSD Bivalenta vacciner (hepatit A och hepatit B) Twinrix Paediatric GlaxoSmithKline Twinrix Vuxen GlaxoSmithKline Ambirix GlaxoSmithKline Polyvalenta vacciner innehållande hepatit B-komponent Infanrix hexa GlaxoSmithKline (Hexavac Sanofi Pasteur MSD f.n indraget) Tritanrix hep B GlaxoSmithKline Quintanrix GlaxoSmithKline Tabell 6. Försäljningsutveckling för hepatit B-vacciner under perioden 2000 2007 (Räknat t.o.m. kvartal 2 för varje år) A: AMAT* 1 000 (Antalet förpackningar under 12-månadersperioden) D: DMAT* 1 000 (Antalet doser under 12-månadersperioden) År Engerix B HBVAXPRO Twinrix Paed Twinrix Vuxen Hexavac* Infanrix hexa A D A D A D A D A D A D 2000 30,4 46,5,0,0 3,0 1,5 22,7 22,7,0,0,0,0 2001,0,0,0,0 4,0 2,0 10,7 32,6,0,0,0,0 2002 32,6 48,6,0,0 3,7 1,8 8,0 31,2,0,0,0,0 2003 36,3 56,5 1,6 1,6 5,0 2,5 12,3 42,9,1,1,2,1 2004 19,7 57,9 2,4 2,4 7,7 3,9 12,1 47,3,3,3 1,6,8 2005 21,2 68,5 4,0 4,0 12,4 8,0 15,9 69,5 6,4 6,4 10,5 5,1 2006 20,6 78,1 5,8 5,8 9,6 15,4 17,6 86,0 2,1 2,1 15,2 31,3 2007 22,8 100,9 10,4 10,4 12,8 27,6 31,1 134,7,0,0 17,6 58,4 *Hexavac suspenderat 2005 58

För mer information om enskilda vacciner var god se bilagan sist i detta dokument. Sammanfattning För immunisering mot hepatit B finns idag både monovalenta vacciner och kombinationsvacciner som marknadsförs i Sverige. Monovalenta hepatit B- vacciner används för aktiv immunisering hos icke-immuna personer inom alla åldersgrupper. Dessa vacciner används också som profylax för nyfödda till hepatit B-smittade mödrar och som post-expositionsprofylax samt vid känd exposition för HBeAg-positiv smitta tillsammans med specifikt hepatit B-immunglobulin (HBIG). Säkra och skyddande vaccin har funnits sedan början av 1980-talet. Framställning av vaccin sker numera med rekombinant DNA-teknik och vaccinerna innehåller inte längre några konserveringsmedel. Många miljoner barn och vuxna har sedan dess vaccinerats över hela världen. Säkerhetsprofilen är gynnsam och biverkningsfrekvensen mycket låg. I större utsträckning har man emellertid övergått till att använda kombinationsvacciner. Hepatit B-komponenten har inkluderats i de universellt använda barnvaccinerna. Detta innebär att man åstadkommer ett tidigt skydd mot sjukdomen, minskar smittspridningen inom samhället och förebygger kronisk sjukdom och allvarliga komplikationer hos den enskilda individen. Strävan är att hepatit B-vacciner avsedda för barn ska vara så immunogena som möjligt, så att det krävs maximalt en enstaka boosterdos under tonåren för att säkerställa ett effektivt skydd vid den tidpunkt då individerna skulle kunna exponeras för en högre infektionsrisk än under spädbarnstid och barndom. Med vissa av kombinationsvaccinerna har emellertid immunogeniciteten hos hepatit B-komponenten varit något lägre än för de monovalenta vaccinerna, varför det är viktigt att noggrant följa upp skyddseffekten på lång sikt. I vissa fall har vaccinproducenterna också initierat kompletterande studier inom de aktuella målgrupperna och uppdaterat och reviderat produktresuméerna. Hepatit B-vaccinet har räknats som det första anticancervaccinet och utgör ett värdefullt verktyg i den globala kontrollen av en svår och utbredd virussjukdom. Kostnaderna för vaccinet är inte stora. Det är därför av vikt att på bästa sätt tillvarata möjligheten att tidigt vaccinera barn inom de allmänna barnvaccinationsprogrammen. 59

Varaktighet av skyddet efter hepatit B-vaccination Johan Wiström Den hepatit B-vaccininducerade immunitetens varaktighet har debatterats livligt alltsedan vaccinerna introducerades. Motstridiga uppfattningar i frågan gav tidigare upphov till en flora av divergerande rekommendationer framför allt vad gällde behovet av boostervaccination. Under det sista decenniet har dock klargörande resultat från ett flertal undersökningar visat att vaccinerade barn och unga människor får ett mycket långvarigt, kanske livslångt skydd, mot hepatit B-virusinfektion. I seroepidemiologiska studier har man således mätt nivåerna av protektiva antikroppar (anti-hbs), framför allt hos barn, ända upp till 18 år efter den primära vaccinationen. Resultaten av dessa undersökningar, de flesta från högendemiska områden, visar samstämmigt att även om nivåerna av anti- HBs sjunker med tiden så har flertalet av de undersökta anti-hbs-nivåer >10 IU (vilket angetts som skyddande nivå) vid kontroll 10 18 år efter vaccination (1 10). Hur länge antikroppsnivåerna kvarstår (persistens) är starkt bundet till den initiala toppnivån av anti-hbs efter vaccination. Höga nivåer leder till längre persistens av anti-hbs (11). Sammantaget visar dessa och andra studier samstämmigt att vaccination av barn och unga vuxna ger ett mycket högt vaccinationsanslag (>95 procent) vid hepatit B-vaccination. Rutinmässig serologisk kontroll av anti-hbs-nivåer efter vaccination av barn och unga individer anses därför inte nödvändigt. En studie från Hongkong kunde 12 år efter vaccination påvisa anti-hbsnivåer >10 IU/L hos 60 procent, 81 procent och 79 procent bland tre grupper av barn som hade vaccinerats med antingen två eller tre doser av rekombinant vaccin eller tre doser plasmaderiverat vaccin (2). Liknande resultat har observerats i flera andra studier om vaccinerade barn i högendemiska områden (2 7, 9) och även i studier om sjukvårdspersonal (8). Trots att en del vaccinerade saknar påvisbara anti-hbs-nivåer vid långtidsuppföljning har endast enstaka HBsAg-positiva fall (kroniska bärare) kunnat påvisas samt ett fåtal individer med påvisbart anti-hbc som tyder på genomgången infektion bland intramuskulärt vaccinerade barn. I en studie från Gambia där 1 350 barn följts upp ända upp till 19 år efter hepatit B-vaccination kunde skyddseffekten mot infektion (påvisbart anti- HBc) beräknas till 83,4 procent och mot kroniskt bärarskap (påvisbart HBsAg) till 96,5 procent (9, 10). Fem procent (48 barn) av de vaccinerade hade inget påvisbart svar (anti-hbs-negativa) efter vaccination och bland dessa blev 8,6 procent kronisk bärare jämfört med 0,7 procent av de barn (6 av 866) som hade påvisbart svar efter vaccination. Noterbart är att denna studie inkluderade flera olika vaccinationsregimer. 60

Resultaten indikerar även att intradermal vaccination ger ett sämre vaccinationssvar och en signifikant sämre protektion mot hepatit B-infektion jämfört med intramuskulär vaccination (10). Anti-HBc påvisades bland 46 procent (24 av 54) av barn som 14 år tidigare fått intradermal vaccination med ett plasmaderiverat vaccin jämfört med 27 procent (17 av 64) av intramuskulärt vaccinerade (10). Vid denna tidpunkt var ett barn i den intradermalt vaccinerade gruppen kronisk HBsAg-bärare jämfört med ingen i den intramuskulärt vaccinerade gruppen. I högendemiska områden kan man inte utesluta att naturlig exposition för hepatit B-virus (naturlig booster) kan bidra till en förlängd persistens av anti-hbs. Det finns dock inga data som belyser vikten av en eventuell naturlig hepatit B-booster för det långsiktiga immunitetsläget (10). Man kan anta att när andelen vaccinerade ökar i en population så kommer med tiden antalet kroniska bärare att minska. Detta förhållande medför att naturlig boosterexposition blir mindre vanlig vilket skulle kunna reducera den långsiktiga immuniteten. En liknande situation har beskrivits efter mässlingvaccination (10). En nyligen publicerad studie från Italien, ett lågendemiskt område mer liknande förhållandena i Sverige, fann anti-hbs-nivåer >10 IU/l 10 år efter vaccination hos 64 procent av 1 212 individer som hade vaccinerats som spädbarn och hos 89 procent av 446 som hade vaccinerats i ung vuxen ålder (rekryter) (12). Ett barn och fyra rekryter var anti-hbc-positiva, men ingen var HBsAg-positiv. Seronegativa individer fick en boosterdos, varav 97 procent svarade med anamnestiskt svar och endast 3 procent var kvarstående seronegativa. Slutsatsen av denna och andra undersökningar (13) är att det föreligger ett starkt immunologiskt minne som kvarstår mer än 10 år efter vaccination även i lågendemiska områden. Med utgångspunkt från dessa resultat ansågs det inte motiverat att införa generell boostervaccination i Italien (14). Vid boostervaccination ses regelmässigt ett starkt anamnestiskt svar med raskt stigande antikroppsnivåer hos mer än 95 procent av individer med låga eller ej påvisbara antikroppsnivåer (5 12, 15 17). Styrkan på detta anamnestiska svar är korrelerat till det primära antikroppssvaret samt antigendos. Uppenbarligen kan hepatit B-vaccin inducera ett immunologiskt minne som snabbt aktiveras vid såväl naturlig infektion som vid förnyad vaccination. Denna tanke stöds av det faktum att man kan påvisa såväl anti-hbsproducerande B-celler och HBsAg-specifika T-celler i samband med revaccination av individer som blivit anti-hbs-negativa (18, 19). Skydd efter vaccination mot hepatit B-virusinfektion och/eller sjukdom är således initialt en funktion av persisterande förekomst av anti-hbs och senare i livet ett bestående immunologiskt minne. Därför anser man numera att skydd mot klinisk sjukdom och mot utveckling av hepatit B-bärarskap finns kvar under lång tid under förutsättning att man primärt har svarat på vaccinationen även om antikroppsnivåerna med tiden fallit under 10 IU/L. Nyligen publicerade data från Taiwan visar på den positiva långtidseffekten av generell hepatit B-vaccination till nyfödda (20 25). I Taiwan började man 1984 vaccinera alla nyfödda till smittsamma mödrar varefter man 1986 påbörjade ett program med generell hepatit B-vaccination av alla nyfödda. Innan vaccinationsprogrammet påbörjades 1984 var 9,8 procent av barn <12 61

år HBsAg-bärare. I en av dessa studier kunde man 18 år efter introduktionen av det generella vaccinationsprogrammet visa att andelen HBsAg-positiva bland studenter födda efter 1986 var 1,7 procent jämfört med 8,7 procent av studenter födda före 1984 (21). Jämförande siffror för anti-hbc-positiva var 26,5 procent och 4,7 procent för de vaccinerade studenterna. Förutom en minskad transmission av hepatit B finns även data som redan nu visar att incidens av hepatocellulär cancer bland såväl pojkar som flickor har minskat med mer än 50 procent i Taiwan efter introduktionen av generell hepatit B-vaccination (24, 25). Undersökningarna visar dock, som tidigare diskuterats, att 15 18 år efter den primära vaccinationen i nyföddhetsperioden var andelen anti-hbs-positiva endast cirka 50 procent, vilket åter väckt frågan om boostervaccination kan vara indicerat senare i livet (10, 20). Som en konsekvens av ovanstående data rekommenderas inte längre generell boostervaccination i USA, Europa eller något annat land som infört barnvaccination mot hepatit B (16, 17). Det finns dock senare studier som visar att individer som har vaccinerats i nyföddhetsperioden löper viss ökad risk för att infekteras med hepatit B-virus i tonåren speciellt om det initiala antikroppssvaret har varit lågt (9, 10). Behovet av en boosterdos till specifika grupper efter cirka 15 20 år har därför diskuterats, speciellt om det föreligger hög risk för exposition (10, 20). Nyfödda som samtidigt med hepatit B-vaccin fått hepatit B-immunoglobulin tycks även få ett något sämre vaccinationssvar och till dessa individer skulle en boosterdos senare i livet kunna övervägas (20). Immunosupprimerade, t.ex. patienter med dialys eller avancerad hiv-infektion, rekommenderas regelbundna serologiska kontroller och vid behov boostervaccination (16). Sammanfattning Intramuskulär hepatit B-vaccination av barn och unga vuxna ger ett mycket högt (>95 procent) vaccinationsanslag. Skyddseffekten mot infektion och framförallt kroniskt bärarskap är likaså mycket hög. Skyddet varar många decennier och generellt föreligger i dessa grupper inget behov av boostervaccination. Boosterdos kan dock övervägas till vissa grupper med sämre initialt vaccinationssvar eller immunosuppression. Det höga vaccinationsanslaget och den goda och långvariga skyddseffekten av hepatit B-vaccination kommer vid ett införande av allmän barnvaccination således att på sikt leda till en kraftig reduktion, eller till och med elimination, av fall med akut hepatit B-infektion och därmed även kroniska infektioner bland personer födda i Sverige. Behovet av dagens riktade vaccinationsprogram kommer även på sikt att minska påtagligt. Referenser. 1 West DJ, Watson B, Lichtman J, Hesley TM, Hedberg K. Persistence of immunologic memory for twelve years in children given hepatitis B vaccine in infancy. Pediatr Infect Dis J. 1994;13:745-7. 2 Yuen MF, Lim WL, Cheng CC, Lam SK, Lai CL. Twelve-year follow-up of a prospective randomized trial of hepatitis B recombinant 62

