Vad är grunden till att litium väljs före quetiapin vid bipolär sjukdom typ 1 manisk episod enligt behandlingsrekommendationen?

Vad är grunden till att litium väljs före quetiapin vid bipolär sjukdom typ 1 manisk episod enligt Av Aishah Hussain Kamaly Examensarbete i Farmakoterapi, 15 hp, Vt. 2019, Receptarieprogrammet Handledare: Ann-Marie Falk Examinator: Margareta Hammarlund Udenaes GU-avdelningen för Farmakokinetik och läkemedelsterapi Institutionen för Farmaceutisk biovetenskap Farmaceutiska fakulteten Uppsala universitet 1

Innehåll ABSTRAKT... 3 POPULÄRVETENSKAPLIG SAMMANFATTNING... 4 BAKGRUND... 5 Behandling... 6 SYFTE... 7 METOD... 7 Bedömning av relevans... 7 Inklusions- och exklusionskriterier... 8 Handsökning... 8 Kvalitetsgranskning... 9 Etik... 9 Statistik... 9 RESULTAT... 9 Statistik... 10 Quetiapins och litiums effekt... 11 Biverkningsprofil för quetiapin och litium... 13 DISKUSSION... 14 Metoddiskussion... 14 Relevans- och kvalitetsbedömning... 15 Resultatdiskussion... 15 Styrkor och svagheter... 17 Framtida studier... 18 SLUTSATS... 19 REFERENSER... 20 BILAGOR... 22 2

Abstrakt Bakgrund: Bipolär sjukdom innebär att individen pendlar mellan upprymdhet (mani) och nedstämdhet (depression). Bipolär sjukdom kan drabba alla åldrar och riskfaktorer är ärftlighet och miljö. En välkänd farmakologisk behandling är litium som har använts mer än 60 år i Sverige. Litium har ett snävt terapeutisk intervall och har visat en bra effekt vid återfallsbyggande vid bipolär sjukdom. Quetiapin är ett antipsykotikum som används vid bipolär depression. Enligt den nuvarande behandlingsrekommendationen är litium och quetiapin lika bra för behandling mot akut mani. Syfte: Att jämföra behandling med läkemedlen litium och quetiapin i monoterapi vid bipolär sjukdom typ 1 manisk episod, för att se vad som ligger till grund för nuvarande behandlingsrekommendation med avseende på effekt och biverkningar. Metod: Det skedde en systematisk litteratursökning i databaserna Pubmed, Cochrane Library samt PsycINFO. Inkluderade studier var randomiserade studier, metaanalyser och observationsstudier. Med hjälp av granskningsmallar från Statens beredning för medicinsk och social utvärdering utfördes en relevans-och kvalitetsgranskning av studierna. Resultat: Fem studier inkluderades. Quetiapin sänkte totalpoängen i Young Mania Rating Scale (YMRS) med 50 % jämfört med litium men däremot fungerade litium i monoterapi under en längre tid jämfört med quetiapin. YMRS är en skattningsskala som används tillsammans med DSM-5 för att göra en bedömning av sjukdoms- och symtomgraden. Quetiapin hade flera lindriga biverkningar jämfört med litium som kan ge allvarlig njurskada. Slutsats: Quetiapin kan fungera som ett monoterapi läkemedel för behandling vid bipolär sjukdom typ 1 manisk episod eftersom quetiapin har en förmåga att sänka YMRS totalpoäng. Litium kan användas i monoterapi under en längre tid samt biverkningsprofil är mer kända jämfört med quetiapin. Litium är ett bättre alternativ jämfört med quetiapin med avseende på effekt och biverkning. 3

Populärvetenskaplig sammanfattning Bipolär sjukdom innebär att den drabbade känner svängningar i stämningsläge mellan upprymdhet (mani) eller nedstämdhet (depression). Riskfaktorer för bipolär sjukdom är ärftlighet samt miljö. Farmakologisk behandling som används idag är bland annat litium, epilepsiläkemedel och antipsykotikum. Litium har använt i mer än 60 år i Sverige och har en förebyggande effekt mot återkommande perioder av mani och depressionsepisoder. Nackdelen med litium är att det har ett smalt doseringsintervall för att minimera risker för allvarliga biverkningar, exempelvis njurskador. De vanligaste biverkningar som kan uppstå på grund av litium är tremor, muskeltrötthet, törst och diarré. Vid akut behandling av mani används ofta antipsykotikum för den antipsykotiska effekten. Quetiapin är ett antipsykotikum som har blivit vanligare på senare tid, som har en stämningsstabiliserande effekt. Detta litteraturarbete gick ut på att undersöka den vetenskapliga evidensen för den nuvarande behandlingsrekommendationen för quetiapin, med avseende på effekt samt biverkningsprofil och det skedde en jämförelse med litium vid bipolär sjukdom manisk episod i monoterapi. Det utfördes en litteratursökning mellan januari- mars 2019. Olika databaser inom det medicinska området användes för att hitta relevanta artiklar av god kvalitet. Det var fem artiklar som inkluderades i arbetet, där en artikel bedömdes vara av hög kvalitet och fyra artiklar var av medelhög kvalitet. Quetiapin har fler biverkningar än litium. Quetiapin hade en bättre effekt i jämförelse med litium i monoterapi men litium kan användas i monoterapi längre tid än quetiapin i monoterapi. Med avseende på effekt hade quetiapin en bättre effekt mot maniska episoder än litium. Quetiapin har fler biverkningar än litium även om litium har ett snävt terapeutisk intervall samt biverkningar för litium är dosberoende och brukar upplevas i början av behandlingen. Det behövs fler studier där quetiapin och litium undersökts utan placebo för att kunna dra några säkra slutsatser. 4

