Neuroleptika vid bipolär sjukdom hos barn och ungdomar

Transkript

1 Neuroleptika vid bipolär sjukdom hos barn och ungdomar Neil Cleland, Mathias Lundberg Sammanfattning Bipolär sjukdom är ett livslångt och svårt tillstånd med allvarlig påverkan på livskvalitet och funktion, i synnerhet om den debuterar före 18 års ålder. Så är fallet för ungefär hälften av alla patienter med bipolär sjukdom. Till skillnad från hos vuxna, där evidensläget för läkemedelsbehandling idag är säkert, finns fortfarande kunskapsluckor för läkemedelsbehandlingen av unga med bipolär sjukdom. Grunden för läkemedelsbehandlingen är i stora drag lik den som rekommenderas för vuxna. Tyngdpunkten ligger på användning av stämningsstabiliserare ([ST] litium och antiepileptika) och neuroleptika. Under de senaste tio åren har neuroleptika fått en tilltagande användning vid behandling av unga med bipolär sjukdom. Det finns dock viktiga skillnader mellan unga och vuxna när det gäller användningen av neuroleptika vid bipolär sjukdom. Neuroleptika har visats ha god effekt i monoterapi för både unga och vuxna med akut mani, men hos unga saknas evidens för denna behandling vid bipolär depression, något som däremot ses för vuxen population. Detta bakgrundsdokument sammanfattar aktuell vetenskap och erfarenhet inför expertmötet den november Författarna ansvarar för innehållet. Se även behandlingsrekommendation Neuroleptika vid vissa barnpsykiatriska tillstånd hos barn och ungdomar, lv.se/neuroleptikatillbarn. Bakgrund Bipolär sjukdom karaktäriseras av återkommande episoder av patologiskt förhöjt stämningsläge och förhöjd aktivitetsnivå, vilket kallas mani eller i lindrigare fall hypomani, som i de allra flesta fall växlar med episoder av depression. Den bipolära sjukdomen ser ofta mycket olika ut mellan olika individer där patienterna vanligen indelas i tre kategorier: bipolär sjukdom typ 1 (maniska/psykotiska och depressiva episoder), bipolär sjukdom typ 2 (hypomana och depressiva episoder), samt bipolär sjukdom typ UNS (utan närmare specifikation). Den senare typen som inte helt uppfyller kriterierna för hypoman/manisk episod är den mest förekommande hos unga med bipolär sjukdom. Båda polerna kan innehålla psykotiska symtom. Därutöver finns också cyklotymi med hypomanier och milda depressiva episoder. Ofta inträffar de affektiva episoderna utifrån ett neutralt grundstämningsläge. Många patienter återhämtar sig emellertid inte helt och har såväl symtom som kognitiv påverkan även mellan episoderna. Patienter med bipolär sjukdom har oftare samtidiga substansbruksproblem och självmordsrisken är hög, särskilt i depressiv fas. Ärftligheten är hög och % av förstagradssläktingar till patienter med bipolär sjukdom kan få sjukdomen. Insjuknande i bipolär sjukdom har beskrivits för alla åldrar men är vanligast mellan puberteten och tidig medelålder. Cirka 15 % av bipolär sjukdom typ I debuterar före 15 års ålder (1). Enligt en svensk uppskattning är förekomsten av diagnosticerbar bipolär sjukdom 0,3 0,5 % hos unga under 18 år (2). Man har hos unga bipolära sett att med yngre debutålder följer snabbare stämningssvängningar och mer psykotiska inslag, förutom den högre samsjukligheten jämfört med hos vuxna, vilket leder till sämre prognos (1). Hos barn och yngre tonåringar är svängande stämningsläge vanligt vid flera tillstånd, till exempel adhd, ångestsyndrom och begynnande emotionell instabilitet. Man kan här snarast tala om bristande affektreglering, vilket ger svårigheter vid avgränsning gentemot bipolär sjukdom. Hos barn med adhd tycks inte förekomsten av maniforma symtom ge någon ökad risk för bipolärdiagnos under de närmast följande åren (3). Bipolärdiagnoser för prepubertala barn ställs oftare i USA än i Europa och validiteten av diagnos hos barn har ifrågasatts (4). I syfte att bland annat undvika överdiagnostik av bipolaritet hos barn har man i DSM-5 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fifth edition) lagt till diagnosen DMDD (Disruptive Mood Dysphoric Disorder), som främst omfattar barn som har kronisk, icke episodisk dysfori med aggressionsutbrott. Dessa barn visar vid uppföljning upp till vuxen ålder bestående sjuklighet med ångest, depression och normbrytande beteende, men ej bipolaritet (5). Bipolär sjukdom är ett livslångt och svårt tillstånd med allvarlig påverkan på livskvalitet och funktion Hos unga under 18 år är diagnostiken svår och bör omvärderas regelbundet. Framför allt är differentialdiagnostiken svår mot adhd med uppförandestörning och utagerande beteeende före 12 års ålder. Tidiga episodiska tecken som eufori, stark irritabilitet, minskat sömnbehov samt åldersinadekvat sexuellt beteende har föreslagits indikera bipolär sjukdom (6). Behandling Psykosocial behandling Behandlingen vid bipolär sjukdom bör vara brett upplagd och bygga på ett stress- och sårbarhetstänk, inte minst hos unga som har högre grad av samsjuklighet jämfört med vuxna. Då familjen är central för den unga personens utveckling måste den vara delaktig i behandlingen, som innehåller såväl psykosociala som farmakologiska insatser. Med tanke på uppväxtens dynamiska naturalförlopp med många 54 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

2 viktiga utvecklingsfaktorer, bör behandlingen omfatta barnets/ungdomens hela psykosociala utveckling med insatser gentemot skola och övrig social och kognitiv utveckling. Bipolär sjukdom ger ofta en negativ påverkan på kognitiva funktioner och det finns omfattande samsjuklighet med adhd som nämnts ovan. Neurokognitiv testning samt funktionsbedömning har därför en given plats i den utredning som ligger till grund för behandlingsplaneringen. Psykosocial behandling vid bipolär sjukdom innefattar att ge familjer och patienter kunskap om sjukdomens symtom, tidiga tecken och behandling samt att lära ut metoder för att hantera symtom. Dessa metoder kan till exempel vara problemlösning, känsloreglering och kommunikationsträning, och ingår i arbetet för att förhindra återfall i ny sjukdomsepisod. Återfallsprevention innebär också insatser för att säkerställa läkemedelsföljsamhet, som visats vara svag hos patienter med bipolär sjukdom. Det kan också röra sig om kognitiv beteendeterapi (KBT) vid till exempel bipolär depression. I dagsläget finns evidens för familjeinriktade psykopedagogiska interventioner samt färdighetsträning och KBT. Även dialektisk beteendeterapi (DBT) och interpersonell terapi (IPT) har prövats i ungdomsgruppen, men bedöms behöva ytterligare studier (7). Läkemedelsbehandling För att uppnå goda behandlingsresultat för unga med bipolär sjukdom krävs en välorganiserad och modern sjukvård, som innefattar såväl farmakologiska som psykologiska behandlingsmetoder. Läkemedelsbehandlingen innefattar huvudsakligen preparatgrupperna ST (litium och antiepileptika), neuroleptika, antidepressiva, lugnande läkemedel samt sömnläkemedel. Denna översikt inriktar sig på moderna antipsykotiska läkemedel (Second Generation Antipsychotics, SGA), där evidensgrundande data finns vad gäller gruppen unga med bipolär sjukdom. För äldre antipsykotika (First Generation Antipsychotics, FGA) finns otillräckligt stöd för adekvata jämförelser (8). För övriga preparat, såsom ST, är evidensen svagare än för SGA hos unga, men ej hos vuxna där den är likvärdig (9). Utöver en rad randomiserade kontrollerade studier (RCT) finns en del öppna studier samt visst stöd i resultat från vuxna. Detta har sammantaget resulterat i en rad behandlingsriktlinjer och rekommendationer i olika länder, däribland USA och Storbritannien (10,11). I Sverige har Svenska psykiatriska föreningen nyligen tagit fram riktlinjer, liksom Barn- och ungdomspsykiatrin i Stockholm (2,12). Denna redogörelse inriktas i huvudsak på effekter gällande symtom och funktion. Vad gäller läkemedlens biverkningar och uppföljningen av dessa, hänvisas till behandlingsrekommendationen, Neuroleptika vid vissa barnpsykiatriska tillstånd hos barn och