DNA yeast vaccine versus plasma-derived vaccine without booster doses in children. Hepatology. 1999;29:924-7. 3 Yuen MF, Lim WL, Chan AO, Wong DK, Sum SS, Lai CL.18-year follow-up study of a prospective randomized trial of hepatitis B vaccinations without booster doses in children. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2:941-5. 4 Liao SS, Li RC, Li H, Yang JY, Zeng XJ, Gong J, Wang SS, Li YP, Zhang KL. Long-term efficacy of plasma-derived hepatitis B vaccine: a 15-year follow-upstudy among Chinese children. Vaccine. 1999:17:2661-6. 5 Williams IT, Goldstein ST, Tufa J, Tauillii S, Margolis HS, Mahoney FJ. Long term antibody response to hepatitis B vaccination beginning at birth and to subsequent booster vaccination. Pediatr Infect Dis J. 2003;22:157-63. 6 Lin YC, Chang MH, Ni YH, Hsu HY, Chen DS. Long-term immunogenicity and efficacy of universal hepatitis B virus vaccination in Taiwan. J Infect Dis. 2003;187:134-8. 7 Wainwright RB, Bulkow LR, Parkinson AJ, Zanis C, McMahon BJ. Protection provided by hepatitis B vaccine in a Yupik Eskimo population results of a 10-year study. J Infect Dis. 1997;175:674-7. 8 Floreani A, Baldo V, Cristofoletti M, Renzulli G, Valeri A, Zanetti C, Trivello R. Long-term persistence of anti-hbs after vaccination against hepatitis B: an 18 year experience in health care workers. Vaccine. 2004;22:607-10. 9 Whittle H, Jaffar S, Wansbrough M, Mendy M, Dumpis U, Collinson A, Hall A. Observational study of vaccine efficacy 14 years after trial of hepatitis B vaccination in Gambian children. BMJ. 2002;325:569-573. 10 Van der Sande M.A.B, Waight P, Mendy M, Rayco-Solon P, Hutt P, Fulford T, Doherty C, McConkey S.J, Jeffries D, Hall A. J, and Whittle H. C. Long-term protection against carriage of hepatitis B virus after infant vaccination. J Infect Dis. 2006;193:1528 1535. 11 Wu JS, Hwang LY, Goodman KJ, Beasley RP. Hepatitis B vaccination in high-risk infants: 10-year follow-up. J Infect Dis. 1999;179:1319-25. 12 Zanetti AR, Mariano A, Romano L, D'Amelio R, Chironna M, Coppola RC, Cuccia M, Mangione R, Marrone F, Negrone FS, Parlato A, Zamparo E, Zotti C, Stroffolini T, Mele A; Study Group.Long-term immunogenicity of hepatitis B vaccination and policy for booster: an Italian multicentre study. Lancet. 2005;366:1379-84. 13 Boxall EH, A Sira J, El-Shuhkri N, Kelly DA. Long-term persistence of immunity to hepatitis B after vaccination during infancy in a country where endemicity is low. J Infect Dis. 2004;190:1264-9. Epub 2004 Aug 27. 63

14 Kao J, Chen D. Hepatitis B vaccination: to boost or not to boost? Lancet. 2005;366:1337-8. 15 West DJ, Calandra GB Vaccine induced immunologic memory for hepatitis B surface antigen: implication for policy following hepatitis B vaccination. Vaccine 1996;14:1019-1027 16 European Consensus Group on hepatitis B immunity. Are booster immunisations needed for lifelong hepatitis B immunity? Lancet 2000;355:561-5 17 A comprehensive immunization strategy to eliminate transmission of hepatitis B virus infection in the United States. Morbidity and Mortality Weekly Report (MMWR). 2006 / 55(RR16);1-25. 18 Banatvala J, Van Damme P, Oehen S. Lifelong protection against hepatitis B: the role of vaccine immunogenicity in immune memory. Vaccine. 2000;19:877-85. 19 Watson B, West DJ, Chilkatowsky A, Piercy S, Ioli VA. Persistence of immunologic memory for 13 years in recipients of a recombinant hepatitis B vaccine. Vaccine. 2001;19:3164-8. 20 Lu CY, Chiang BL, Chi WK, Chang MH, Ni YH, Hsu HM, Twu SJ, Su IJ, Huang LM, Lee CY. Waning immunity to plasma-derived hepatitis B vaccine and the need for boosters 15 years after neonatal vaccination. Hepatology. 2004;40:1415-20. 21 Su FH, Chen JD, Cheng SH, Lin CH, Liu YH, Chu FY.J Seroprevalence of Hepatitis-B infection amongst Taiwanese university students 18 years following the commencement of a national Hepatitis-B vaccination program. J Med Virol. 2007 Feb;79(2):138-43. 22 Ni YH, Chang MH, Huang LM, Chen HL, Hsu HY, Chiu TY, Tsai KS, Chen DS. Hepatitis B virus infection in children and adolescents in a hyperendemic area: 15 years after mass hepatitis B vaccination. Ann Intern Med. 2001;135:796-800. 23 Lu SN, Chen CH, Chen TM, Lee PL, Wang JH, Tung HD, Hung CH, Lee CM, Changchien CS. Hepatitis B virus infection in adolescents in a rural township--15 years subsequent to mass hepatitis B vaccination in Taiwan. Vaccine 2006;24:759-65. 24 Chang MH. Decreasing incidence of hepatocellular carcinoma among children following universal hepatitis B immunization. Liver Int. 2003;23:309-14. 25 Lee CL, Hsieh KS, Ko YC. Trends in the incidence of hepatocellular carcinoma in boys and girls in Taiwan after large-scale hepatitis B vaccination. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003;12:57-9. 64

Föräldrars attityd till vaccination Eva Dannetun Det finns en hel del internationella studier av föräldrars kunskap och attityd till barnvaccinationer. Ett fåtal studier är genomförda i Sverige och dessa berör i huvudsak vaccination mot mässling, påssjuka och röda hund, MPR. Två svenska undersökningar som har haft som huvudsyfte att studera varför föräldrar har valt att inte vaccinera sitt barn med MPR finns publicerade [1, 2]. I den ena studien som genomfördes i Göteborg var det föräldrar till barn födda 1995 och 1996 som besvarade en enkät. Svarsfrekvensen var högre bland föräldrar som låtit vaccinera sitt barn med MPR, 70 procent (68/96) jämfört med föräldrar till ovaccinerade barn 32 procent, (50/154). Den vanligaste angivna orsaken till att låta vaccinera sitt barn likväl som att avstå från detsamma var att man ville stärka barnets immunsystem. Föräldrar vars barn var ovaccinerat avseende MPR var också mer benägna att avstå även från andra vacciner för barnet. Båda grupperna av föräldrar ansåg att det var för lite tid avsatt på barnavårdcentralen, BVC, för information och diskussion om vaccinationer [1]. En annan undersökning där data insamlades genom telefonintervjuer genomfördes i Östergötland 2003. Här tillfrågades föräldrar till barn födda 1998, 1999 och 2000. Barnen i urvalet saknade alla datum för MPRvaccination i BVC-journalen. Av de totalt 199 analyserade intervjuerna var barnet i 26 fall vaccinerat men detta hade inte blivit antecknat i BVCjournalen. Av de återstående 173 ville 60 procent av föräldrarna senarelägga MPR-vaccinationen, medan 40 procent helt tänkt avstå från att vaccinera sitt barn. Vanligaste angivna orsaken till utebliven vaccination, för både föräldrar som valde att skjuta upp vaccination och de som avstod helt, var rädsla för biverkningar [2]. MPR-debatten i slutet av 1990-talet kan ha haft betydelse för denna rädsla. Föräldrarna rapporterade i signifikant större utsträckning att de fått information via BVC-personal (73 procent) än att man fått chans att diskutera vaccinationsfrågor med någon där (55 procent). Det framgick också att föräldrar som valde att endast skjuta upp vaccinationstillfället haft färre tillfällen till diskussion än de som avstod. Orsaken till detta har inte undersökts, men man kan spekulera i att BVC-personalen är nöjd med att man så småningom förväntas låta vaccinera barnet [2]. En vanlig slutsats i studier av föräldrars attityd till barnvaccinationer är att hälso- och sjukvårdspersonalen spelar en viktig roll som informatörer i vaccinationsfrågor [2, 3, 4]. Vidare understryks också vikten av välutbildad och uppdaterad sjukvårdspersonal som kan informera och diskutera vacciners för- och nackdelar med föräldrarna [1, 2, 5, 6]. 65

Hepatit B En populationsbaserad studie med ett urval av 2 000 föräldrar till barn födda år 2002 och boende i Sverige genomfördes under oktober till december 2005. Syftet var att få en uppfattning om föräldrars kunskaper om hepatit B och attityd till eventuell hepatit B-vaccination för sitt barn. Data insamlades antingen med pappers- eller webbaserad enkät på Internet [7]. Totalt analyserades 1 229 enkäter där majoriteten av svaren var lämnade via pappersenkäten. Föräldrarnas upplevda kunskap om hepatit B var hög, 90 procent. Det ingick dock inga kontrollfrågor i formuläret som verifierar att den svarande inte förväxlade hepatit B med andra hepatitsjukdomar [7]. I en dansk studie med samma syfte som ovan, där 225 föräldrar intervjuades fann man en motsvarande hög (86 procent) kunskapsnivå om hepatit B som i den svenska studien [8]. Resultaten från den danska och svenska studien skiljer sig åt när det gäller föräldrars svar på frågan om man skulle låta vaccinera sitt barn mot hepatit B om detta erbjuds. 48 procent av de danska föräldrarna som intervjuades år 2002 var positiva till att låta vaccinera sitt barn, medan motsvarande andel i den svenska studien från år 2005 var 66 procent. Andelen föräldrar som angav att de skulle avstå från ett eventuellt erbjudande var 35 procent i den danska och endast 4 procent i den svenska studien. Vidare angav 17 procent av de danska föräldrarna att de inte kunde ta ställning till frågan, medan motsvarande resultat för de svenska föräldrarna var den dubbla andelen, 30 procent [7, 8]. Föräldrarna i de båda studierna fick även besvara frågan: Om erbjudandet att vaccinera ditt barn mot hepatit B fanns, vilket av följande alternativ skulle du föredra? : att hepatit B-vaccinet ges som en separat spruta vid samma tillfälle som den ordinarie vaccinationen = 2 sprutor att hepatit B-vaccinet ges som ett kombinationsvaccin tillsammans med det ordinarie vaccinet = 1 spruta att avstå från erbjudandet. Här svarade majoriteten, 60 procent i den danska och 62 procent i den svenska undersökningen, att de skulle föredra alternativet med kombinationsvaccin. Andelen som valde att avstå helt sjönk vid denna frågeställning till 20 procent i den danska studien respektive 2 procent i den svenska (svenska data ej publicerade) [8]. I den svenska undersökningen fann man vidare att hög acceptans för det rådande barnvaccinationsprogrammet var den faktor som bäst korrelerade till att ha en positiv inställning till att låta sitt barn bli vaccinerat mot hepatit B. Föräldrarnas ålder, antal barn i familjen, utbildningsnivå eller om man var boende på landsbygd eller tätort hade ingen signifikant inverkan i denna fråga [7]. Sammanfattning Kunskapen om hepatit B tycks vara god hos föräldrar i Sverige. Den höga acceptansen för det rådande barnvaccinationsprogrammet är kanske den viktigaste faktorn för att lyckas med ett eventuellt införande av hepatit B- 66

vaccination i de nationella rekommendationerna. Tilltro och åsikter om vacciner kan ändras snabbt, vilket kan ha effekter på täckningen, som vid MPRdebatten i slutet av 1990-talet. Idag saknas inarbetade metoder för att snabbt nå ut och undersöka föräldrars kunskap och synpunkter, vilket skulle kunna vara en tillgång för såväl sjukvårdspersonal som beslutsfattare. Referenser. 1. Alfredsson R, Svensson E, Trollfors B, Borres MP. Why do parents hesitate to vaccine their child against measles, mumps and rubella? Acta Paediatr 2004; 93: 1232-7. 2. Dannetun E, Tegnell A, Hermansson G, Giesecke J. Parents' reported reasons for avoiding MMR vaccination. A telephone survey. Scand J Prim Health Care 2005;23:149-53. 3. Gust DA, Strine TA, Maurice E, et al. Underimmunization among children: effects of vaccine safety concerns on immunization status. Pediatrics 2004;114(1). Tillgänglig på: www.pediatrics.org/cgi/content/full/114/1/e16 4. Gellin BG, Maibach EW, Marcuse EK. Do parents understand immunizations? A national telephone survey. Pediatrics 2000; 106: 1097-1102. 5. Paulussen TGW, Hoekstra F, Lanting CI, Buijs GB, Hirasing RA. Determinants of Dutch parents decisions to vaccinate their child. Vaccine 2006; 24: 644-51. 6. Smith PJ, Kennedy AM, Wooten K, Gust DA, Pickering LK. Association Between Health Care Providers Influence on Parents Who Have Concerns About Safety and Vaccination Coverage. Pediatrics 2006; 118: 1287-92. 7. Dannetun E, Tegnell A, Giesecke J. Parents attitudes towards hepatitis B vaccination for their children. A survey comparing paper-, and web questionnaires, Sweden 2005. BMC Public Health 2007; 7: 86. 8. Sundhedsstyrelsen. Indforelse af hepatitis B vaccination som en del af bornevaccinationsprogrammet I Danmark. En medicinsk teknologivurdering 2003;3 (1). 67