Bakgrund Bipolär sjukdom är pendling mellan maniska och depressiva episoder (1). Det finns två typer av bipolär sjukdom, nämligen typ 1 och typ 2. Bipolär sjukdom typ 1 kännetecknas av maniska och depressiva episoder. Hypomaniska och depressiva episoder förekommer vid bipolär sjukdom typ 2. Symtom för en manisk episod är förhöjd självkänsla, minskat sömnbehov, pratsamhet, tankeflykt, distraherbarhet, ökad målinriktad aktivitet eller energi samt omåttligt engagemang i aktiviteter (2). Hypomani har samma symtom som mani men hypomani har en mindre påverkan på funktionsgraden (2,3). Depressionsepisoder förekommer i både bipolär sjukdom typ 1 och typ 2. Depressionssymtom är nedstämdhet, minskat intresset eller glädje. Skillnaden mellan depressionsepisoder i bipolär sjukdom typ 1 och typ 2 är att depressionssymtom kan vara så allvarlig att sjukvård behöver sökas upp medan vid bipolär sjukdom typ 2 inte är lika allvarliga (3). Perioden mellan mani/hypomani och depressionsepisod kallas för neutralt stämningsläget, det vill säga att individen har en normal livsstil. Bipolär sjukdom kan förekomma i alla åldrar (1). Riskfaktorerna är ärftlighet och miljö under puberteten samt i vuxen ålder (1). Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) är ett diagnossystem som används inom psykiatrin (4). DSM-5 är den senaste version och den skiljer sig inte mycket ifrån DSM-IV. Young Mania Rating Scale (YMRS) är en skattningsskala som används tillsammans med DSM-5 för att göra en bedömning av sjukdoms- och symtomgraden (4). För en bipolär sjukdomsdiagnos enligt DSM-5 krävs det att manioch depressionsepisoder utgör en tydlig avvikelse från det neutrala stämningsläget samt att symtomen förekommer större delen av dagarna (4). Det neutrala stämningsläget ska vara mellan 8-12 veckor långa. För att uppfylla DSM-5 kriterierna ska tre av sju symtom för en manisk episod förekomma och episoderna ska vara minst under en vecka (1). Det ska finnas en tydlig försämring av social och yrkesmässig förmåga eller att sjukvård behöver uppsökas (1). För att kunna fastställa hypomani krävs ett flertal episoder men uppsökande av sjukvård är inte nödvändigt (1). För depressionsepisoderna ska minst fem av nio kriterier uppfyllas under en tvåveckorsperiod och det ska ske en försämring i den sociala och yrkesmässiga funktionen (1). YMRS används för att 5

bestämma svårighetsgraden av mani och underlättar vid behandlingsval vid bipolär sjukdom (5). En totalpoäng mellan 14-19 talar för en hypomani, en medelsvår mani motsvarar 20-30 poäng och för en svår mani är poängen över 30 (5). Behandling Det är viktigt att kunna fastställa bipolär sjukdom så tidigt som möjligt eftersom farmakologisk behandling har visat förbättringar på symtomen vid bipolär sjukdom (6). Enligt behandlingsrekommendation från Processtöd för specialiserad psykiatri och Svenska psykiatriska föreningen (SPF) är litium förstahandsval för långtidsanvändning vid bipolär sjukdom, eftersom litium har en god återfallsförebyggande samt självmordsförebyggande effekt (2,3). Litium har använts mer än 60 år för behandling mot alla faser av bipolär sjukdom (3). Litium har ett snävt terapeutisk intervall och en normal serumkoncentration vid behandling av litium ska ligga mellan 0,6 1,2 mmol/l (1,3). Värden över den normala serumkoncentrationen ökar risken för litiumintoxikation. Därför är det viktigt att det sker en individuell dosanpassning för att minimera risken för biverkningar (3). Litium utsöndras via njurarna och därför blir det viktigt att övervaka litiumkoncentrationen i blodet speciellt vid njurproblem (3). Litiums biverkningar som har rapporterats är tremor, diarré, illamående och viktökning (3). Quetiapin är ett atypiskt antipsykotikum som först hade en indikation för behandling mot schizofreni (2). Efter 2004 fick quetiapin användas för behandling vid bipolär sjukdom (6). Quetiapin har en stark dokumentation för behandling av depression och därför blev quetiapin förstahandsval för behandling vid bipolär depression (2). Quetiapin har även visat evidens för behandling av akut mani (2). Biverkningar som har rapporterats för quetiapin är muntorrhet, yrsel, viktuppgång samt metabola problem (2). Vid behandling av akut mani är olanzapin förstahandsval enligt SPF, vilket också är ett atypisk antipsykotikum (2). Biverkningar som har rapporterats för olanzapin är trötthet och viktuppgång. Enligt nuvarande behandlingsrekommendation som är från SPF, har litium och quetiapin lika bra effekt vid behandling av akut mani (2). Litium rekommenderas först 6

och quetiapin används när litium inte kan användas exempelvis på grund av biverkningar eller nedsatt njurfunktion. Både litium och quetiapin kan användas i monoterapi men även i kombination (2). En kombination med litium och andra atypiska antipsykotiska läkemedel exempelvis haloperidol, olanzapin, risperidon och aripiprazol har visat en bättre effekt för behandling av mani episod än litium i monoterapi (2). Syfte Syftet med denna litteraturstudie var att jämföra behandling med läkemedlen litium och quetiapin i monoterapi vid bipolär sjukdom typ 1 manisk episod, för att se vad som ligger till grund för nuvarande behandlingsrekommendation med avseende på effekt och biverkningsprofil. Metod En litteratursökning gjordes i tre databaser för att svara på frågeställningen. En av de databaser som användes var Pubmed som är en amerikansk portal som innehåller mer än 29 miljoner artiklar inom medicin, biomedicin, omvårdnad, odontologi och sjukvård från olika länder. Systematiska litteraturöversikter och randomiserade studier hittades i databasen Cochrane Library. PsycINFO är också en amerikansk databas som innehåller mer än tre miljoner vetenskapliga studier inom psykologi. Anledningen till att tre olika databaser användes var för att försöka fånga upp alla studier som var relevanta till frågeställningen inom ämnesområdet. Söktermer som användes för att hitta vetenskapliga studier inom bipolär sjukdom var bipolar disorder, lithium, quetiapine, bipolar disorder mania, bipolar disorder treatment och randomized controlled trial. Dessa sökord kombinerade med varandra och ord som AND, OR, VS användes för att göra sökningen mer begränsad. Bilaga A1 beskriver mer om hur sökningsprocessen gick till. Bedömning av relevans Efter en bred och översiktlig litteratursökning i de olika databaserna gjordes en relevansbedömning på abstrakts- och fulltextnivå av de insamlade vetenskapliga artiklarna (se bilaga A2). Relevansbedömning utfördes enligt PICO (Population, Intervention, Comparison, Outcome). Anledningen till att en relevansbedömning 7