ungdomar, lv.se/neuroleptikatillbarn. Generellt kan sägas att de behandlingsdoser som används för skolbarn över cirka tio år och ungdomar är snarlika dem för vuxna, på grund av en aktiv metabolism hos unga. Den interindividuella variationen är dock stor och vid behov kan läkemedelsanalys i serum med fördel göras. Behandlingen av bipolär sjukdom innefattar akutbehandling, stabilisering samt återfallsprevention i underhållsfas under lång tid i syfte att möjliggöra för den unge att återuppta skolgång och social funktion. Såväl läkemedelsbehandling som psykosocial behandling behöver vara fasspecifikt och individuellt upplagd. En god regel är att från start försöka behandla den bipolära komponenten och sedan, i ett stabilare läge, behandla eventuell samsjuklighet (10). Det finns fortfarande kunskapsluckor för läkemedelsbehandling av unga med bipolär sjukdom Följande bör övervägas vid val av läkemedel (13): Typen av bipolärt syndrom Sjukdomsfas Evidensstyrka för effektivitet Eventuell förekomst av psykotiska symtom Biverkningsprofil Eventuellt tidigare behandlingssvar Behandlingssvar hos eventuell nära släkting med bipolär sjukdom Eventuell samsjuklighet För att planera behandlingen är det till stor hjälp att dela upp den bipolära sjukdomen i behandlingsfaser. Den akuta fasen (depressiv episod, manisk/hypomanisk episod eller blandtillstånd) motsvarar perioden 0 12 veckor. Under denna fas krävs vanligen polyfarmaci (inklusive sömnmedel och ångestdämpande medel) för att uppnå symtomremission. Efter den akuta fasen kommer en fas när patienten har hög återfallsrisk under det första året, och en alltför snabb övergång till monoterapi (exempelvis litiumbehandling) har visats öka återfallsrisken (14). Unga som har svarat på litium tycks dock få en god profylaktisk effekt åtminstone i ett halvår vid fortsatt monoterapi (15). Efter det första året med bibehållen remission inträder en underhållsfas (profylaxfas) (> 12 månader), vanligtvis med lägre risk för återinsjuknande, då patienten ofta kan bibehålla sin remission med monoterapi. Neuroleptika för behandling av bipolär sjukdom Mani Det finns idag ett relativt stort antal placebokontrollerade RCT som ger stöd för att neuroleptika har effekt vid behandling av mani/hypomani i monoterapi. I Sverige är aripiprazol godkänt för behandling av maniska episoder vid bipolär sjukdom från 13 år, och ziprasidon är godkänt för behandling av maniska eller blandade episoder från 10 år. I USA är fyra SGA godkända för behandling av akut mani hos unga (quetiapin, risperidon, aripiprazol från 10 år samt olanzapin från 13 år) (16). Dessa fem preparat har alla evidensstöd för manibehandling och bättre effekt än ST enligt relevanta metaanalyser (8,9). I dessa metaanalyser sågs en genomsnittlig effektstorlek på cirka 0,65 för såväl symtom som globalt kliniskt intryck (CGI) i tillgängliga RCT med uppföljning upp till åtta veckor. En nyligen publicerad placebo- INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

3 kontrollerad RCT med litium som monoterapi vid mani hos unga visar en effektstorlek på 0,40 (17). Relativt få studier har gjorts där preparaten jämförts med varandra avseende effekt, men studierna indikerar att skillnaderna är små och inte kan vara vägledande för valet av neuroleptikum (9). Då läkemedlens effekt är relativt likvärdig styrs valet mer av deras biverkningsprofil, både vilken typ av biverkningar och i vilken grad biverkningarna uppstår (lugnande, sederande). Aripiprazol och risperidon har vanligen låg sederingsgrad vilket är bra om patienten är lugn och sover relativt bra. En betydande nackdel med aripiprazol och risperidon är att risken för extrapyramidala symtom (EPS) är relativt hög, i synnerhet vid snabb upptrappning av dosen. För patienter med stora sömnsvårigheter, svår motorisk oro, agitation och irritabilitet kan mer sederande läkemedel, som quetiapin och olanzapin, vara ett bättre val. Lämplig dosering vid behandling av unga med akut mani är fortfarande något osäker