Vaccination mot hepatit B en ekonomisk kalkyl Anders Norlund Version från 21 november 2007 Sammanfattning Enligt huvudalternativet (3 procents diskontering) beräknas vaccination av en födelsekohort mot hepatit B innebära en kostnad från samhällsperspektiv av 12,7 mnkr (från 2,9 till max 19,8 mnkr), och från sjukvårdsperspektiv 15,8 mnkr (från 6,8 till max 21,6 mnkr). Alternativt, med beaktande av att omkring 20 procent av barnen i en födelsekohort blir vaccinerade redan i nuläget, och vaccinationseffekten uppgår till 98 procent (mot 95 procent enligt huvudalternativet), kan marginalkostnaden från samhällsperspektiv beräknas till 11,7 mnkr och från sjukvårdsperspektiv 8,6 mnkr. Inledning Publicerade modellstudier av vaccination mot hepatit B anger att vaccinering är kostnadseffektiv (Bloom 1993, Harris 2001). Några studier (bl.a. Margolis 1995) visar även att vaccination mot hepatit B kan ge en samhällsekonomisk vinst dvs. en positiv kvot för nytta (uttryckt i monetära termer dvs. som intäkter för undviken sjukdom och förtida död) jämfört med kostnader. Inför ett ställningstagande i Sverige till vaccination mot hepatit B behövs beräkningar baserade på svenska epidemiologiska data och representativa kostnader för sjukvård och produktionsförluster vid sjukfrånvaro. Syftet med föreliggande studie är att från ett samhällsperspektiv beräkna förväntade kostnader och effekter för vaccination mot hepatit B. Både direkta kostnader (sjukvårdens) och indirekta kostnader (produktionsförlust till följd av sjukdom eller förtida död) ska beaktas. Metod Beräkningarna baseras på en kohort nyfödda, vilka i en modell följs i 50 år. Kostnaderna beräknas från ett samhällsperspektiv, men kostnaderna för sjukvårdshuvudmannen redovisas separat. Incidensdata för olika åldrar saknas för Sverige, däremot finns uppgifter om årlig prevalens. Tillämpad beräkning av incidens baseras här på antagandet att det ackumulerade antalet fall av akut hepatit B för en födelsekohort som följs i 50 år ungefär motsvarar den aktuella prevalensen för mot- 68

svarande åldersgrupper 0 49 år dvs. cirka 200 fall (SMI, Epidemiologisk årsrapport). Vad gäller fördelning efter åldersgrupper, se tabell 7. Antalet fall fördelas i modellen lika per år för respektive åldersgrupp, t.ex. för 20 24 år med 8 fall per år (40/5 åldrar). Andelen akut hepatit B av smittade utgör 10 procent av barn 0 14 år, 40 procent för ungdomar 15 19 år respektive vuxna 20 49 år (Lavenchy 2004). Nyfödda med smitta har emellertid sällan symtom, men kan utveckla kronisk hepatit B under barndomen. Kronisk hepatit B utvecklas hos 2 5 procent av vuxna med akut hepatit B, respektive 5 procent i genomsnitt hos barn, varav 90 procent för åldersgruppen 0 1 år, 30 procent för åldrarna 1 3 år, samt 2 procent för övriga (Lavenchy 2004). För hela kohorten beräknas 2 3 utveckla sena komplikationer vilket inträffar i 35 45 års ålder. En till två personer beräknas avlida i 35 45 års ålder. Fulminant hepatit beräknas utvecklas hos 0,5 procent av dem som utvecklar akut hepatit B av en ålderskohort (dvs. [0,05 * 200 = 1]. Utfall av beräkningarna redovisas dels totalt, dels per undviket fall av hepatit B, dels per räddat år av liv (Life Year Saved, LYS). Diskontering görs av både kostnader och effekt i form av LYS. Direkta sjukvårdskostnader Varje nytt fall av akut hepatit B kräver sjukvård under ett år för motsvarande cirka 23 700 kr (Struwe 1996, uppräknat med landstingsprisindex, LPI, till 2006), tabell 2. Varje nytt fall av kronisk hepatit B beräknas första året få läkemedel och öppenvårdsbesök för motsvarande cirka 105 000 kr (personligt meddelande Struwe 20070514). Varje fall av transplantation beräknas kosta cirka 800 000 kr i direkta sjukvårdskostnader (Struwe 1996, uppräknat med LPI). Indirekta kostnader, produktionsförluster Produktionsförluster till följd av sjukfrånvaro och förtida död beräknas enligt humankapitalmetoden (Rice 1994), se appendix. Enligt den enda information som finns om sjukskrivning vid akut hepatit B-infektion i Sverige var de personer för vilken uppgifter om anställning och sjukskrivning fanns journalförd (knappt hälften av alla patienter) i genomsnitt sjukskrivna 4 veckor (Struwe 1993). Eftersom uppgifterna är mer än 15 år gamla har vi valt att räkna konservativt med fem dagars sjukskrivning i genomsnitt för att inte överskatta kostnaden. Beräkning görs enligt humankapitalmetoden dvs. en dag av sjukfrånvaro antas medföra produktionsförluster som motsvarar genomsnittlig lönekostnad för arbetsinsatsen med tillägg för 50 procent för arbetsgivaravgifter och sociala kostnader (se appendix för beräkningsprinciper). Varje fall av kronisk hepatit B antas behöva fyra veckors sjukskrivning. Vid behov av transplantation antas 12 veckors sjukfrånvaro förekomma. Förtida död, enligt humankapitalmetoden definierad som död före 65 års ålder, beräknas medföra en produktionsförlust motsvarande genomsnittlig lön plus sociala kostnader (50 procent) för tiden fram till 65 års ålder. Nuvärdesberäkning sker genom diskontering (se nedan). 69

I en alternativ beräkning tillämpas Vägverkets 6 värdering av liv (cirka 18 miljoner kr) som används vid prioritering av väginvesteringar. Diskontering Enligt huvudalternativet sker en diskontering av kostnader och intäkter (reducerade sjukvårdskostnader respektive produktionsförluster) till 3 procent. Som alternativ används 0 procent och 5 procent. Diskontering sker även av effekter i form av räddade levnadsår (Life Years Saved, LYS) med motsvarande diskontering som ovan för kostnader och intäkter. Vaccination Följsamhet till vaccination i spädbarnsåldern uppgår till 98 procent (SMI. Vaccinationsstatistik från barnavårdscentralerna, insamlad januari 2005, gällande barn födda 2002). Skyddseffekten av vaccinet beräknas till 95 procent (98 procent som alternativ). Förlorad persistens beräknas motsvara 1 procent per år från och med det 30:e året efter vaccineringen (European Consensus Group on Hepatitus B Immunity, 2000). Med ovanstående förutsättningar kommer skyddet av vaccinet för en kohort som vaccineras vid spädbarnsåldern vara reducerat till 80 procent av det ursprungliga vid 50 års ålder. Merkostnaden för ett sexvalent vaccin (innehållande hepatit B) jämfört med nuvarande femvalenta vaccin är enligt Apoteksbolagets utpris 80 kr. Kostnad per vaccindos hepatit B beräknas alltså uppgå till 80 kr om vaccinet kan ges i anslutning till annan vaccination av barn i nyföddhetsperioden (Apoteksbolaget), och antalet vaccinationstillfällen uppgår till tre under första levnadsåret, eller sammanlagt per vaccinerat barn 240 kr. Det är oklart vad den faktiska merkostnaden vid upphandling i samband med eventuellt införande av allmän barnvaccination blir. I den hälsoekonomiska analysen har man räknat på en merkostnad per dos mellan 50 och 100 kronor.. Flockimmunitet Frågan om flockimmunitet har diskuterats i arbetsgruppen. Flockimmunitet kan förväntas eftersom ungefär en tredjedel av smittan sker sexuellt. Intravenöst missbruk svarar emellertid för den största andelen smitta, 45 procent (SMI, Epidemiologisk årsrapport). Det antas att flockimmunitet uppnås successivt i kohorten från 15 års ålder fram till 50 års ålder, men att 15 20 procent av den ursprungliga smittan ändå kommer att kvarstå i samhället. Flockimmuniteten kan därmed beräknas till cirka 30 procent utöver effekten från vaccinet, vilket även motsvarar den generella skattning av flockeffekt som nyligen redovisats för luftburen smitta (IHE Rapport 2007:1). Känslighetsanalys För känslighetsanalysen inkluderas: 6 Vägverket ingår från 1 april 2010 i den nya myndigheten Trafikverket. 70

Flockimmunitet + 30 procent utöver uppnådd skyddseffekt enligt respektive alternativ. Lägre vaccinkostnad vid massvaccinering, 50 kr i stället för 80 kr per dos, samt 100 kr som högsta kostnad. Diskontering till 0 procent respektive 5 procent, utöver 3 procent som ingår som huvudalternativ. Sena komplikationer kommer att utvecklas för tre i stället för huvudalternativets två individer. Två i stället för enligt huvudalternativet en individ beräknas avlida i 35 45-årsåldern. Värdering av liv enligt Vägverkets principer, dvs. 18 miljoner kr per liv, tillämpas i en alternativ beräkning. Känslighetsanalyserna sammanfattas i beräkningar för lägsta utfall (minimialternativ) respektive högsta utfall (maxalternativ I respektive II, den senare med värdering av liv enligt Vägverket). Jämförelse med nuläget Förutom turistvaccinering vilken betalas av resenärerna själva förekommer i nuläget offentligt finansierad vaccination mot hepatit B av riskgrupper (missbrukare, interner), personer som utsätts för risk i arbetet (sjukvårdsanställda), personer som riskerar att smittas av utomlandssmittade samt barn. Antalet årligen vaccinerade barn beräknas till cirka 19 700 (vilka får cirka 58 000 doser) (Agneta A/Johan S). Därutöver säljs hepatit B-vaccin i mer än 200 000 doser/år till vuxna (även kombinationsvaccin med hepatit A inräknat). Omräknat på en årskohort för riskgrupper motsvarar detta cirka 3 000 individer. Om vaccination mot hepatit B införs i det allmänna vaccinationsprogrammet förväntas vaccinationer av ovanstående grupper kunna undvikas. Den årliga kostnaden för ett allmänt vaccinationsprogram mot hepatit B kan då förväntas bli reducerat i motsvarande grad. Det är oklart i vad mån redan pågående vaccinering mot hepatit B har fått genomslag i de incidensdata som ligger till grund för beräkningarna baserade på en födelsekohort. Vaccinerade barn i nuläget (19 700) motsvarar cirka 20 procent av en beräknad vaccinerad födelsekohort, varför genomslaget på intäktssidan i form av undvikna framtida sjukvårdskostnader kan förväntas reduceras i motsvarande grad. I föreliggande beräkning görs emellertid ingen korrigering av förväntade minskade intäkter (= reducerade sjukvårdskostnader tack vare vaccination). Beräkningar enligt ovan redovisade nuläge återfinns under Diskussion/ Tillägg. Resultat Vaccination mot hepatit B förväntas reducera antalet fall av akut hepatit B i en födelsekohort från 200, ackumulerade under 50 år, till cirka 51 eller med 71

cirka 75 procent, se figur 11. Om antagen flockimmunitet inkluderas beräknas antalet fall minska till cirka 26 i en födelsekohort, se figur 11. Huvudalternativ Enligt huvudalternativet kommer det förväntade nuvärdet av reducerade direkta och indirekta kostnader som en konsekvens av vaccinering mot hepatit B att uppgå till cirka 10,7 miljoner kr. Kostnaden för att vaccinera en kohort beräknas till 23,5 miljoner kr. Nettokostnaden (nuvärde) kan därmed beräknas till cirka 12,8 miljoner kr, tabell 9. Fördelat per undviket fall av akut hepatit B motsvarar detta en nettokostnad av cirka 82 000 kr. Nettokostnaden per LYS uppgår till cirka 319 000 kr utan diskontering av LYS, och cirka 1 040 000 kr med diskontering till 3 procent av LYS. För sjukvårdshuvudmannen beräknas de direkta kostnaderna öka med netto 15,8 miljoner kr. Effekten när flockimmunitet inkluderas i beräkningarna framgår också av tabell 9 (rad två under respektive alternativ), dels av figur 12 (enligt huvudalternativet, 3 procent). Om ingen diskontering görs, dvs. diskontot sätts till 0 procent, beräknas en samhällsekonomisk vinst uppkomma, samtidigt som sjukvårdshuvudmannen kommer att ha nettokostnader motsvarande cirka 0,5 miljoner kr. Om å andra sidan diskontering görs till 5 procent ökar nettokostnaden till cirka 17,2 miljoner kr. Minimi- och maxalternativ Enligt minimialternativet ökar nettokostnaden ytterligare jämfört med huvudalternativet, till cirka 19,8 miljoner kr, och för sjukvårdshuvudmannen till 21,6 miljoner kr. Enligt maxalternativ I reduceras nettokostnaden till 2,8 miljoner kr, och en nettokostnad för sjukvårdshuvudmannen motsvarande 6,7 miljoner kr. Om slutligen Vägverkets värdering av liv tillämpas, enligt maxalternativ II, uppkommer en samhällsvinst, men för sjukvårdshuvudmannen blir det oförändrade kostnader jämfört med maxalternativ I. Diskussion Utfallet enligt huvudalternativet för vaccinering mot hepatit B ger sämre förväntat kostnadsutfall än publicerade utländska studier ger anledning att förvänta (Ginsberg 1992, Garuz 1997). En orsak är den låga incidensen i Sverige (cirka 2,5 per 100 000) (SMI). En annan orsak är att den framlagda kalkylen är att betrakta som en konservativ beräkning. Om alternativet med Vägverkets beräkning av betalningsvilja för att undvika ett dödsfall i vägtrafiken (18 miljoner kr) tillämpas som exempelvis enligt de svenska publicerade studierna om vaccinering mot Haemophilus influenzae B (Trollfors 1994, Garpenholt 1998) förväntas en samhällsekonomisk nettovinst. Sjukvårdshuvudmannen beräknas emellertid enligt alla alternativ få en nettokostnad, mellan 0,5 och 19,1 miljoner kr, och enligt huvudalternativet (3 procent) 15,8 miljoner kr. 72

En dansk analys av införande av hepatit B-vaccination under nyföddhetsperioden anger (för motsvarande föreliggande huvudalternativ, till 3 procent diskonto) en förväntad nettokostnad av cirka 10,3 miljoner DKK. Den danska kalkylen baseras emellertid på en förekomst av 350 fall per år, jämfört med 200 enligt föreliggande kalkyl, samt en högre vaccinationskostnad, 375 DKK, jämfört med 240 SEK. Utöver de i kalkylen inkluderade intäkterna kan det antas att en andel av de vuxna som i nuläget vaccineras, t.ex. inför utlandsresa, inte behöver vaccineras vid en framtida barnvaccinering mot hepatit B. Om nettokostnaden enligt huvudalternativet (3 procent diskontering) slås ut per vaccinerat barn, som en genomsnittlig kostnad, erhålls en nettokostnad per vaccinerat barn av cirka 161 kr för sjukvårdshuvudmannen respektive 130 kr från samhällsperspektiv. Kompletterande beräkningar Kompletterande uppgifter från arbetsgruppen i oktober 2007 föranleder tilläggsberäkningar från sjukvårdsperspektiv baserade på följande förutsättningar: Enligt uppgift gavs i Sverige år 2006 sammanlagt cirka 58 000 doser Engerix B i barndos, vilket med 3 doser per barn motsvarar cirka 19 700 vaccinerade barn. Vaccinering av riskgrupper eller personer utsatta för särskild risk för smitta beräknas uppgå till cirka 3 000 vuxna personer årligen. Ovanstående uppgifter kan förväntas få följande konsekvenser för den beräknade vaccinationskostnaden netto: Vaccinerade barn i nuläget: 58 000 doser à 100 kr = 5 800 000 kr. Vaccinerade vuxna med förhöjd risk i nuläget: 3 000 individer med 3 doser à 200 kr = 1 800 000 kr. Sammanlagt motsvarar detta 7 600 000 kr i nuläget (turistvaccinerade oräknat). Beräknad kostnad för ett vaccinationsprogram för en födelsekohort uppgår till 22 480 000 kr. Den beräknade ökade nettokostnaden för vaccinering mot hepatit B, jämfört med nuläget, kan därmed beräknas uppgå till cirka 14 880 000 kr per år. För att få fram nettokostnaden för sjukvården behöver detta belopp ytterligare reduceras med förväntade minskade kostnader för sjukvården till följd av färre insjuknade individer. I beräkningarna baserade på en födelsekohort i föregående avsnitt var såväl kostnader som effekter diskonterade för att kunna få en jämförelse vid samma tidpunkt. Om vi antar att summan av vaccinationseffekter i form av undvikna årliga sjukvårdskostnader för en födelsekohort motsvarar förväntad undviken sjukvårdskostnad för prevalensen under ett år (dvs. samtliga födelsekohorter 0 50 år men samlade till ett år och ej diskonterade) motsvarar detta ett odiskonterat belopp av undvikna sjukvårdskostnader på 22,3 miljoner kr (i genomsnitt 85 procent undvikna fall av hepatit B för en födelsekohort över en 73