gjordes var för att bedöma vilka studier som besvarade frågeställningen. De vetenskapliga artiklar som gick vidare till kvalitetsgranskning var de artiklar som uppfyllde PICO samt övriga inklusions- och exklusionskriterier. Population Populationen i denna studie var individer över 18 år och som har fått en diagnos för bipolär sjukdom typ 1 enligt DSM-5 och att manisk episod har bedömts med YMRS. Intervention och kontroll Intervention var behandling med quetiapin 100-800 mg/dag i monoterapi vid mani och kontrollen var med litium i monoterapi, där en normal serumkoncentration skulle ligga mellan 0,6-1,2 mmol/l (3). Utfallsmått Utfallsmått var att diagnosen ska vara ställd med DSM-5 och/eller skattad med YMRS skalan. Inklusions- och exklusionskriterier Studier som inkluderades var randomiserade kontrollerade studier (RCT), metaanalyser samt kohortstudier med bipolär sjukdomsdiagnos enligt DSM-5 samt deltagare som var över 18 år. Studier som handlade om alkohol, depressionsepisoder, bipolär sjukdom typ 2, andra psykotiska sjukdomar, studier som inte innehöll intervention och kontrollsläkemedel samt studier med deltagare under 18 år exkluderades. Handsökning Vid handsökning på abstraktsnivå var det fem artiklar som valdes ut från olika artiklars referenslistor. Av dessa fem artiklar gick en artikel vidare till granskning i fulltextnivå. Resten exkluderades på grund av fel frågeställning eller studietyp. 8

Kvalitetsgranskning De vetenskapliga artiklar som svarade på frågeställningen kvalitetsgranskades. Granskningsmall från Statens beredning för medicinsk och social utvärdering (SBU) användes (se bilaga A3, A4, A5). De artiklar som uppfyllde hög och medelhög kvalitet gick vidare för bedömning av evidensstyrka enligt GRADE medan låg kvalitetsnivå exkluderades. Etik Eftersom denna studie var en litteraturstudie så behövdes inget godkännande från etiknämnden då inga människor eller djur var deltagande i denna litteraturstudie. Statistik I detta arbete skedde det ingen egen statistiskt analys. Resultat Totalt var det 378 artiklar som hittades varav 283 artiklar från Pubmed, 33 artiklar från Cochrane Library och 63 artiklar från PsycINFO (se figur 1). Efter en relevansbedömning exkluderades 268 artiklar från Pubmed, 27 artiklar från Cochrane Library och 55 artiklar från PsycINFO (se bilaga A6). Exkludering av artiklarna beroende på fel frågeställning, studietyp samt utfallsmått. De flesta artiklar i Cochrane Library samt PsycINFO exkluderade pga. dubblettpublicering. Vid handsökning på abstraktsnivå var det en artikel som lagts till och det blev 29 artiklar som granskades i fulltextnivå. Av dessa 29 artiklar exkluderades 24 artiklar och fem artiklar gick vidare för en kvalitetsgranskning enligt GRADE (se bilaga A7 och A8). 9

Figur 1: Den schematiska sökningsprocessen i de olika databaserna. Av de fem artiklarna var det en artikel som bedömdes vara av hög kvalitet, alltså en låg risk för bias. Det var fyra artiklar som bedömdes som medelhög kvalitet, det vill säga medelhög risk för bias och inga artiklar var av låg kvalitet. Statistik I studierna redovisades statistiska delar genom att använda skattningsskalan YMRS för att mäta effekten på maniska episoder (7-9,11). Baslinjen på YMRS användes som grund för att jämföra läkemedelsgrupperna med varandra (7-9,11). Resultat presenterades i konfidensintervall med en signifikansnivå på 0,05 (7-9,11). För att 10

jämföra quetiapin med placebo, litium med placebo samt litium och quetiapin användes Cochran-Mentel-Haenszel test (8). I studien av Weisler et al. användes Cox proportional hazard modell för att analysera bipolära sjukdomens olika faser (9). Studien av Hayes et al. användes COX- regressionsanalyser för att jämföra de olika läkemedelsgruppernas misslyckande med behandling i monoterapi, det vill säga om det krävs att behandlingen avslutas eller om det ska ske ett tillägg av andra läkemedel (10). De inkluderade studierna använde sig av intention-to-treat (ITT) analys för att jämföra bortfall i behandlingsgrupperna. En metod som användes var Last-Observation-Carried- Forward (LOCF) som gick ut på att resultat från patientens sista observation kommer att räknas in i studien (7-9) Quetiapins och litiums effekt Det var tre randomiserade, dubbelblinda samt multicenterstudier som inkluderades. Studien av Li et al. utfördes vid tre kliniker i Kina under en fyraveckorsperiod mellan 2005 till 2006 (7). Studien av Bowden et al. genomfördes i Europa och Asien under 12 veckor mellan 2001 till 2002 medan studien av Weisler et al. utfördes i 15 olika länder i Asien, Europa, centrala och södra Amerika samt USA och studien pågick i 104 veckor mellan 2005 till 2007 (8,9). Syftet med studierna av Li et al. och Bowden et al. var att jämföra olika läkemedel med varandra för att se en förbättring i den farmakologiska behandlingen vid bipolär sjukdom manisk episod (7, 8). Syftet med studien av Weisler et al. var att samla information om läkemedelseffekter genom att utföra studien på olika populationer samt kombination med olika läkemedel vid bipolär sjukdom i alla faser (9). Studierna av Bowden et al. samt Weisler et al. gick ut på att jämföra litium, quetiapin samt placebo med varandra medan studien av Li et al. jämfördes litium och quetiapin med varandra i monoterapi (7-9). YMRS användes i dessa tre studier och kravet var att deltagare med bipolär sjukdom hade en totalpoäng YMRS över 20 som indikerade på en medelsvår till svår mani (7-9). Alla deltagarna i studierna var över 18 år med en diagnos på bipolär sjukdom enligt DSM-5 (7-9). Alla tre studierna hade samma startdos på quetiapin som låg på 100 mg/dag och trappades upp till maximum 11