50-årsperiod, den samlade kostnaden beräknad till 26 248 450 kr odiskonterat, 26,2 * 0,85 = 22,3). Med ett starkt förenklat resonemang om att allt annat är lika inklusive oförändrade realpriser kan på lång sikt (50 år) den årliga nettokostnaden för vaccinering (14,9 miljoner kr) mer än balanseras av minskade årliga sjukvårdskostnader (22,3 miljoner kr). Alternativt, beräknad till nuvärdet kan nettokostnaden från sjukvårdsperspektiv enligt huvudalternativet skattas till 15,8 miljoner kr (tabell 9), minus vaccination i nuläget 7,6 miljoner kr som antas försvinna vid allmän vaccination, eller ett netto av cirka 8,2 miljoner kr. Omräknat per landsting (för 18 landsting + 2 regioner) motsvarar detta cirka 410 000 kr årligen. Referenser. 1. Bloom BS, Hillman AL, Fendrick AM, Schwartz JS. A reappraisal of hepatitis B virus vaccination strategies using cost-effectivensss analysis. Ann Intern Med 1993;118:298-306. 2. CEMT. Indförelse af hepatitis B vaccination som en del af börnevacccinationsprogrammet I Danmark. En medicinsk teknologivurdering. Köbenhamn 2005. 3. Garpenholt O, Silfverdal SA, Levin L-Å. Economic evaluation of general childhood vaccination against Haemophilus influenzae type b in Sweden. Scand J Infect Dis 1998;30:5-10. 4. Ginsberg GM, Shouval D. Cost-benefit analysis of a nationwide neonatal inoculation programme against hepatitis B in an area of intermediate endemnicity. 1992;46:587-94. 5. Garuz R, Torrea JL, Arnal JM, Forcen T, Trinxet C et al. Vaccination against hepatitis B virus in Spain: a cost-effectiveness analysis. Vaccine 1997;15:1652-60. 6. Harris A, Yong K, Kermode M. An economic evaluation of universal infant vaccination against hepatit B virus using a combination vaccine (Hib HepB): a decision analytic approach to cost effectiveness. Australian & New Zealand J of Public Health 2001;25:222-9. 7. Lavanchy D. Hepatit B virus epidemiology, disease burden, treatment, and current and emerging prevention and control measures. J Viral Hepatitis 2004;11:97-107. 8. Lindgren B. Cost-of-illness in Sweden 1974 1984. Dissertation. Lund 1985. 9. Margolis HS, Coleman PJ, Brown RE, Mast EE, Sheingold SH et al. Prevention of hepatitis B virus transmission of immunization. An economic analysis of current recommendations JAMA 1995;274:1201-8. 10. Rice DP. Cost-of-illness studies: fact or fiction. Lancet 1994;344:1519-20. 74

11. Struwe J, Giesecke J. Cost of Acute Hepatitis B Infection in Swedish Adults. Scand J Infect Dis 1993;25:693-7. 12. Struwe J. Även barnen bör erbjudas vaccination mot hepatit B. Blygsamma kostnader ger stora humanitära vinster. Läkartidningen 1996;93:889-92. 13. Trollfors B. Cost-benefit analysis of general vaccination against Haemophilua influenzae typr b in Sweden. Scand J Infect Dis 1994;26:611-4. 14. Williams A. The nature, meaning and measurement of health and illness: an economic viewpoint. Soc Sci Med 1985;20:1023-7. Tabell 7. Antagande om fördelning av akuta fall av hepatit B i en ålderskohort 0 14 år 5 15 19 år 20 20 24 år 40 25 29 år 35 30 34 år 35 35 39 år 30 40 44 år 25 45 49 år 10 Tabell 8. Använda kostnader för kalkylen, SEK. Tillämpas i kalkylen en gång per nytt fall Referens Uppräkning Skattad kostnad Struwe 1996 Landstings- för år 2007. prisindex Akut hepatit B 14 812 1,60 23 700 Kronisk hepatit *) 105 000 Levertransplantation 500 000 1,60 800 000 *) enl. besked 22/8 i arbetsgruppen, SoS, läkemedel 100 000 kr plus två läkarbesök 75

Tabell 9. Resultat av beräkningar, huvudalternativ och känslighetsanalys. Alternativ Nettokostnad, nuvärde, SEK 2006 års prisnivå Totalt Per undviket fall Per LYS Per diskonterat Sjukvårdsav hepatit B LYS huvudmannen Huvudalternativ 3 % - 12 762 677-82 233-319 066-1 040 831-15 803 482 + flockeffekt - 9 323 136-80 071-233 078-760 327-11 544 443 5 % - 17 265 644-111 247-431 641-3 039 726-19 174 652 + flockeffekt - 12 612 553-81 266-315 313-2 220 519-14 007 083 0 % + 5 425 237 + 39 956 + 135 560 + 135 560-502 913 + flockeffekt + 7 426 744 + 47 852 + 185 668 + 185 668-367 377 Minimialternativ 3 % - 19 813 685-21 683 482 Maxalternativ I 3 % - 2 844 310-6 758 390 Maxalternativ II 3 % + 2 484 393-6 758 390 Om 20 % av barnen vaccineras redan i nuläget och vaccinet ger 98 % skydd: Huvudalternativ 3 % - 11 722 678-75 532-698 370-8 563 416 76

Figur 11. Antal fall av Hepatit B 250 200 Antal 150 100 Kohort före vaccinering Kohort efter vaccinering Kohort efter vaccinering med flockeffekt 50 0 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 Födelsekohort, år efter födsel resp vaccination Figur 12. Hepatit B, förväntade reducerade direkta och indirekta kostnader efter vaccination, jämfört med initial kostnad för vaccinering 25000000 20000000 Kronor, nuvärde 15000000 Reducerad totalkostnad genom vaccination Vaccinationskostnad 10000000 5000000 0 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 År efter vaccineringen 77

Appendix Ansatser för beräkning av samhällskostnader av sjukdom (cost-of-illness) De metoder som används för att beräkna samhällets kostnader för sjukdom bygger på antagandet att hälsan kan uppfattas som en form av (human) kapitaltillgång (Williams 1985). Denna tillgång minskar i värde på grund av bl.a. sjukdom och död, vilket enligt metodens antaganden medför att även samhället drabbas av förluster eller kostnader. Avsikten med den ekonomiska skattningen är att sprida information om de värden som kan vinnas i samhället om nyinsjuknande (incidens) och total förekomst (prevalens) av sjukdomen ifråga kan minskas (Drummond 1997). Skattningarna av samhällets kostnader för sjukdomar baseras vanligtvis på endera av två ansatser, betalningsvilja (ofta förkortat WTP efter det engelska uttrycket Willingness To Pay) respektive humankapitalmetoden. Enligt WTP kan individens liv värdemässigt skattas i förhållande till individens vilja att betala för att minska riskerna för att insjukna i en viss sjukdom eller att avlida av densamma. Även om WTP som metod har utvecklats över tiden så är den fortfarande inte helt fri från invändningar och saknar tillämpning för många sjukdomar. Humankapitalmetoden har, trots påtalade brister, tillämpats i många studier. Individen betraktas enligt humankapitalmetoden som en produktionsfaktor i samhällsekonomin, vilket innebär att individens sjukdom och därmed frånvaro från arbetet betraktas som en produktionsförlust för samhället. Humankapitalmetodens betoning av produktionsvärdet är metodens främsta nackdel då metoden därmed antar att exempelvis barn och gamla inte bidrar till samhällsekonomin. En annan kritik av humankapitalmetoden riktar in sig på skattningen av produktionsförlusten vanligtvis motsvarande genomsnittlig lönekostnad inklusive sociala kostnader (för män respektive kvinnor, i olika åldersgrupper) som man hävdar blir för hög då arbetsgivare efter några månader väljer att anställa en ersättare varefter produktionsförlusten har upphört (Koopmanschop 1995). Transfereringar t.ex. ersättningar från Försäkringskassan beaktas däremot inte vid beräkningar enligt humankapitalmetoden då kostnadseffekter för sjukfrånvaro redan har beaktats till marknadspris, dvs. lön plus arbetsgivaravgifter, varför transfereringar inte inkluderas då det skulle medföra dubbelräkning. Olika ansatser av humankapitalmetoden kan tillämpas (Lindgren 1981), varav en innebär att man enbart skattar de kostnader som uppstår till följd av sjukdomen avgränsat till ett enda år (prevalensansatsen). Detta gäller både de som har insjuknat under året och de som insjuknade före det aktuella året. Med denna ansats är avsikten främst att skatta samhällets finansiella börda för ohälsa på kort sikt (nuläget), men inte den framtida kostnaden. Enligt en andra ansats beaktar man enbart dem som insjuknat under ett visst år (incidensansatsen), och försöker beräkna kostnaderna för dessa individer fram till livets slutskede. Incidensansatsen är främst tillämplig när syftet är att förebygga sjukdom i samhället. 78

Enligt den tredje ansatsen, som utgör en kombination av de två föregående tillämpningarna av humankapitalmetoden, beräknas samhällets kostnader för förtidspensionering och förtida dödsfall, som inträffar under ett studerat år, framåt i tiden till den normala pensionsåldern (65 år). Alla övriga kostnader avgränsas däremot till enbart det studerade året. Denna ansats av humankapitalmetoden har använts när avsikten har varit att utvärdera exempelvis medicinska behandlingsmetoder. 79

Bilaga till kapitlet Vaccin mot hepatit B-virusinfektion Agneta Aust Kettis I Monovalenta hepatit B-vacciner Engerix-B Datum för godkännande i Europa: Engerix B är godkänt sedan 1986 i Europa, sedan 1994 i 15 EU-länder samt i Norge och Island. Engerix-B är avsett för aktiv immunisering mot hepatit B-virusinfektion (HBV), orsakad av alla kända subtyper av virus hos icke immuna personer inom alla åldersgrupper. Nationella riktlinjer avgör vilka populationer som bör immuniseras. Det förväntas att hepatit D också förhindras genom immunisering med Engerix-B eftersom hepatit D (orsakad av delta-agens) inte förekommer annat än med samtidig hepatit B-virusinfektion. Engerix-B är en steril suspension som innehåller renade ytantigen av virus framställt med rekombinant DNA-teknologi, adsorberat på hydratiserad aluminiumhydroxid. Antigenet produceras genom odling av jästceller (Saccharomyces cerevisiae) som bär genen som kodar för hepatit B-virusets viktigaste ytantigen. Hepatit B-ytantigenet (HBsAg) är renat genom flera fysikalisk-kemiska steg. HBsAg bildar spontant, i frånvaro av kemisk behandling, sfäriska partiklar med 20 nm medeldiameter innehållande ickeglykosylerade HBsAg-polypeptider och en lipidmatrix som främst består av fosfolipider. Omfattande tester har visat att dessa partiklar uppvisar de karakteristiska egenskaperna för naturligt HBsAg. Hepatit B-komponenten är formulerad med fosfatbuffrad natriumkloridlösning. Vaccinet är renat och uppfyller gällande krav för rekombinant hepatit B-vaccin. Inga substanser av humant ursprung används vid framställningen. Engerix-B inducerar specifika humorala antikroppar mot HBsAg (anti-hbs-antikroppar). En anti-hbs titer >10 IE/L skyddar mot HBVinfektion. Dosering Vaccindos 20 μg (i 1,0 ml injektionsvätska) ges till vuxna personer. Vaccindos 10 μg (i 0,5 ml injektionsvätska) ges till personer 0 till och med 15 år. Vaccindos 20 μg kan dock även användas till personer från 11 till och med 15 år i ett 2-dosschema när låg risk för hepatit B-infektion föreligger. 80

Primärt immuniseringsschema Personer 16 år och äldre Två primärimmuniseringsscheman kan rekommenderas: Ett 0, 1, 6-månadersschema som ger optimalt skydd vid månad 7. Ett accelererat schema, med immunisering vid 0, 1 och 2 månader, som ger ett snabbare skydd och förväntas ge bättre patientföljsamhet. Vid detta schema ska en fjärde dos ges efter 12 månader för att säkerställa långtidsskydd då antikroppstitrarna efter den tredje dosen är lägre än de som uppnås med 0, 1, 6-månadersschemat. Alternativa vaccinationsscheman i speciella situationer I undantagsfall, när en ännu snabbare effekt behöver uppnås hos vuxna, t.ex. hos personer som reser till högendemiskt område och som påbörjar vaccinationen mot hepatit B en månad före avresan, kan följande schema användas: Tre injektioner ges vid 0, 7 och 21 dagar. Om detta schema används, rekommenderas en fjärde dos 12 månader efter den första dosen. Personer från 11 till och med 15 år: Vaccindosen 20μg kan ges till personer från 11 till och med 15 år enligt ett 0, 6-månadersschema. Ett fullgott skydd mot hepatit B-virusinfektioner uppnås inte förrän efter den andra dosen varför detta schema endast ska användas vid låg risk för hepatit B-virusinfektion och när ett 2- dosschema säkert kan genomföras. Patienter med njurinsufficiens, inklusive patienter som genomgår hemodialys, 16 år och äldre: Primärimmuniseringsschemat för patienter med njurinsufficiens, inklusive patienter som genomgår hemodialys, är fyra dubbla doser (2 x 20 μg) givna vid 0, 1, 2 månader samt 6 månader efter första dostillfället. Immuniseringsschemat ska anpassas till att upprätthålla anti-hbsantikroppstitrar som är lika med eller högre än den accepterade skyddstiternivån på 10 IE/l. Känd eller förväntad exponering för HBV: Under förhållanden där hög smittsam exponering för HBV (HBeAgpositiv) nyligen har inträffat (t.ex. nålstick med kontaminerad spruta) kan den första dosen Engerix-B ges samtidigt med HBIG, men injektionerna måste ges på skilda ställen. Schemat med immunisering vid 0, 1, 2 och 12 månader rekommenderas alternativt snabbvaccinationsschemat vid 0, 7, 21 veckor och 12 månader (används vanligen!). 81