800 mg/dag. För litium var behandlingsmålet att nå en serumkoncentration mellan 0,6-1,2 mmol/l (7-9). Studierna av Li et al. och Bowden et al. visade att quetiapin gav en positiv effekt vid dos 400-800 mg/dag (88,3% respektive 90,0 %) (7,8). Den totala poängen i YMRS visade en minskning med 50 % för quetiapin och vid avslutad studie visades att det fanns en signifikant bättre effekt med quetiapin jämfört med litium (77,9 % vs 59,7%; p=0,0132) (7). Bowden et al. visade däremot att litium och quetiapin hade en liknande förbättring på YMRS totalpoäng och det fanns ingen signifikant skillnad i effekt mellan dessa två läkemedel i monoterapi (8). Studien av Weisler et al. fanns det en signifikant bättre effekt för quetiapin och litium jämfört med placebo när det handlade om att förlänga den neutrala stämningsperioden mellan maniska och depressiva episoder (9). Quetiapin hade en signifikant bättre effekt än litium när det handlade om behandling mot återkommande depressiva episoder men inte mot maniska episoder (9). Vid slutet av studien av Li et al. visade resultatet att det var 70,1 % med quetiapin respektive 48,1 % med litium där totalpoängen på YMRS låg på mindre än 12 poäng (p=0,0071) (7), vilket visade en signifikant bättre effekt med quetiapin än litium. Det var 51,9 % som hade en YMRS totalpoäng under åtta med quetiapin respektive litium 32,5% (p=0,0147) och det visade en signifikant bättre effekt med quetiapin (7). YMRS totala poäng minskade från baslinjen i båda läkemedelsgrupperna och visade en statistiskt signifikant förbättring i effekt för quetiapin (-18,2 ± 10,43) och litium (-15,9 ±12,18), (p> 0,05) (7). Under studiens gång syntes en förbättring i YMRS totalpoäng för quetiapin jämfört med placebo på dag sju (-8,03 respektive -4,89; p<0,01), dag 21 (- 14,6 respektive -6,7; p<0,001) och dag 84 (-20,3 respektive -9,0; p<0,001) (8). För litium sågs en liknande förbättring jämfört med placebo på dag sju (-7,24 respektive - 4,89; p<0,05), dag 21 (-15,20 respektive -6,71; p< 0,001) och dag 84 visade det (-20,76 respektive -9,00; p<0,001) (8). En kohortstudie som inkluderades i arbetet var studien av Hayes et al. (10), som gick ut på att jämföra olika läkemedel med varandra vid bipolär sjukdom manisk episod och syftet var att hitta behandlingsfel i monoterapi med litium eller quetiapin (10). Data samlades från Storbritanniens elektroniska hälsoregister, det så kallade The Health 12

Improvement Network (THIN) mellan 1995 och 2013. En misslyckad behandling definierades som en avslutad medicinering eller tillägg av stämningsstabiliserande läkemedel eller antipsykotikum. Studien av Hayes et al. visade att litium var bättre än quetiapin (10). För de som fick litium skedde det en misslyckad behandling med 75 % efter 2,05 års användning (95 % CI: 1,63 2,51) och för quetiapin var det efter en användning på 0,76 år (95 % CI: 0,64 0,84). Efter en misslyckad behandling med litium eller quetiapin i monoterapi krävdes det tillägg av andra läkemedel. De som fick litium krävde ett tillägg av antipsykotikum (19,53 %) i högre utsträckning än de som fick quetiapin i monoterapi (10,25 %). I quetiapin gruppen var det ett större antal personer som krävde ett tillägg av ett stämningsstabiliserande läkemedel jämfört med litiumgruppen (14,07 % respektive 6,7 %). Det framgick inte i studien om vilka stämningsstabiliserande läkemedel var. En metaanalys från 2006 inkluderades (11). I studien av Perlis et al. samlades data av randomiserade studier med placebokontroll för olika atypiska antipsykotika exempelvis aripiprazol, klozapin, quetiapin, risperidon, ziprasidon samt olanzapin i monoterapi samt kombination med litium eller valproat. Baslinjen för den totala poängen på YMRS för quetiapin låg på 32,7 poäng respektive 33,3 poäng för litium. Resultat från studien visade att baslinjen för quetiapin och litium sänktes (44,5% respektive 45,10%) på dag 21 (11). Biverkningsprofil för quetiapin och litium Quetiapins och litiums biverkningsprofiler studerades i de randomiserade studierna men saknades i kohortstudien samt i metaanalysen. Resultaten från Li et al. visade att det fanns fler biverkningar med quetiapin än med litium (78,2 % respektive 68,8 %) (7). De biverkningar som rapporterades för litium var illamående (Li et al. 16,9 % respektive Weisler et al. 12,7 %), kräkningar (Li et al. 13,0 % respektive Weisler et al. 11,2 %), huvudvärk (Bowden et al. 12,2 % respektive Weisler et al. 11,5 %), sömnsvårigheter (Bowden et al. 16,3 % respektive Weisler et al. 12,4 %), förstoppning (Li et al. 13,0 %) och tremor (Bowden et al. 18,4 %) (7-9). Tre individer upplevde allvarliga biverkningar som benmärgsdepression, kräkningar, yrsel samt depression på grund av litiumbehandlingen (7). De biverkningar som uppstod på grund av quetiapin var yrsel 13