Särskilda dosrekommendationer Dosrekommendationer till nyfödda barn till högsmittsamma (HBeAg-positiva) mödrar som är bärare av hepatit B-virus Vaccination av nyfödda till mödrar som är HBeAg-positiva ska ges som en kombination av passiv och aktiv immunisering för att få omedelbart skydd med HBIG inom de första 6 timmarna efter förlossning följt av långtidsskydd med vaccin. Vid födseln ges en dos hepatit B-immunglobulin (HBIG) (inom de första 6 timmarna efter förlossning). Den första vaccindosen bör ges inom 24 timmar efter födseln och kan administreras samtidigt med HBIG men på separata injektionsställen. Därpå följande vaccinationsdoser bör ges i enlighet med det lokalt rekommenderade vaccinationsschemat. Dosrekommendationer för mödrar med lägre smittsamhet Nyfödda barn till HBeAg-negativa mödrar ges enbart vaccin efter födelsen. Därpå följande vaccinationsdoser bör ges i enlighet med det lokalt rekommenderade vaccinationsschemat. Beskrivna immuniseringsscheman kan anpassas till lokal immuniseringspraxis. Boosterdos Befintliga data har inte givit stöd för behovet av boostervaccinering inom 15 år efter primärimmunisering av immunkompetenta individer som har svarat på en fullständig primärimmunisering. (Lancet 2000; 355(9203):561-5). Skydd mot klinisk sjukdom och utveckling av bärarskap finns kvar även om antikroppsnivåerna sjunker under 10 IE/L. För detta ansvarar ett immunologiskt minne som snabbt kan återaktivera delar av immunförsvaret vid kontakt med virus. Nyligen publicerade data från Taiwan visar på den positiva långtidseffekten av generell hepatitvaccination till nyfödda. Dessa undersökningar visar dock att 15 18 år efter den primära vaccinationen i nyföddhetsperioden var andelen anti-hbspositiva endast 50 procent, vilket åter väckt frågan om boostervaccination kan vara indicerad senare i livet, (Hepatology 2004;40:1415-20; J Med Virol 2007 Feb; 79(2):138-43). Till patienter med nedsatt immunförsvar bör boosterdoser administreras för att upprätthålla anti-hbs-titrar som är lika med eller högre än den accepterade skyddande nivån på 10 IE/L. Provtagning rekommenderas var 6:e 12:e månad efter vaccination. Nationella rekommendationer för boostervaccination bör tillämpas. Administreringssätt Engerix-B ska administreras intramuskulärt i deltoideusregionen hos vuxna och barn. I undantagsfall kan vaccinet ges subkutant till patienter med trombocytopeni eller blödningsrubbningar 82

Klinisk effekt Skyddande effekt I fältstudier har en skyddande effekt mellan 95 och 100 procent kunnat visas hos nyfödda, barn och vuxna riskgrupper. Tabellen nedan sammanfattar graden av serologiskt skydd (dvs. procentandel individer med anti-hbs-titrar 10 IE/L) som uppnåtts i kliniska studier med Engerix-B 20 μg givet i enlighet med ovan beskrivna olika vaccinationsscheman. Population Schema Grad av serologiskt skydd Friska personer, 16 år och 0, 1, 6 månader vid månad 7: >96 % äldre Friska personer, från 11 till och med 15 år* Patienter med njurinsufficiens inklusive patienter som genomgår hemodialys, 16 år och äldre 0, 1, 2 och 12 månader vid månad 1: 15 % vid månad 3: 89 % vid månad 13: 98,6 % 0, 7, 21 dagar och 12 månader vid dag 28: 65,2 % vid månad 2: 76 % vid månad 13: 95,8 % 0, 6 månader vid månad 2: 11,3 % vid månad 6: 26,4 % vid månad 7: 96,7 %** 0, 1, 2, 6 månader (2 x 20μg) vid månad 3: 55,4 % vid månad 7: 87,1 % *Graden av serologiskt skydd som uppnås med Engerix-B 10 μg enligt 0, 1, 6-månadersschema hos patienter från 11 till och med 15 år var 55,8 % vid månad 2, 87,6 % vid månad 6 och 98,2 % vid månad 7. **Vid månad 7 utvecklade 88,8 % av patienterna i åldrarna 11 till 15 år anti-hbs-antikroppstitrar 100 mie/ml när de vaccinerats med Engerix-B 20 mikrogram enligt 0, 6-månadersschema och 97,3 % när de vaccinerats med Engerix-B 10 μg enligt 0, 1, 6-månadersschema. Geometriska titrar (GMT) var i genomsnitt 2 739 mie/ml respektive 7 238 mie/ml. Minskad incidens av hepatocellulär cancer hos barn: Förebyggande av hepatit B genom vaccination har visats reducera incidensen av hepatocellulär cancer (HCC), vilket har observerats i Taiwan hos barn i åldrarna 6 14 år. Försiktighet På grund av den långa inkubationstiden för hepatit B är det möjligt att en odiagnostiserad infektion kan föreligga vid tidpunkten för immunisering. Det är tänkbart att vaccinet inte skyddar mot hepatit B-infektion i sådana fall. Vaccinet skyddar inte mot infektioner orsakade av andra leverpatogener som hepatit A-, hepatit C- och hepatit E-virus. Som för alla vacciner uppnås inte alltid ett skyddande immunsvar hos alla vaccinerade. Ett antal faktorer har visats reducera immunsvaret mot hepatit B-vacciner, såsom hög ålder, manligt kön, övervikt, rökning, administreringssätt samt vissa kroniska underliggande sjukdomar. Man kan överväga serologisk provtagning av de patienter som löper risk att inte uppnå fullgott skydd efter avslutat vaccinationsprogram. Ytterligare doser kan behöva övervägas för 83

personer som inte svarar eller svarar suboptimalt på vaccinationsprogrammet. Patienter med kronisk leversjukdom, hiv-infektion eller kronisk hepatit C- virusinfektion bör inte undantas från vaccination mot hepatit B. Vaccination kan rekommenderas eftersom hepatit B-virusinfektionen kan få ett allvarligt förlopp hos dessa patienter. Hos hiv-infekterade patienter, patienter som genomgår hemodialys och patienter med nedsatt immunförsvar, finns det risk att en adekvat skyddande anti-hbs-antikroppstiter inte uppnås efter primärimmunisering och att sådana patienter därför kan behöva extra vaccindoser. Thiomersal (en organisk kvicksilverförening) har använts i tillverkningsprocessen för Engerix-B och restmängder finns i slutprodukten. Överkänslighetsreaktioner kan därför förekomma. Som för alla injicerbara vacciner kan sällsynta fall av anafylaktiska reaktioner till följd av administrering av vaccinet inträffa. Adekvat medicinsk behandling ska därför alltid finnas i beredskap. Samtidig administrering av Engerix-B och standarddos av HBIG ger inte lägre anti-hbs-antikroppstiter förutsatt att administreringen sker på olika injektionsställen. Engerix-B kan ges samtidigt med BCG-, hepatit A-, polio-, mässling-, påssjuke-, röda hund-, difteri- och tetanusvacciner. Engerix-B kan användas för att fullfölja primärimmunisering som påbörjats antingen med plasmaderiverat eller annat rekombinant framställt hepatit B-vaccin eller ges som en boosterdos. Graviditet och amning Effekterna av HBsAg på fostrets utveckling har inte fastställts. Som för alla inaktiverade virusvacciner är skador på fostret dock inte att förvänta. Engerix-B ska endast användas under graviditet om absolut nödvändigt och då fördelarna överväger de möjliga riskerna för fostret. Effekterna på barn som ammas, vars mödrar vaccinerats med Engerix-B har inte utvärderats i kliniska studier eftersom information om utsöndring i bröstmjölk saknas. Ingen kontraindikation har fastslagits. Säkerhet Engerix-B är vanligtvis väl tolererat. Följande biverkningar i varierande frekvens har rapporterats efter utbredd användning av vaccinet. Som med andra vacciner mot hepatit B är orsakssambandet mellan biverkning och vaccin inte alltid fastställt. Lokala biverkningar Vanliga biverkningar är lokala reaktioner på injektionsstället med övergående ömhet, erythem och induration. Systemiska biverkningar Sällsynta biverkningar är yrsel, huvudvärk, parestesier, illamående, kräkningar, diarré, buksmärtor, onormal leverfunktion, utslag, klåda, urtikaria, 84

artralgi, myalgi, trötthet, feber, allmän sjukdomskänsla samt influensaliknande symtom. Mycket sällsynta biverkningar är trombocytopeni, anafylaxi, serumsjuka, lymfadenopati, synkope, paralys, neuropati, neurit (inkl. Guillain-Barrés syndrom (GBS)), optikusneurit, multipel skleros (MS), encefalit, encefalopati, meningit och kramper. Vidare förekommer hypotension, vaskulit, bronkospasm liksom angioödem, erythema multiforme och artrit. I en jämförande studie med personer 11 15 år var incidensen av efterfrågade lokala och allmänna symtom som rapporteras efter en 2-dosregim av Engerix -B 20µg liknande den som rapporteras efter den standardiserade 3- dosregimen av Engerix-B 10 µg. Boosterdosen tolereras lika väl som primärimmuniseringen. HBVAXPRO Datum för godkännande i Europa: 27 april 2001 Vaccinet är ett rekombinant ytantigenvaccin mot hepatit B, adsorberat på amorf aluminium-hydroxi-fosfatsulfat. Det är avsett för aktiv immunisering mot hepatit B-virusinfektion omfattande alla subtyper hos barn (från födseln), tonåringar och vuxna. I Sverige rekommenderas vaccinet emellertid endast för vuxna. Dosering En dos vaccin (för vuxenimmunisering) innehåller hepatit B-virusytantigen, rekombinant HBsAg 10 μg/ml. Primärt immuniseringsschema Ett vaccinationsprogram omfattar minst tre injektioner. Injektionerna ges intramuskulärt i deltoideus-regionen. Två primärimmuniseringsscheman kan rekommenderas 0, 1, 6 månader: två injektioner med en månads intervall, en tredje injektion ges 6 månader efter den första injektionen. 0, 1, 2, 12 månader: tre injektioner med en månads intervall, en fjärde injektion bör ges vid månad 12. Intervallet mellan efterföljande injektioner kan behöva anpassas till lokala riktlinjer, speciellt där hepatit B-vaccin är integrerat med administration av andra pediatriska vacciner. Booster Immunkompetenta vaccinerade Behovet av en boosterdos till friska personer som genomgått fullständig primärvaccination har inte fastställts men data från uppföljning upp till 15 år därefter visar inget stöd för ett sådant behov (se Engerix-B). I vissa nationella vaccinationsprogram ingår emellertid rekommendationer för boosterdos som då bör följas. 85

Immuninkompetenta vaccinerade Till vaccinerade med nedsatt immunsystem kan administrering av ytterligare vaccinationsdoser övervägas om antikroppsnivån mot hepatit B- virusytantigen (HBsAg) är lägre än 10 IU/l. Revaccination av non-responders Av de personer som inte svarar på grundvaccinationsschemat uppnår 15 20 procent ett fullgott antikroppssvar efter en extra dos och 30 50 procent efter tre extradoser. Då det inte finns tillräckliga data om säkerheten hos hepatit B-vaccin när extra doser utöver den rekommenderade serien administreras rekommenderas inte rutinmässigt revaccination efter grundvaccineringen. Revaccination bör endast övervägas till högriskpatient och efter risk/nyttabedömning av vaccineringen. Särskilda dosrekommendationer Samma som för Engerix B. Klinisk effekt I kliniska prövningar har 96 procent av friska spädbarn, barn, tonåringar och vuxna som vaccinerats enligt tre-dosschema av rekombinant hepatit B- vaccin utvecklat en skyddande nivå av antikroppar mot hepatit B-virus (>10 IE/L). Skyddande effekt av en dos hepatit B-vaccin har visats på nyfödda till mödrar positiva både för hepatit B-virusytantigen (HBsAg) och hepatit B- virus-e-antigen (HBeAg). Bland 130 vaccinerade spädbarn var den uppskattade skyddseffekten mot kronisk hepatit B-infektion 95 procent jämfört med infektionsfrekvensen hos obehandlade historiska kontroller. Försiktighet På grund av den långa inkubationstiden för hepatit B är det möjligt att icke påvisad infektion kan föreligga vid vaccinationstillfället. Vaccinet förebygger inte hepatit B vid sådana tillfällen. Vaccinet kan innehålla spårmängder av formaldehyd och kaliumcyanat som används under tillverkningsprocessen och därmed kan överkänslighetsreaktioner uppkomma. Graviditet och amning Samma som för Engerix-B. Säkerhet Följande biverkningar har rapporterats vid utbredd användning, även om orsakssambandet inte alltid har kunnat visas: Vanliga biverkningar är lokala reaktioner på injektionsstället med övergående ömhet, erythem och induration. 86

Mycket sällsynta biverkningar är trötthet, feber, sjukdomskänsla och influensaliknande symtom. Bronkospasmliknande symtom. Trombocytopeni, lymfadenopati. Hypotension, vaskulit. Parestesier, ansiktsförlamning, perifera neuropatier som polyradikulit och facialisförlamning, neurit inklusive GBS, optikusneurit, myelit inkluderande transversell myelit, encephalit, demyeliniserande sjukdomar på CNS, exacerbation av MS, kramper, huvudvärk, yrsel och synkope. Utslag, alopeci, klåda, urtikaria erythema multiforme, angioödem, eksem. Serumsjuka, anafylaxi, polyarterit. Kräkningar, illamående, buksmärtor. Artralgi, artrit, myalgi, smärta i extremiteterna. Förhöjning av leverenzymer kan ses. Fendrix Datum för godkännande i Europa: 2 februari 2005. Vaccinet marknadsförs inte i Sverige. Fendrix är ett rekombinant adjuvanterat vaccin mot hepatit B och är godkänt för aktiv immunisering mot hepatit B-virusinfektion hos patienter med njurinsufficiens (inklusive pre-hemodialys- och hemodialyspatienter) från 15 års ålder och uppåt. Dessa patienter utgör en högriskgrupp för hepatit B- exposition och har ett reducerat immunsvar mot hepatit B-vacciner. Vid vaccination med tidigare godkända hepatit B-vacciner har patienter med njurinsufficiens rekommenderats ett förstärkt immuniseringsschema med dubbel dos och fyra immuniseringar (mot normalt tre) för att uppnå skyddande immunitet. Fendrix innehåller samma hepatit B-ytantigen (HBsAg) kvalitativt och kvantitativt (20µg) som övriga hepatit B-vacciner från samma tillverkare men med ett nytt adjuvanssystem: AS04C monofosforyllipid A (MPL) adsorberat på aluminiumfosfat. Dosering Primärt immuniseringsschema Den primära vaccinationsserien utgörs av fyra doser som ges vid 0, 1, 2 och 6 månader. Vaccinet administreras intramuskulärt i deltoideusregionen. Boosterdos Eftersom pre-hemodialys och hemodialyspatienter är särskilt utsatta för HBV och löper högre risk för kronisk infektion bör ytterligare två boosterdoser övervägas för att säkerställa en skyddande antikroppsnivå. Fendrix kan ges som en boosterdos efter primärvaccinering med antingen Fendrix eller något annat kommersiellt tillgängligt hepatit B-vaccin. Klinisk effekt Det kliniska programmet för Fendrix omfattade 23 studier, av vilka tio utvärderade modifierade vaccinformuleringar. Studiepopulationen innefattade huvudsakligen pre-hemodialys- och hemodialys-patienter men också patienter före levertransplantation och friska vuxna personer. Totalt vaccinerades 3 500 patienter med olika formuleringar av Fendrix medan 1 837 fick kon- 87