(Li et al. 15,4 % respektive Bowden et al. 12,1 %), trötthet (Bowden et al. 19,6 % respektive Weisler 6,7 %), förstoppning (Li et al. 34,6 %), diarré (Li et al. 10,3 %), muntorrhet (Bowden et al. 24,3 %), huvudvärk (Weisler et al. 8,9 %) och sömnsvårigheter (Weisler et al. 6,4 %) (7-9). Det visades även att det skedde en större viktökning med quetiapin (15,0 %) än med litium (6,1 %) (8). Från studien av Li et al. var det en viktökning med 1,45 kg vid behandling av quetiapin medan för litiumbehandling var det en ökning med 0,25 kg (7). Weisler et al rapporterade en viktökning på 10,6 kg med quetiapin och 5,4 kg för litium (9). Båda läkemedelsgrupperna gav upphov till extrapyramidala symtom som dystoni, akatisi och tremor (quetiapin 5,1 % respektive litium 6,5 %) från studien av Li et al. (7), medan från studien av Bowden et al visade färre andelar extrapyramidala symtom (quetiapin 0,9 % respektive litium 3,1 %). Studien av Weisler et al visade däremot inga extrapyramidala symtom för någon av läkemedelsgrupperna. Studien av Li et al. studerade även biverkningar i inre organ som kunde orsakas på grund av quetiapin och litium. De biverkningar som förekom mest från inre systemorgan var gastrointestinala störningar (quetiapin 46,2 % respektive litium 37,7 %), störning i nervsystemet (quetiapin 20,5 % respektive 18,2 %) samt infektioner (quetiapin 15,4 % respektive litium 20,8 %) (7). Diskussion Metoddiskussion Vetenskapliga studier som endast studerade quetiapin och litium var väldigt få. Studien av Li et al. utfördes mellan 2005 till 2006 och var den enda studien vid den tiden som hade gjort en randomiserad studie på endast litium och quetiapin (7). Nyare studier har inte hittats där litium jämförs med quetiapin i monoterapi vid bipolär sjukdom manisk episod. Det var flera artiklar som däremot hade studerat quetiapin eller litium med placebo och exkluderades från arbetet på grund av uppsatta inklusionskriterier. Studierna av Bowden et al. och Weisler et al. hade båda läkemedel samt placebo som en jämförelse och det var en anledning till varför studierna inkluderades i arbetet (8, 9). 14

Det gjordes ingen begränsningar på tidsintervall eftersom de artiklar som hittades med hjälp av sökorden var från 2000-talet och det fanns inte nyare artiklar än de som har inkluderas i arbetet. Artiklar som inkluderades i arbetet är från 2005 till 2016. Artiklar från före 2005 exkluderades på grund av fel studietyp samt att båda läkemedlen inte var med i studierna. Relevans- och kvalitetsbedömning Enligt SBU metod utförs relevans-och kvalitetsbedömning av två personer som är specialister inom det område på de insamlade materialen. Det kan vara en svaghet i arbetet eftersom relevans- och kvalitetsbedömningen gjordes av en person vilket resulterar till att bedömningen kan skilja sig åt ifall bedömningen skulle göras på nytt eller av fler personer. Resultatdiskussion Anledningen till att dubbelblinda randomiserade studier användes var för att det finns en låg risk för behandlingsbias och en hög sannolikhet för ett tillförlitligt resultat (7-9). De randomiserade studierna var av medelhög kvalitet efter en kvalitetsgranskning enligt GRADE (7-9). Studierna hade studietyp och frågeställning som var relevanta för arbetet. Redovisning av bortfall i studierna var oklart och därför kan det ses som en annan svaghet (7-9). Det fanns även en ytterligare svaghet eftersom placebo var med i studierna, eftersom syftet med detta arbete var att hitta studier som endast innehöll quetiapin och litium (7-9). En kohortstudie inkluderades i arbetet eftersom quetiapin och litium var med i studien även om andra läkemedel också studerades (10). I den studien jämfördes alla läkemedel med varandra och det var en styrka med denna studie. Det gav även en annan syn på läkemedelsbehandlingen genom att studera misslyckad behandling och hur länge ett läkemedel kunde användas i monoterapi tills ett annat läkemedel sattes in i behandlingen eller ett läkemedel byttes ut (10). 15

En metaanalys var relevant eftersom den inkluderade randomiserade studier. Det gick att jämföra resultatet från metaanalysen med resterande relevanta studier som inkluderades i arbetet. En styrka med denna metaanalys var att många randomiserade studier jämfördes med varandra och en svaghet var att det inte var många randomiserade studier i metaanalysen som enbart innehöll quetiapin och litium (11). Studieprotokoll för randomiserade studier kunde inte spåra upp, trots att det stod i artiklarna att det fanns ett publicerat protokoll (7-9). Därför kan det finnas en risk för brist på tillförlitlighet för dessa studier. De randomiserade studierna kom fram till olika resultat med avseende på om quetiapin hade en signifikant effekt eller inte (7-11). En studie visade att det fanns en signifikant bättre effekt med quetiapin jämfört med litium (7). Från den första studien kan det tolkas som att quetiapin kan fungera som ett förstahandsval läkemedel vid bipolär sjukdom manisk episod. Den andra studien visade att både quetiapin och litium fungerade lika bra när det handlar om att minska YMRS totalpoäng och det är oberoende på vilket läkemedel som väljs (8). Den tredje studie nämnde ingenting om hur quetiapin och litium förändrade på YMRS totalpoäng, utan visade att båda läkemedel fungerar för att förlänga den neutrala stämningsperioden vilket kan ses som en fördel eftersom en förlängning av den neutrala stämningsperioden ökar livskvalitet hos individen eftersom mindre svängningar mellan upprymdhet och nedstämdhet kommer att upplevas (9). Samma studie visade även att quetiapin hade en mindre effekt mot maniska episoder jämfört med litium (9). Läkemedel som jämfördes med varandra i kohortstudien visade att litium i monoterapi kunde användas under en längre period utan ett tillägg av läkemedel jämfört med quetiapin (10). I studien nämndes inte vilka läkemedel som räknades som stämningsstabiliserande. Tolkning av kohortstudien innebär att oberoende av vilket läkemedel som valdes i behandling vid bipolär sjukdom manisk episod, så kommer det behövas ett tillägg av antingen ett stämningsstabiliserande läkemedel eller 16

antipsykotikum. De som gick på litium klarade 1,3 år mer i monoterapi jämfört med quetiapin eftersom tillägg av ett läkemedel var mindre än ett år (10). Tolkning av metaanalysen visar att quetiapin och litium gav en tillräcklig bra sänkning (11). Frågan som uppstår om sänkningen är tillräckligt vid svår mani eller om det istället skulle rekommenderas vid medelsvår mani. Både litium och quetiapin gav en liknande effekt vilket kan ses som en fördel. Biverkningar som uppstod på grund av litium avtog senare med fortsatt behandling eller justering av dosen (7-9). Quetiapin har flera lindriga biverkningar och studierna visar inget om hur biverkningar med quetiapin behandlades. Anledningen till att tre personer upplevde allvarliga biverkningar med litium kan vara för att deras serumkoncentration översteg det terapeutiska intervallet. Jämfört med quetiapin så hade litium färre biverkningar. Orsaken till det kan vara för att litium har använts mer än 60 år så biverkningar är kända och litium var mer kontrollerande i studierna vilket ledde till att litiums biverkningar inte var lika många som quetiapins. I studierna skedde det många uppföljande kontroller för både litium och quetiapin vilket gjorde att litiums biverkningar snabbt kunde åtgärdas. Anledningen till att litium ändå rekommenderas före quetiapin kan bero på viktökningen (7-9). De tidiga nämnda biverkningar för litium som uppstod början av behandlingen men avtog med justering eller fortsatt behandling, medan viktökning är en biverkning som måste jobbas bort med antingen kost eller motion vilket även kan kosta eftersom olika behandlingar måste erbjudas för att undvika psykisk samt fysisk ohälsa och försämring i individernas livsstil. Det blir svårt att visa vilket läkemedel som är bättre än den andra efter att ha studerat dessa få studier som inte ger ett tydligt svar om resultat samt biverkningar. Styrkor och svagheter Det fanns två studier i arbetet som jämförde quetiapin och litium med placebo, vilket kan ses som en svaghet i arbetet eftersom det blir svårt att jämföra quetiapin och litium med varandra utan att ta hänsyn till placebo. En annan svaghet i arbetet var att det var 17

väldigt få artiklar som inkluderades på grund av de uppsatta inklusionskriterierna som ledde till att det blev svårt att dra en slutsats om vilket läkemedel som var bättre än den andra. Hade fler studier inkluderades så hade det kunna ge en slutsats med en bra grund om varför den nuvarande behandlingsrekommendationen ser ut som den gör. Den nuvarande behandlingsrekommendationen är från 2014 och inga nya randomiserade studier hittades efter 2014. Referenser från den nuvarande behandlingsrekommendationen handsöktes inte och det kan vara en till svaghet. En djupare undersökning av den nuvarande behandlingsrekommendationen skulle kanske kunnat ge svar på varför behandlingsrekommendationen ser ut som den gör idag. Det fanns också ett par kohortstudier som inte kunde inkluderas eftersom de inte var relevanta för arbetet. Eftersom flera databaser än Pubmed användes kan det ses som en styrka i arbetet. Det gav en bredare informationssökning. De flesta artiklar som hade hittats i PsycyINFO och Cochrane Library fanns redan i Pubmed. Därför var det endast enstaka artiklar från PsycINfo och Cochrane Library som inkluderades. Användning av relevansbedömning och kvalitetsgranskning var också en styrka i arbetet eftersom det var utförda utifrån granskningsmallar från SBU. Granskningsmallar underlättar för bedömningar av enskilda studier för att minimera systematiska fel. Studier som inkluderades var av medelhög och hög kvalitet vilket kan ses som en styrka i arbetet. Svagheter i dessa studier var att det var en liten populationsstorlek som kan leda till en feltolkning av resultatet. Det var svårt att göra en statistisk analys av studierna eftersom studierna använde sig av olika utfallsmått och kan också ses som en svaghet i arbetet. Framtida studier Fler studier behövs som jämför quetiapin och litium med varandra eftersom det finns tillräckliga många studier idag som jämförs med placebo och forskningen har kommit så långt att slutsatsen har dragits att quetiapin har en effekt mot bipolär sjukdom akut mani. Fokus bör ligga på att hitta läkemedel med färre biverkningar som kan användas före litium. 18

Enligt nuvarande behandlingsrekommendation är litium och quetiapin lika bra vid bipolär sjukdom mani. Det finns studier som visar vad som kan hända om litiums serumkoncentration överstiger den rekommenderade men det finns väldigt få studier om överdosering av quetiapin, vilket kan behövas för att få en bredare kunskap om quetiapin. Den nuvarande behandlingsrekommendationen är från 2014 och det borde ske en genomgång av behandlingsrekommendationen för att se om det har skett några ändringar, det vill säga om olanzapin fortfarande bör vara förstahandsval före litium och quetiapin och om quetiapin kan väljas före litium vid bipolär sjukdom mani. Slutsats Quetiapin kan fungera som ett monoterapi läkemedel för behandling vid bipolär sjukdom typ 1 manisk episod eftersom quetiapin har en förmåga att sänka YMRS totalpoäng. Litium kan användas i monoterapi under en längre tid än quetiapin och biverkningsprofil är mer kända jämfört med quetiapin. Litium är ett bättre alternativ jämfört med quetiapin med avseende på effekt och biverkning 19