trollvaccinet (Engerix-B). Primär effektvariabel var andelen studiedeltagare som uppnådde seroprotektionsnivå (anti-hbs >10 IE/L). Frekvensen seropositiva individer och geometriska medeltitrar (GMT) utgjorde sekundära variabler. Immunogeniciteten hos Fendrix jämfördes med dubbeldoser (2x20µg) av Engerix-B i en öppen randomiserad studie inkluderande 165 prehemodialys- och hemodialyspatienter (15 år och äldre). Studiedeltagarna vaccinerades vid 0, 1, 2 och 6 månader och blodprov togs före första och en månad efter varje dos. Vid månad 7 hade 90,9 procent av studiedeltagarna i Fendrix-gruppen uppnått seroprotektion mot 84,4 procent i Engerix-Bgruppen. Skillnaden mellan grupperna var inte statistiskt signifikant men Fendrix visades inducera snabbare immunsvar och statistiskt signifikant högre GMT-nivåer vid månad 7 (p<0,001). I uppföljningsstudien upp till 36 månader efter första vaccinationen uppvisade 80,4 procent av deltagarna i Fendrix-gruppen fortfarande skyddande antikroppsnivåer jämfört med 51,3 procent i kontrollgruppen. Vid månad 36 var GMT-nivåerna 154,1 IE/L och 11,9 IE/L i Fendrix respektive Engerix B-gruppen av vilka 58,7 procent respektive 38,5 procent hade anti-hbstitrar >100 IE/L. Färre patienter i Fendrix-gruppen behövde boosterdos (n=1) under uppföljningsperioden än i Engerix-B-gruppen (n=8). Försiktighet Inga data finns beträffande administration av Fendrix tillsammans med andra vacciner eller med specifikt hepatit B-immunglobulin. Man rekommenderar därför ett 2 3-veckorsintervall till att annat vaccin ges. Graviditet och amning Det finns inga data om vaccination under graviditet eller amningsperiod. Djurstudier har inte visat några direkta eller indirekta skadliga effekter på fosterutveckling, förlossning eller postnatal utveckling. Emellertid ska vaccination av gravida liksom vaccination under amning utföras endast om risken för modern överväger risken för fostret respektive barnet. Säkerhet Säkerhetsuppföljning efter vaccination med Fendrix finns för 82 prehemodialys- och hemodialyspatienter och för 713 friska personer från 15 års ålder. I samtliga studier gavs Engerix-B i kontrollgruppen. I pre-hemodialys- och hemodialyspopulationen var incidensen av lokalreaktioner högre för Fendrix (42 procent) än för Engerix-B (18 procent) huvudsakligen beroende på fler rapporter om smärta vid injektionsstället (41 procent vs 13 procent). Incidensen av rodnad och svullnad vid injektionsstället var jämförbar i båda grupperna. Frekvensen av systembiverkningar skilde sig inte åt. Trötthet var det vanligaste rapporterade symtomet. Ingen ökning av incidens eller allvarlighetsgrad av biverkningar efter upprepade doser i primärvaccinationsschemat kunde påvisas. Säkerheten av boosterdoser har inte utvärderats. Biverkningsprofilen skilde sig inte åt mellan pre-hemodialys och hemodialyspatienter jämfört med friska personer. Även i denna grupp rapporterades 88

fler lokala reaktioner på injektionsstället för Fendrix (70 procent) jämfört med Engerix-B (43 procent) medan incidensen av systemiska reaktioner var jämförbar. Vid en granskning av säkerhetsdatabasen för adjuvanssystemet AS04 omfattande 13 730 exponerade individer kunde ingen ökning av autoimmuna sjukdomar påvisas jämfört med 7 604 icke-exponerade individer. 89

II Bivalenta vacciner (Haemophilus influenzae typ b och hepatit B ) PROCOMVAX Datum för godkännandei Europa: 7 maj 1999. Vaccinet marknadsförs inte i Sverige. Vaccinet utgör en kombination av Haemophilus influenzae typ b och hepatit B-vaccin. De immunogena komponenterna består av polyribosylribitol fosfat (PRP) renat från Haemophilus influenzae typ b och kemiskt kopplat till ytmembran protein-komplex (OMPC) av Neisseria meningitidis och hepatit B-ytantigen (HBsAg) erhållet från en genetiskt rekombinant Saccharomyces cerevisiae-stam. Immunogenen i Procomvax är också komponenter i godkända monovalenta Hib-vaccin och i monovalent rekombinant hepatit B- vaccin. Vaccinet är avsett för vaccination mot invasiv infektion med Haemophilus influenzae typ b och infektion med alla kända subtyper av hepatit B-virus hos barn i åldrarna 6 veckor till 15 månader födda av HBsAgnegativa mödrar. De aktiva substanserna i PROCOMVAX är 7,5μg PRP, 125 μg OMCP och 5 μg HBsAg formulerad med 225μg aluminium hydroxid i 0,5 ml dos. Dosering Barn till HBsAg-negativa mödrar ska vaccineras med tre 0,5 ml doser av PROCOMVAX givet intramuskulärt, företrädesvis vid 2, 4 och 12 15 månaders ålder. Om det rekommenderade schemat inte kan följas exakt ska intervallet mellan de två första doserna vara 2 månader och intervallet mellan den andra och tredje dosen ska vara 8 11 månader. För fullständig vaccination måste alla tre doserna ges. Barn som fått en dos hepatit B-vaccin vid eller strax efter födelsen kan vaccineras enligt schemat 2, 4 och 12 15 månader. Behovet av en 4:e dos vid 12 månader har förstärkts, när det komprimerade adminstreringsschemat 0, 1, 2 och 12 månader används. Barn som inte vaccinerats enligt det rekommenderade schemat Vaccinationsscheman för dessa barn ska upprättas individuellt. Klinisk effekt Immunsvar mot hepatit B-komponenten Anti-HBs-svar mot PROCOMVAX hos barn som inte tidigare fått hepatit B-vaccin I fyra kliniska studier gavs Procomvax till 1 809 barn omkring 2 månader gamla enligt 2, 4 och 12 15 månadersschemat. Anti-HBs resultat erhölls från 1 503 barn efter de två första vaccindoserna och från 1 309 barn efter den tredje dosen. Efter dos 2 utvecklade 77 99 procent av barnen en skyddande nivå av anti HBs (>10 mie/ml) medan motsvarande procenttal var 96 100 procent efter dos 3. 90

Anti-HBs-svar hos barn som tidigare fått hepatit B-vaccin I fyra kliniska studier vaccinerades 722 barn, omkring 2 månader gamla, som tidigare fått en dos hepatit B-vaccin vid födelsen, med PROCOMVAX enligt schemat 2, 4 och 12 15 månader. Anti-HBs-resultat erhölls från 618 barn efter de två första vaccindoserna och från 461 barn efter den tredje dosen. Efter dos 2 utvecklade 93 100 procent av barnen en skyddande nivå av anti-hbs ( >10 mie/ml) medan motsvarande procenttal efter dos 3 var 98 100 procent. Långtidsskyddande effekt mot hepatit B hos friska vaccinerade är inte känd och därmed inte heller det eventuella behovet av boosterdos. Försiktighet Barn födda av HBsAg-positiva mödrar ska ges specifikt hepatit B- immunglobulin och hepatit B-vaccin vid födelsen och ska sedan få en fullständig vaccination mot hepatit B. Fortsatt administration av PROCOM- VAX för fullständig vaccination mot hepatit B hos barn födda av HBsAgpositiva mödrar och som fått HBIG eller barn födda av mödrar med okänt HBsAg status har inte studerats. Immunogenicitetsresultat från öppna studier visar att PROCOMVAX kan administreras samtidigt med andra vacciner bl.a. DTwP (difteri, tetanus, helcells pertussis vaccin). Begränsade resultat finns dock från studier där PROCOMVAX givits samtidigt med DTaP (difteri, tetanus, acellulärt pertussis-vaccin). Säkerhet I de kliniska studierna fann man att vid alla tre doserna av PROCOMVAX fanns ingen skillnad i frekvens av biverkningar jämfört med vad som observerades med monovalenta PRP-vaccin och rekombinant hepatit B-vaccin. Lokala och systemiska reaktioner rapporterades hos >1 procent av barnen inom fem dagar efter någon av vaccinationsdoserna: smärta, ömhet, erythem, svullnad och induration vid injektionsstället; feber >38,3 C, anorexi, kräkningar, diarré, irritabilitet, somnolens, skrik, otröstlig gråt >4 tim, otitis media. Ingen ökad frekvens eller allvarlighet av biverkningar sågs vid ökande antal doser. Post marketing (spontan) rapportering inkluderar reaktioner som överkänslighet, anafylaxi, angioödem, urticaria, erythema multiforme, kramper, feberkramper, knuta på injektionsstället. III Bivalenta hepatitvacciner (hepatit A och hepatit B) TWINRIX Vuxen och TWINRIX Paediatric Twinrix Vuxen och Twinrix Paediatric är identiska formuleringar av renat inaktiverat hepatit A-virus och renat hepatit B-virusytantigen (HBsAg). Den pediatriska formuleringen innehåller halva dosen av de aktiva komponenterna i vuxenformuleringen av vaccinet. 91

Båda vaccinerna innehåller renat, inaktiverat hepatit A-virus (HAV) och renat hepatit B-ytantigen (HBsAg, erhållet med rekombinant DNAteknologi) vilka är var för sig adsorberade på aluminium-hydroxid respektive aluminium-fosfat. En 1,0 ml dos av Twinrix Vuxen innehåller 720 ELI- SA enheter inaktiverat HAV och 20 μg HBsAg medan 0,5 ml dosvolym Twinrix Paediatric innehåller 360 ELISA-enheter inaktiverat HAV och 10 μg HBsAg. Twinrix Vuxen Datum för godkännande i Europa: 20 september l996. Vaccinet finns registrerat i 70 länder över världen. Twinrix Vuxen är ett kombinerat profylaktiskt vaccin mot hepatit A och hepatit B för vuxna och ungdomar över 16 år och avsett att användas för icke-immuna individer med eller utan kronisk leversjukdom, som riskerar att få hepatit A och/eller hepatit B-infektion. Twinrix Vuxen rekommenderas inte som profylax efter exponering, t.ex. skada efter nålstick. Dosering Standarddosering Primär immunisering utgörs av tre doser: den första dosen vid valt datum, andra dosen efter en månad och tredje dosen 6 månader efter första dosen. I vissa fall kan ett snabbimmuniseringsschema med tre injektioner givna dag 0, 7 och 21 tillämpas och med en fjärde rekommenderad injektion 12 månader efter den första dosen. När vaccinationen väl har påbörjats bör den slutföras med samma vaccin. Boosterinjektioner rekommenderas som för respektive monovalenta hepatit A- och hepatit B-vacciner. Behovet av boosterdos av hepatit B hos friska individer efter fullständig primärimmunisering har inte fastställts men rekommenderas i vissa officiella vaccinationsprogram, vilket bör beaktas. För vissa kategorier av individer som utsätts för HBV (såsom hemodialyspatienter och individer med nedsatt immunförsvar) bör speciell uppmärksamhet iakttas för att upprätthålla en skyddande antikroppstiter på >10 IE/L. Det är ännu inte helt fastlagt om immunkompetenta individer som har svarat på hepatit A-vaccination behöver boosterdos eftersom skydd i frånvaro av påvisbara antikroppar kan vara tillgodosett genom immunologiskt minne. När boosterdos av såväl hepatit A- som hepatit B-antigen önskas kan Twinrix Vuxen ges. Alternativt kan individer som är primärimmuniserade med Twinrix Vuxen ges en boosterdos av ett av de monovalenta vaccinerna. Klinisk effekt Twinrix Vuxen ger immunitet mot HAV- och HBV-infektion genom framkallande av specifika anti-hav och anti-hbs-antikroppar. Skydd mot hepatit A och hepatit B utvecklas inom 2 4 veckor. I kliniska studier påvisades antikroppar mot hepatit A hos cirka 94 procent av vaccinerade vuxna en månad efter första dosen och hos 100 procent efter tredje dosen. Specifika 92

hepatit B-antikroppar påvisades hos 70 procent efter första dosen och cirka 99 procent efter tredje dosen. Ett 0, 7, 21-dagarsschema plus en fjärde dos vid 12 månader är avsett att i undantagsfall användas för vuxna. I en klinisk studie där Twinrix administrerades enligt detta schema hade 82 procent respektive 85 procent skyddande anti-hbs-nivåer vid 1 respektive 5 veckor efter tredje dosen (dvs. 1 respektive 2 månader efter första dosen). Andelen med skyddande serumantikroppsnivån mot hepatit B ökade till 95,1 procent vid 3 månader efter den första dosen. De skyddande nivåerna av anti-hav-antikroppar var 100 procent, 99,5 procent och 100 procent vid 1, 2 och 3 månader efter första dosen. I två långtidsstudier på vuxna har anti-hav och anti-hbs-antikroppar påvisats i upp till 60 månader efter primärvaccination med Twinrix Vuxen hos de flesta vaccinerade. Minskningen av anti-kroppsnivåerna har visats vara jämförbar med den för de monovalenta vaccinerna. Försiktighet Ett antal faktorer har visat sig reducera immunsvaret mot hepatit B-vacciner (se Engerix-B). Ytterligare vaccindoser kan därför övervägas för personer som svarar suboptimalt på vaccinationsprogrammet. Thiomersal användes under tillverkningen av vaccinet och rester kan finnas kvar. Överkänslighetsreaktioner kan därför förekomma. Det finns inga data för samtidig administrering av Twinrix Vuxen och specifikt hepatit A- eller hepatit B-immunglobulin. Det kan emellertid förväntas att liksom vid administration av monovalenta hepatit A- och hepatit B-vacciner samtidigt med specifika immunglobuliner ingen påverkan på sero-konversionen sker, men däremot möjligen resulterar i lägre antikroppstitrar. Vaccinet har inte prövats på patienter med nedsatt immunitet. Hemodialyspatienter och personer med nedsatt immunförsvar uppnår eventuellt inte adekvata skyddande (anti-hav och anti-hbs) anti-kroppstitrar efter primärimmunisering och kan därför behöva fler vaccindoser. Vid omfattande användning av monovalenta hepatit- eller hepatit B- vacciner har också följande sällsynta händelser rapporterats: vaskulit, exsudativ erythema multiforme, neurologiska störningar såsom multipel skleros (MS), optikusneurit, myelit, facialispares, GBS, meningit, encephalit och encephalopati. Graviditet och amning Twinrix Adult bör endast ges under graviditet om uttalad risk för hepatit A och hepatit B föreligger. Fosterutveckling efter vaccination har inte studerats, men som med alla inaktiverade vacciner förväntas ingen skada på fostret. Effekten på barn till ammande mödrar som vaccinerats med Twinrix Vuxen har inte undersökts. Vaccination av ammande mödrar ska därför ske med försiktighet. Säkerhet I kontrollerade kliniska studier är de vanligaste rapporterade händelserna reaktioner vid injektionsstället inkluderande smärta, rodnad och svullnad. I 93

en jämförande studie fann man att frekvensen biverkningar var densamma som vid administrering av de monovalenta vaccinerna. Vanliga allmänna reaktioner som ses med tidsmässig association till vaccination med Twinrix Vuxen är trötthet, huvudvärk, allmän sjukdomskänsla, illamående, kräkningar och feber. I en klinisk studie där snabbschemat 0, 7, 21 dagar användes rapporterades de allmänna symtomen i samma frekvensintervall som med det traditionella schemat förutom att huvudvärk förekom oftare. Efter en fjärde dos vid 12 månader var förekomsten av systemiska reaktioner jämförbar med dem vid 0, 7, 21 dagar. Vid postmarketing-studier har mycket sällsynta biverkningar såsom influensaliknande symtom, trötthet, trombocytopeni, trombocytopenisk purpura, lymfadenopati, synkope, hypotension, illamående, kräkningar, anorexi, diarré, buksmärta, utslag, klåda, urtikaria, allergiska reaktioner inkluderande anafylaktiska och anafylaktoida reaktioner och symtom som vid serumsjuka, avvikande leverfunktionsvärden, yrsel, parestesier och kramper rapporterats. Vid omfattande användning av monovalenta hepatit A- eller hepatit B- vacciner har följande sällsynta händelser rapporterats: vaskulit, exsudativ erythema multiforme, neurologiska störningar såsom multipel skleros (MS), optikusneurit, myelit, facialispares, polyneurit, GBS, meningit, encephalit och encephalopati. Twinrix Paediatric Datum för godkännande i Europa: 10 februari l997. Vaccinet är registrerat i mer än 80 länder över världen. Twinrix Paediatric är ett kombinerat profylaktiskt vaccin mot hepatit A och hepatit B att användas för barn i åldrarna 1 till 15 år som riskerar att få hepatit A- och/eller hepatit B-infektion. Dosering Standarddosering Primärimmunisering utgörs av tre doser: den första dosen vid valt datum, andra dosen en månad senare och den tredje dosen 6 månader efter första injektionen. När vaccinationen väl har påbörjats bör den slutföras med samma vaccin. Boosterinjektioner rekommenderas som för respektive monovalenta hepatit A- och hepatit B-vacciner. Behovet av boosterdos av hepatit B hos friska individer efter full primärimmunisering har inte fastställts men i vissa officiella vaccinationsprogram rekommenderas boosterdos vilket bör beaktas. När boosterdos av såväl hepatit A som hepatit Bantigen önskas kan Twinrix Paediatric ges. Alternativt kan individer som är primärimmuniserade med Twinrix Paediatric ges en boosterdos med ett av de monovalenta vaccinerna, (i övrigt se Twinrix Vuxen) 94

Klinisk effekt I de kliniska studierna observerades specifika antikroppar mot hepatit A hos cirka 89 procent av individerna en månad efter första dosen och hos 100 procent en månad efter tredje dosen (dvs. månad 7). Specifika antikroppar mot hepatit B observerades hos 67 procent av personerna efter första dosen och hos 100 procent efter tredje dosen. Långtidsdata beträffande skyddseffekten finns tillgängliga för upp till 48 månader efter vaccination. Antikroppstitrar för anti-hav och anti-hbs som observerats efter primärimmunisering med kombinationsvaccinet ligger inom samma intervall som för de monovalenta vaccinerna. Kinetiken för sjunkande antikroppsnivåer är också jämförbar. Försiktighet Det är möjligt att patienter kan befinna sig inom inkubationstiden för HAVeller HBV-infektion vid tidpunkten för vaccinationen. Det är inte känt om Twinrix Paediatric i sådana fall skyddar mot hepatit A eller hepatit B. Twinrix Paediatric rekommenderas inte som profylax efter exponering (såsom skada efter nålstick). Vaccinet har inte utvärderats hos patienter med nedsatt immunitet. Hemodialyspatienter och personer med nedsatt immunförsvar och vissa kroniska underliggande sjukdomar uppnår eventuellt inte adekvata (anti-hav-) och anti-hbs-antikroppstitrar efter primärimmunisering och kan därför behöva fler vaccindoser. Intradermal injektion eller intramuskulär administrering i glutealmuskeln kan leda till suboptimalt svar på vaccinet. Ytterligare vaccindoser kan därför övervägas för personer som svarar suboptimalt på vaccinationsprogrammet. Thiomersal användes under tillverkningen av vaccinet och rester kan finnas kvar. Överkänslighetsreaktioner kan därför förekomma. Säkerhet I kliniska studier är reaktioner vid injektionsstället inkluderande smärta, rodnad och svullnad de vanligaste rapporterade biverkningarna. I postmarketing-studier har följande tidsrelaterade mycket sällsynta biverkningar rapporterats: influensaliknande symtom, trötthet, trombocytopeni, trombocytopenisk purpura, lymfadenopati, synkope, hypotension, illamående, kräkningar, anorexi, diarré, buksmärta, utslag, klåda, urtikaria, allergiska reaktioner inkluderande anafylaktiska och anafylaktoida reaktioner och symtom som vid serumsjuka, avvikande leverfunktionsvärden, yrsel, parestesier och kramper. Ambirix Datum för godkännande i Europa: 30 augusti 2002. Vaccinet marknadsförs inte i Sverige. Ambirix är ett kombinerat profylaktiskt hepatit A- och hepatit-b vaccin med en formulering som är identisk med Twinrix Vuxen och som godkändes år 2000 i EU. Vaccinet är avsett att användas för barn i åldrarna 1 till 15 år som ett tvådos-vaccin. 95

Dosering Barn och ungdomar 1 15 år. Två doser om 1 ml med 6 ( 12) månaders intervall. Booster: Anti-HAV och anti-hbs-titrar efter vaccinering med Ambirix överensstämmer med dem som ses efter vaccination med monovalenta hepatit A- respektive hepatit B-vacciner. I övrigt gäller samma rekommendationer som för andra kombinerade hepatit A- och hepatit B-vacciner. Då boosterdos av hepatit A och/eller hepatit B rekommenderas kan ett monovalent eller ett kombinerat hepatit A/hepatit B-vaccin ges. Klinisk effekt Immunogeniciteten hos det kombinerade tvådosvaccinet har rapporterats från en icke jämförande öppen studie hos barn 1 till 11 år. Ambirix har också jämförts med ett tredosschema för det godkända Twinrix Paediatric i en öppen, randomiserad multicenter-studie inkluderande barn och ungdomar i åldrarna 12 till 15 år (n=300). En ytterligare öppen, randomiserad studie utförd med barn och ungdomar 12 15 år jämförde immunogeniciteten hos vaccinet av den andra dosen given efter 6 eller 12 månader. Twinrix Paediatric innehåller halva dosen av de två komponenterna (360 ELISA-enheter av inaktiverat HAV och 10μg rekombinant HBsAg per 0,5 ml) jämfört med Ambirix. GMT (geometriska medeltitern) av anti-hav var 1 månad efter första injektionen i allmänhet högre hos dem som fick tvådosvaccinet jämfört med dem som fått tredosvaccin. En månad efter fullständig tvådos- eller tredosvaccination var GMT anti-hav 5 487 respektive 4 174. GMT för anti-hbs var jämförbara för båda vaccinerna en månad efter den första injektionen (14 vs 10 IE/L) men högre efter andra injektionen i tvådosgruppen (4 949 mie/ml vs 5 054 mie/ml). GMT för anti-hav och anti-hb var desamma för de två grupperna 24 månader efter den första injektionen. Administration av den andra dosen i tvådosschemat efter 12 månader snarare än 6 månader påverkade inte effekten av någon av komponenterna. I efterföljande kliniska studier omfattande barn och ungdomar 1 15 år var skyddande titrar för anti-hav 99 procent en månad efter första dosen och 100 procent efter andra dosen given månad 6 (7). Det serologiska anti-hbs-skyddet en månad efter första dosen var 35 procent och efter andra dosen 98 procent, När den andra dosen gavs månad 12 var skyddande titrar för anti-hav 99 procent och för anti-hbs 99 procent och seroprotektionen (>10 mie/ml) för anti-hbs månad 13, 97 procent. Anti-HAV- och anti-hbs-titrar har visats kvarstå åtminstone 24 månader efter ett 0, 6, 12-månadsvaccinationsschema för Ambirix. Immunsvaret var jämförbart för båda antigenkomponenterna med svaret efter tredosregimen av 10 μg av Twinrix Paediatric i en dosvolym av 0,5mL. Titervärdena av anti-hav- och anti-hbs-antikroppar månad 24 var desamma efter respektive scheman av 0, 6 månader och 0, 12 månader. 96

Försiktighet Inga data om samtidig administration av Ambirix med specifikt hepatit A- eller hepatit B-immunglobulin finns. Emellertid, när monovalent hepatit A- eller hepatit B-vacciner gavs samtidigt med specifika immunglobuliner observerades ingen effekt på serokonversionen även om det möjligen resulterade i lägre anti-kroppstitrar. Samtidig administration av Ambirix och andra vacciner har inte studerats. Säkerhet Från kliniska studier rapporterades följande sällsynta biverkningar: trötthet, huvudvärk, irritabilitet, feber, anorexi och gastrointestinala symtom. I jämförande studier var antalet biverkningar desamma som med ett kombinerat vaccin med halva mängden antigen. Post marketing-rapporterade sällsynta biverkningar efter godkännandet var influensaliknande symtom, trötthet, allergiska reaktioner inkluderande anafylaktiska och anafylaktoida reaktioner och symtom som vid serumsjuka. Synkope, hypotoni, yrsel, parestesi, perifera och centrala neurologiska förändringar inkluderande MS, opticus neurit, myelit, Bell s pares, meningit, encephalit, encephalopati. Kramper har rapporterats liksom illamående, kräkningar, anorexi, diarré, magsmärtor och abnorma leverfunktionsprover, trombocytopeni, trombocytopen purpura, utslag, klåda, urticaria, erythema exsudativa multiforme, vaskulit och lymfadenopati. IV Polyvalenta-vacciner innehållande hepatit B-komponent Infanrix hexa Datum för godkännande i Europa: 23 oktober 2000. Det hexavalenta kombinationsvaccinet innehåller sex antigena komponenter: difteritoxoid, tetanustoxoid, acellulära pertussiskomponenter, rekombinant hepatit B-virusantigen (adsorberat), inaktiverat poliomyelitvirus 1, 2, 3 och adsorberat konjugerat Haemophilus influenzae typ b-antigen. Vaccinet är avsett för primär vaccinering och boostervaccinering av spädbarn mot difteri, tetanus, pertussis, polio, sjukdom orsakad av Haemophilus influenzae typ b samt hepatit B. En dos vaccin innehåller rhbsag 10 μg adsorberad till aluminiumsalter. Alla antigen som ingår i Infanrix hexa är godkända i Europa antingen som monovalenta vacciner eller kombinationsvaccin och tillverkas av samma företag. Rationalen för utvecklingen av detta kombinationsvaccin är att förenkla de universella barnvaccinationerna mot DTaP+IPV+ Hib och den mot hepatit B genom samtidig administration. Vaccinet är kontraindicerat för individer med känd överkänslighet mot någon av komponenterna i vaccinet och hos barn som fått encefalopati av okänd etiologi inom 7 dagar efter en tidigare vaccination innehållande pertussis. Under sådana omständigheter ska pertussisvaccin fortsättningsvis 97

inte ges men vaccinationsschemat fullföljas med övriga ingående vaccinkomponenter. Dosering Primärvaccination Primärvaccinationsschemat består av tre doser om 0,5 ml. Två möjliga vaccinationsscheman tillämpas: Tre doser: 2, 3, 4 månader; 3, 4, 5 månader; 2, 4, 6 månader och booster under andra året eller Två doser (3, 5 månader) med booster efter 12 månader. Intervallet mellan doserna bör vara minst en månad. WHO s EPI-schema (Expanded Program on Immunisation) bör endast användas om en dos hepatit B-vaccin givits vid födseln. Nationellt fastställda immunprofylax-åtgärder mot hepatit B ska upprätthållas. När en dos hepatit B-vaccin givits vid födseln kan Infanrix hexa användas som andra dos från 6 veckors ålder. Om en andra dos hepatit B behövs före denna ålder ges monovalent hepatit B-vaccin. Boostervaccination Administrering av boosterdoser ska baseras på nationella rekommendationer. Infanrix hexa kan användas som boosterdos förutsatt att barnet fått full primärvaccination av alla ingående antigener oavsett om dessa administrerats som monovalenta vacciner eller kombinationsvacciner. Klinisk effekt Immunsvar mot hepatit B-komponenten Efter ett tredos primärvaccinationsschema med Infanrix hexa utvecklade 98,5 100 procent av barnen skyddande antikroppstiter på >10mIE/ml. En månad efter boosterdosen hade 97 100 procent av barnen utvecklat skyddande anti-hbs-titer. Tvådos primärvaccinationsschema (3, 5 månader) kan användas då monovalent hepatit B-vaccin givits vid födelsen eller inom de två första levnadsmånaderna. Inför godkännande studerades primärvaccination enligt olika vaccinationsscheman: 2, 3 och 4 månader 3, 4 och 5 månader 2, 4 och 6 månader 3, 5 och 11 månader 6, 10 och 14 veckor med en dos HBV-vaccin vid födelsen (EPI-schema). 2-3-4-, 3-4-5- och 2-4-6-månadersscheman Efter samtliga avslutade primärvaccinationsscheman hade över 98,5 procent av barnen skyddande anti-hbs-titrar. Vid användandet av 3-4-5-98