Referenser 1. Phillips ML, Kupfer DJ. Bipolar disorder diagnosis: challenges and future directions. The Lancet [Internet]. 11 maj 2013; 381(9878):1663 71. Tillgänglig vid: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/s0140673613609897 2. Adler M, Häggström L, Svenska psykiatriska föreningen. Bipolär sjukdom: kliniska riktlinjer för utredning och behandling. Sundsvall; Stockholm: Svenska psykiatriska föreningen ; Gothia fortbildning; 2014. Hämtad 2019-02-05 http://www.svenskpsykiatri.se/wp-content/uploads/2017/02/spf-kliniska-riktlinjerom-bipol%c3%a4r-sjukdom.pdf. 3. Processtöd för specialiserad psykiatri [Internet]. [citerad 10 februari 2019]. Tillgänglig vid: http://www1.psykiatristod.se/psykiatristod/psykiatriprogram/bipolarsjukdom/#behandling 4. Magnil LH Maria. Förstämningssyndrom Läkemedelsboken [Internet]. [citerad 12 februari 2019]. Tillgänglig vid: https://lakemedelsboken.se/kapitel/psykiatri/forstamningssyndrom.html#s3_44 5. Services S beredning för medicinsk och social utvärdering (SBU); SA for HTA and A of S. Behandling med antipsykotiska eller stämningsstabiliserande läkemedel vid akut mani [Internet]. 2012 [citerad 10 februari 2019]. Tillgänglig vid: https://www.sbu.se/sv/publikationer/sbu-kommentar/behandling-medantipsykotiska-och-stamningsstabiliserande-lakemedel-vid-akut-mani/ 6. Seroquel (quetiapin) - ny indikation. Läkemedelsverket. Hämtad 2019-02-17. https://lakemedelsverket.se/tpl/monographypage.aspx?id=202 7. Li H, Ma C, Wang G, Zhu X, Peng M, Gu N. Response and remission rates in Chinese patients with bipolar mania treated for 4 weeks with either quetiapine or lithium: a randomized and double-blind study. Current Medical Research and Opinion 2008;24(1):1-10. 8. Bowden CL, Brecher M, Vågerö M. A Randomized, Double-Blind, Placebo- Controlled Efficacy and Safety Study of Quetiapine or Lithium as Monotherapy for Mania in Bipolar Disorder. J Clin Psychiatry 2005;66:111-121. 9. Weisler, RH., Nolen, WA., Neijber, A.,Hellqvist Å., Paulsson B. Continuation of quetiapine versus switching to placebo or lithium for maintenance treatment of bipolar I disorder (Trial 144: a randomized controlled study). J Clinc Psychiatry 2011;72:1452-64. 10. Hayes JF, Marston L, Walters K, Geddes JR, King M, Osborn DPJ. Lithium vs. valproate vs. olanzapine vs. quetiapine as maintenance monotherapy for bipolar disorder: a population-based UK cohort study using electronic health records. World Psychiatry [Internet]. 2016;15(1):53 8. 20

11. Perlis HR, Welge JA, Vornik LA, Hirschefeld RMA, Keck PE. Atypical Antipsychotics in the Treatment of Mania: A Meta-Analysis of Randomized, Placebo-Controlled Trials. J Clin Psyhiatry 2006;67:509-516. 21

Bilagor Bilaga A1 Tabell A1.1. Söktermer samt sökkombinationer som har använts på de olika databaserna. Databas Sökterm Antal träffar Pubmed 1. Bipolar disorder 50232 Pubmed 2. Acute mania 4416 Pubmed 3. Lithium 53164 Pubmed 4. Quetiapine 4847 Pubmed 5. Randomized controlled trial 616821 Pubmed 1 AND 2 4115 Pubmed 1 AND 2 AND (3 OR 4) 1380 Pubmed 1 AND 2 AND (3 AND 4) 137 Pubmed 1 AND 2 AND (3 versus 4) 19 Pubmed 1 AND 2 AND (3 VS 4) 7 Pubmed 1 AND 2 AND (3 AND 4) AND 5 40 Pubmed 1 AND 2 AND (3 VS 4) AND 5 5 Pubmed 3 versus 4 52 Pubmed 1 AND (3 VS 4) 23 PsycINFO 1 AND (3 AND 4) AND 5 62 Cochrane 1 AND (3 AND 4) 26 Cochrane 5 versus 4 AND 2 7 22

Bilaga A2 Mall för bedömning av relevans från SBU. 23

Bilaga A3 Mall för kvalitetsgranskning av randomiserade studier från SBU. 24

25

26

Bilaga A4 Mall för randomisering av systematiska översikter och metaanalyser från SBU. 27

28

Bilaga A5 Mall för kvalitetsgranskning av observationsstudier från SBU 29

30

31

Tabell A6.1. Bedömning av relevans Bilaga A6 Studie Undersökt Intervention Studiepopulation Jämförelseintervention Effektmått Studie-längd Bedömning 7. Li, et al. 2008 Ja Ja Ja Ja Ja Relevant 8. Bowden, et al. 2005 Ja Ja Ja Ja Ja Relevant 9. Weisler, et al. 2011 Ja Ja Ja Ja Ja Relevant 10. Hayes, et al. 2016 Ja Oklart Ja Oklart Oklart Tillräckligt Relevant 11. Perlis 2006 Ja Ja Ja Ja Oklart Relevant 32

Bilaga A7 Tabell A7.1a. Kvalitetsgranskning av randomiserade studier Studie Bortfallsbias Selektionsbias Behandlingsbias Bedömningsbias Rapporteringsbias Intressebias Summering av risk för bias 7. Li, et al. 2008 8. Bowden, et al. 2005 9. Weisler, et al. 2011 = Låg risk = Medelhög risk = Hög risk Tabell A7.1b. Kvalitetsgranskning av observationsstudier Studie Selektionsbias Behandlingsbias Bedömningsbias Bortfallsbias Rapporterings bias Intressebias Summering av risk för bias 10. Hayes, et al. 2016 = Låg risk = Medelhög risk = Hög risk Studi e Tabell A7.1c. Kvalitetsgranskning av systematiska översikter och metaanalyser 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 11. Perlis 2006 Ja Ja Ja Ja Ja Ja Ja Ja Ja Ja oklar Summering 33