månadersschemat var GMT 567 miu/ml en månad efter avslutad primärvaccination och 3 794 miu/ml en månad efter boostervaccinationen. 3-5-11-månadersschema Vid detta vaccinationsschema erhölls för HBsAg en högre seroprotektionsfrekvens (96,5 procent vs 82,6 procent) och högre GMTs (582 vs 82 mie/ml) med det hexavalenta vaccinet i jämförelse med ett godkänt monovalent hepatit B-vaccin. 6-10-14-veckorsschema (Expanded Programme of Immunization/EPI-schema) Två grupper av barn vaccinerades enligt EPI-schemat. En av grupperna hade också fått en extra dos av hepatit B-vaccin vid födelsen. Den ytterligare dosen av hepatit B-vaccin hade ingen effekt på reaktogeniciteten hos det hexavalenta vaccinet. Emellertid uppgick graden av seroprotektion mot HBsAg till 77,7 procent hos gruppen av barn som inte fått någon dos av HBV vid födelsen medan seroprotektionen hos den grupp som vaccinerats vid födelsen uppgick till 98,5 procent. Detta visar att vid vaccination enligt EPIschema måste en extra dos ges vid födelsen. Post partum profylax Infanrix hexa används också enligt rutiner inom Stockholms Läns Landsting för uppföljning av post partum profylax av barn till HBsAg-positiva mödrar. Profylaxen inleds på förlossningsavdelningen och fullföljs sedan inom barnhälsovården i det allmänna vaccinationsprogrammet. Hepatit B-vaccin dos 2 (Engerix-B 0,5 ml intramuskulärt ges vid 1 månads ålder. Efterföljande doser ges med Infanrix hexa vid 3, 5 och 12 månaders ålder. Som uppföljning av post partumprofylaxen kontrolleras HBsAg och anti-hbs i anslutning till 12-månadersvaccinationen alternativt en månad efter vaccinationen för att bedöma effekten. Försiktighet Hepatit B-komponenten i vaccinet skyddar inte mot infektion förorsakad av andra agens såsom hepatit A, hepatit C, hepatit E eller andra agens som kan infektera levern. Som med andra vacciner kan ett adekvat immunsvar inte alltid uppnås hos patienter som får immunsuppressiv behandling eller hos patienter med nedsatt immunförsvar. Säkerhet Säkerhetsprofilen påverkas av alla ingående vaccinkomponenter. Specifikt för hepatit-komponenten kan noteras att nästan 100 miljoner av hepatit B-vaccinet Engerix-B 10μg har distribuerats till barn <2 år gamla. Följande biverkningar har rapporterats efter administration av Infanrix hexa i kliniska studier efter primärvaccination eller efter boosterdos liksom under uppföljningsstudier. Mycket vanliga biverkningar är feber >38 C, smärta och rodnad på injektionsstället, dåsighet och irritabilitet, aptitlöshet. Vanliga biverkningar är ihållande gråt, diarré och GE, reaktion vid injektionsstället, viral infektion, otitis media, moniliasis, ÖLI och konjunktivit. 99

Mindre vanliga är trötthet, magsmärtor, kräkningar obstipation, eksem, bronkospasm, laryngit, stridor och somnolens. Mycket sällsynta biverkningar är allergiska reaktioner, anafylaktoida reaktioner, förhårdnad och svullnad på injektionsstället. Kramper, kollaps eller chockliknande tillstånd (HHE). I extremt sällsynta fall har paralys, neuropati, GBS (Guillain Barré syndrom), encefalopati, encefalit och meningit rapporterats. Det kausala sambandet har inte fastställts. Trombocytopeni har rapporterats i mycket sällsynta fall med hepatit B-vacciner. Reaktogeniciteten vid primärvaccination är jämförbar med den för andra godkända DTPa-vacciner. Efter boostervaccination var incidensen av feber (>39,5 C) högre än vid primärvaccination. En analys av feber efter boosterinjektion med olika kombinationsvaccin visar dock att distribution och duration av feber var jämförbar mellan de olika vaccingrupperna. Samtidig adminstration av andra vacciner När Infanrix hexa ges samtidigt som Prevenar (konjugerat pneumococcsackaridvaccin, adsorberat) indikerar kliniska data att förekomsten av feberreaktioner var högre än vid administrering av Infanrix hexa enbart. Dessa reaktioner var till största delen lindiga och kortvariga. Adminstration av Prevenar samtidigt med Infanrix hexa har inte visats påverka antikroppssvaret för varje individuellt antigen vid 3-dosprimärvaccination. Det finns inga data tillgängliga på effekt och säkerhet vid samtidig administration av Infanrix hexa och vaccin mot mässling-påssjuka-röda hund. Hexavac Datum för godkännande i Europa: 23 oktober 2000. Temporärt suspenderad september 2005. Hexavac är ett kombinationsvaccin som ges mot sex olika sjukdomar: difteri, tetanus, pertussis, polio, Haemophilus influenzae typ b-infektion och hepatit B. Det har använts i begränsad omfattning i Sverige och har givits enligt nationella rekommendationer till barn som bedömts löpa ökad risk att smittas med hepatit B. Efter ett beslut i den europeiska läkemedelsnämnden (CHMP) 2005 beslöt man emellertid att tillfälligt dra tillbaka försäljningstillståndet för Hexavac pga. att minskad immunogenicitet hade identifierats hos en av de ingående vaccinkomponenterna. I nya kliniska studier hade man upptäckt att hepatit B-komponenten i Hexavac inte alltid gav upphov till ett tillräckligt kraftigt immunsvar. Därigenom kan vaccinets skyddseffekt på lång sikt bli otillräcklig. Någon säker förklaring har inte identifierats. En oförutsedd variabilitet i antikroppssvaret mot hepatit B föreföll vara relaterad till de för närvarande okontrollerbara variationerna i tillverkningsprocessen för den rekombinanta HepB-komponenten i vaccinet och tillverkaren har inlett en översyn av tillverkningsprocessen. Eftersom det är det långsiktiga skyddet mot hepatit B som bedömts vara osäkert finns ingen omedelbar risk för de barn som redan vaccinerats med Hexavac. För närvarande finns heller inga rapporter om fall av genombrotts- 100

infektion efter Hexavac-vaccination. Baserat på tillgängliga data om den låga immunogeniciteten identifierades en möjlig risk som är förenad med fortsatt vaccinering när det gäller långsiktigt skydd mot hepatit B och boostbarhet efter primärvaccination med Hexavac. Man ansåg vidare att det finns kliniska alternativ, dvs. hexavalenta vacciner eller jämbördiga kombinationer av vacciner som innehåller samma komponenter som Hexavac. Frågan om långtidsskyddet och eventuellt behov av förnyelsedos följs upp i ett program som utarbetats av tillverkaren. I beaktande av samtliga diskuterade punkter, inklusive de tidsscheman som krävs för att fullt ut utreda alla frågor relaterade till den låga HepB-immunogeniciteten efter vaccinering med Hexavac, rekommenderades i september 2005 ett tillfälligt upphävande av godkännandet för försäljning för Hexavac. Tritanrix Hep B Datum för godkännande i Europa: l9 juli l996. Vaccinet marknadsförs inte i Sverige. Tritanrix-Hep B är ett kombinerat vaccin mot difteri, tetanus, pertussis och hepatit B. Pertussis-komponenten är ett helcellsvaccin. Vaccinet är godkänt för indikationen aktiv immunisering med de ingående vaccinkomponenterna av barn från 6 veckor och äldre. Vaccinets sammansättning har modifierats sedan godkännandet med en reduktion av thiomersalinnehållet från 50 μg till 12 μg. Dosering Primärvaccinationsschemat består av tre doser inom de första sex levnadsmånaderna. Där HBV-vaccin inte ges vid födseln kan det kombinerade vaccinet ges så tidigt som vid åtta veckors ålder. När monovalent hepatit B- vaccin givits vid födelsen bör vaccination med det kombinerade vaccinet påbörjas vid 6 veckors ålder. Tre vaccindoser måste ges med minst 4 veckors intervall. För barn födda av mödrar som är kända HBV-bärare ska sedvanliga immunprofylaktiska åtgärder för hepatit B vidtas. En boosterdos av Tritanrix HepB förväntas ge ökad reaktogenicitet varför administrering av booster ska följa lokala rekommendationer. För långtidsskydd kan en boosterdos av HBV-vaccin ges efter första levnadsåret. Behovet av denna dos är emellertid inte fastlagd. Klinisk effekt Immunsvar mot hepatit B-komponenten Tre olika vaccinationsscheman: 2, 4, 6 månader; 3, 4, 5 månader och 3, 4, 5, 6 månader har studerats enligt vaccinationspraxis i olika länder. För hepatit B-komponenten i vaccinet var antalet barn som en månad efter fullständigt primärvaccinationsschema utvecklat skyddande antikroppstitrar 99 procent. 101

Försiktighet I kliniska studier har Tritanrix-HepB givits samtidigt som peroralt poliovaccin (OPV) och Haemophilus influenzae typ B-vaccin (Hib). I dessa studier har immunsvaret på det perorala polio-vaccinet inte undersökts men tidigare erfarenhet med samtidig administrering av DTP-, OPV- och HBV-vaccin har inte visat någon interferens. Tritanrix-HepB användes i några kliniska studier för rekonstitution av frystorkat Hib-vaccin. Ingen interferens i immunsvaret observerades med några av antigenerna jämfört med det svar som observerades efter administrering av vaccinerna på olika injektionsställen. Säkerhet De vanligaste rapporterade händelserna i kliniska studier är reaktioner vid injektionsstället inkluderande rodnad, svullnad och smärta. Generella reaktioner som kan förekomma i tidsmässig association med Tritanrix-HepBvaccination kan framkallas av någon eller flera av de ingående antigenkomponenterna i vaccinet. I en prospektiv jämförande studie där det kombinerade DTPw-HBVvaccinet jämfördes med separat administration av DTPw- respektive HBVvacciner rapporterades högre incidens av smärta, rodnad, svullnad och feber i den grupp som fick det kombinerade vaccinet. De flesta reaktionerna var kortvariga. I post marketing-studier med andra vacciner innehållande hepatit B- antigen har mycket sällsynta fall av trombocytopeni och kramper rapporterats. Quintanrix Datum för godkännande i Europa: 17 februari 2005. Vaccinet marknadsförs inte i Sverige. Quintanrix är ett kombinationsvaccin avsett för primärimmunisering av barn under första levnadsåret mot difteri, tetanus, pertussis, hepatit B och invasiv sjukdom orsakad av Haemophilus influenzae typ b samt för boosterimmunisering av barn under andra levnadsåret. Vaccinet innehåller difteritoxoid, tetanustoxoid, inaktiverad Bordetella pertussis (Pw) helcellsantigen, hepatit B-ytantigen (HBsAg) (rdna producerad i Saccharomyces cerevisiae celler med rekombinant DNA-teknologi), Haemophilus influenzae typ b polysaccharid (polyribosylribitol fosfat) konjugerad till tetanus toxoid. Dosering Primärvaccination Tre doser om 0,5 ml ges med intervall på åtminstone 4 veckor under de första sex levnadsmånaderna enliga lokala officiella rekommendationer. Den första dosen kan ges vid 6 veckors ålder. 102

Följande vaccinationsscheman har studerats i kliniska prövningar: 2, 4, 6 månader 3, 4, 5 månader 6, 10, 14 veckor. Quintanrix kan ges till barn som fått hepatit B-vaccin vid födelsen. Immunprofylax till barn födda av mödrar med hepatit B-bärarskap ska ges enligt lokala rekommendationer. Boostervaccination En boosterdos ges åtminstone 6 månader efter primärvaccinationdos och helst före 18 månaders ålder. Boosterdoser ska ges enligt gällande officiella rekommendationer. Klinisk effekt Immunsvar mot hepatit B-komponenten Immunsvaret efter en tredos primärvaccination utvärderades i tre kliniska studier: 297 barn efter vaccination vid 6, 10 och 14 veckors ålder, 685 barn vid 2, 4 och 6 månader och 107 efter vaccination vid 3, 4 och 5 månader. Genomgående hade 98 procent av barnen utvecklat hepatit-bantikroppstitrar >10 miu/ml en månad efter avslutad primärvaccination. (GMT 129, 1 549 och 471 miu/ml respektive). Seroprotektion och antikroppsvar mot samtliga ingående antigen var desamma efter alla tre avslutade vaccinationsscheman utom för anti-hbs. Graden av seroprotektion för anti-hbs (>10mIE/ml) efter vaccination vecka 6, 10 och 14 var lägre och visades vara 93 procent. Däremot visade sig titrar mot anti-hbs >10 mie/ml vara signifikant högre hos de barn som fått en dos hepatit B-vaccin vid födelsen. (GMT 129 miu/ml vs 258 miu/ml). Begränsad information finns beträffande det kvarstående immunsvaret efter primärvaccination med Quintanrix liksom för immunogeniciteten av boosterdoser. Resultat från en pilotstudie visar att för 63 barn, primärvaccinerade enligt 6, 10, 14-veckorsschema, hade >80 procent antikroppar mot HBs. Data från kliniska prövningar visar att Quintanrix, givet som boosterdos under andra levnadsåret inducerar en mer än 10-faldig ökning av medeltalet för antikroppstitrar jämfört med pre-boosternivåerna för samtliga vaccinkomponenter. Försiktighet Quintanrix är kontraindicerat om barnet haft encefalopati av okänd genes och som uppträtt inom 7 dagar efter tidigare administration av vaccin innehållande pertussiskomponent. I sådana fall ska vaccinationen fortsätta med difteri-, tetanus-, hepatit B- och Hib-vacciner. Hiv-infektion är ingen kontraindikation för vaccination. Som med andra vacciner kan dock förväntas att ett adekvat immunsvar inte uppnås hos individer med immundefekt eller som behandlas med immunsuppressiva medel. 103

Säkerhet Quintanrix har givits till omkring 1 340 friska barn som primärvaccination från 6 veckors ålder i kliniska prövningar. I dessa prövningar har de vanligaste reaktionerna i samband med vaccination varit rodnad, svullnad och induration på injektionsstället liksom feber och irritabilitet och förekom hos cirka 50 procent av de vaccinerade. Sällsynta och mycket sällsynta biverkningar som rapporterats är slöhet, kollaps eller chockliknande tillstånd (HHE), kramper, bronkit, hosta, anorexi och kräkningar. Quintanrix gavs som booster till 435 barn under andra levnadsåret. Också här såg man ökad förekomst av feber och lokala symtom. Andra biverkningar som observerades var slöhet, irritabilitet och anorexi. Allergiska reaktioner, inkluderande anafylaktiska och anafylaktoida reaktioner och urticaria, har rapporterats i samband med vaccination med DPT-, hepatit B- och Hib-innehållande vaccin. Spontanrapportering från vaccination med andra hepatit B-vaccin har observerat symtom som vid serumsjuka och trombocytopeni. 104