Författare, år, tidskrift Tabell A7.2. Artikelmatris Titel Syfte Metod Resultat Kvalitetsbedömning 7. Li H, et al. Curr Med Res Opin 2008 Response and remission rates in Chinese patients with bipolar mania treated for 4 weeks with either quetiapine or lithium: a randomized and double blind study Syftet var att bedöma effekten och toleransen på läkemedlet quetiapine hos kinesiska patienter på sjukhus med akut bipolär mani - Dubbelblind, parallell grupp, randomiserad, litium-kontroll - Utfördes i 4 v - N=135 mellan 18-65 år - Patienter med bipolär sjukdom typ 1, akut mani med/utan psykotiska symtom - Quetiapin startdos: 100-200 mg/dag, 200-600 mg/dag på dag 4 och 800 mg/dag på dag 5 -Litium: 0,6-1,2 mmol/l På dag 28 visade det en högre signifikant effekt för quetiapin än litium (77,9% vs 59,7%, p=0,0132). En signifikant effekt med quetiapin för minskning på den totala poängen YMRS 8 (quetiapin 51,9 % respektive litium 32,5% ; p=0,0147) Biverkningar som quetiapin orsakade var yrsel, diarré, övre luftvägsinfektion, hjärtklappning samt muntorrhet. Litium kunde orsaka illamående, diarré, förstoppningar, yrsel, övre luftvägsinfektion Medelhög 8. Bowden Cl., et al. J Clin Psychiatry 2005 A randomized, double-blind, placebocontrolled efficacy and safety study of quetiapine or lithium as monotherapy for Mania bipolar disorder Syftet är att utvärdera effekten och toleransen av quetiapin monoterapi vs placebo för behandling av mani i samband med bipolär sjukdom -Dubbelblind, parallell grupp, placebo-kontroll studie -Utfördes i 12 v - N= 302st över 18 år - Patienter med Bipolär sjukdom diagnos enligt DSM-IV som har haft mer än 1 mani/mixed episod - primära effektmått var YMRS - data från 2001-2002 Det skedde en minskning på YMRS för quetiapin än placebo. Litium har signifikant effekt jämfört med placebo. Litium liknande effekt som quetiapin. Biverkningar för quetiapin var muntorrhet, sederande samt viktökning medan för litium var det tremor Medelhög 34

- Quetiapin startdos: 100 mg/dag till dag 4 (400 mg), justering på dag 5 till 600 mg/dag och 800 mg/dag på dag 8 och sömnlöshet. - Litium: 0,6-1,4 mmol/l - placebo 9. Weisler RH, et al. J Clinc Psychiatry 2011 Continuation of quetiapine versus switching to placebo or lithium for maintenance treatment of bipolar I disorder (Trial 144: a randomized controlled study Syftet var att undersöka effektiviteten och säkerheten av quetiapin i monoterapi som underhållsbehandling i bipolär sjukdom typ 1 jämfört med byte till placebo eller litium. -Dubbelblind, randomiserad, placebokontroll - utfördes upp till 104 v - N=1,226 - Studien varade mellan 2005 och 2007. - Bipolär sjukdom diagnos enligt DSM-IV, mani, depression eller mix - Quetiapin startdos: 100 mg/dag till dag 4 (400 mg), justering till 600 mg/dag på dag 5, mellan 300-800 mg/dag på dag 6 i 4-24 veckor Quetiapin och litium hade en signifikant effekt jämfört med placebo när det handlade om att förlänga den neutrala stämningsläge mellan mani Vid jämförelse med quetiapin och placebo visade quetiapin en förbättring på YMRS totala poäng (p=0,002) och för litium och placebo (p=0,053) Medelhög - Litium: 0,6-1,2 mmol/l -Placebo 10. Hayes, et al. World Psychiatry 2016 Lithium vs. valproate vs. olanzapine vs. quetiapine as maintenance monotherapy for bipolar disorder: a population based UK cohort study using electronic health records Syftet var att jämföra frekvensen av monoterapi hos individer som föreskrivs med litium, valproat, olanzapin eller quetiapin Populationsbaserad kohortstudie mha. elektroniska hälsovård register N= 14 396 patienter med bipolär sjukdom som hade en av dessa läkemedel som monoterapi Litium visade vara det läkemedel som klarade längst som monoterapi jämfört med quetiapin, valproat eller olanzapin Medelhög 35

11. Perlis 2006 Atypical Antipsychotics in the Treatment of Mania: A Meta- Analysis of Randomized, Placebo- Controlled Trials. Samla information om hur atypiska antipsykotikum har för effekt i monoterapi vid akut mani. -En metaanalyser av randomiserade, placebokontroll på monoterapi och av atypiska antipsykotiskum vid bipolär sjukdom akut mani. 12 placebo-kontroll monoterapi och 6 placebo-kontroll. Aripiprazol, olanzapin, quetiapin, risperidon och ziprasidon har en signifikant effekt vid monoterapi. Medelhög 36

Författare År Referens Land 7. Li H, et al. Curr Med Res Opin 2008 Bilaga A8 Tabell A8.1. De inkluderade studiernas karakteristika och kvalitet Population Studieperiod Intervention Kontroll Studiekvalité Kommentarer n= 135 Ålder: 18-65 Veckor: 4 Quetiapin 100-800 mg/dag Litium serumkoncentrat ion: 0.6-1.2 mmol/l Medelhög Tydlig randomiseringsmetod Inget publicerat studieprotokoll Dubbelblind Jäv 8. Bowden Cl., et al. J Clin Psychiatry 2005 n= 302 Ålder: Veckor: 12 Quetiapin 100-800 mg/dag Litium serum koncentration 0.6-1.4 mmol/l Medelhög Inget publicerat studieprotokoll Dubbelblind Jäv 9. Weisler RH, et al. J Clinc Psychiatry 2011 n= 1226 Ålder: över 18 Veckor: 104 Quetiapin 100-800 mg/dag Litium serumkoncentrat ion 0.6-1.2 mmol/l Medelhög Inget publicerat studieprotokoll Dubbelblind 37

Jäv 10. Hayes, et al. World Psychiatry 2016 n= 14396 Ålder: över 18 Samlad data från 1995 2013 Valproat Olanzapin, Quetiapin Litium Medelhög Kohortstudie Doser är inte angivna Inget publicerat studieprotokoll Jäv 11. Perlis 2006 Diagnos med bipolär sjukdom Aripiprazol, klozapin quetiapin, risperidon, ziprasidon och olanzapin Placebo Hög 12st placebo kontrollerade studier Metaanalys studie Inget publicerat studieprotokoll Jäv 38