på grund av bristande studieunderlag. Behandlingen av unga inleds i normalfallet med en försiktigare upptrappning jämfört med hos vuxna, på grund av ungas större biverkningskänslighet. För aripiprazol och ziprasidon anges rekommenderad dosering i FASS/produktresumé. Tyngdpunkten ligger på användning av stämningsstabiliserare och neuroleptika I samband med godkännanden i USA av indikationen mani vid bipolär sjukdom hos barn och ungdom kom rekommendationer för dosintervall med startdoser, måldoser samt högsta dygnsdoser. För aripiprazol angavs startdosen 2 mg och måldos mg, för quetiapin startdosen 25 mg x 2 och måldos mg dagligen, för risperidon startdosen 0,5 mg och måldos 1 6 mg dagligen, samt för olanzapin startdosen 2,5 5 mg och måldos 10 mg. I Sverige är den godkända startdosen för ziprasidon 20 mg/dygn och måldosen mg för barn som väger under 45 kg och mg för barn över 45 kg. När det gäller intervall för måldos saknas stöd för att en högre dos ger större effekt än en lägre mot maniska symtom (18 20). Enligt klinisk erfarenhet uppnås vanligen bäst effekt/biverkningsbalans i nedre delen av rekommenderat måldosintervall. I ett akut skede med intensiv agitation hos tonåringar kan dock framför allt quetiapin och olanzapin sättas in med betydligt högre startdoser än ovan angivna, på grund av deras lägre benägenhet att orsaka akuta extrapyramidala biverkningar. För flertalet patienter är monoterapi med antingen ST eller SGA otillräckligt för att uppnå respons/remission för mani/hypomani, och kombinationsbehandling blir därför ofta nödvändig (10). Tillägg av SGA vid utebliven effekt av litium i akutfas, eller SGA i kombination med valproat/ placebo har i några studier visat signifikant förbättrad respons för kombinationsbehandling jämfört med monoterapi med ST (21 23). Kombinationsbehandling med två eller flera SGA bör undvikas. Vid förekomst av psykotiska symtom rekommenderas att påbörja behandlingen med en ST och ett SGA (10). Flera SGA finns tillgängliga både i kortverkande injektionsform och som munlösliga smälttabletter, vilket underlättar akutbehandling. Studier på vuxna indikerar att neuroleptikabehandling under den maniska fasen kan minska risken för uppkomst av post-manisk depression. Vid situationer med behandlingsresistent mani, hög suicidrisk, katatona inslag med mera bör ECT (elektrokonvulsiv terapi) övervägas (10). Vid bristande behandlingssvar kan kontroll av serumkoncentration övervägas samt förnyad värdering av diagnos göras. Bipolär depression Vid bipolär depression rekommenderas i första hand psykoterapeutisk behandling för unga, då studieunderlaget för läkemedelsbehandling är bristfälligt. Det finns visst underlag för behandling med litium eller lamotrigin baserat på öppna studier (24,25) samt erfarenhet från vuxna patienter. För vuxna med bipolär sjukdom finns evidens för att neuroleptika kan användas för behandling av bipolär depression, något som dock inte gått att säkerställa för unga under 18 år (26). En placebokontrollerad RCT har visat effekt av ett kombinationspreparat med olanzapin och fluoxetin vid bipolär depression hos unga (27). Det har medfört att man godkänt denna kombination i USA för behandling av unga från 10 år, med en startdos för olanzapin på 2,5 mg/dygn. För bipolär depression med psykotiska symtom saknas studier som vägledning, men i praktiken prövas behandling enligt riktlinjer för vuxna med farmakologisk behandling och i vissa fall ECT (10). Återfallsprevention Med tanke på riskerna förknippade med återfall vid bipolär sjukdom är det motiverat att fortsätta en påbörjad behandling sedan remission uppnåtts. Stämningsstabiliserare (ST), framför allt litium, är det klassiska valet för återfallsprevention hos vuxna med bipolär sjukdom och hos unga som svarat på litium i akutfasen tycks det även fungera som profylax (15). Hos unga finns dock ännu ej placebokontrollerade studier som evidensstöd för ST (för översikt se referens 28). En RCT finns till stöd för aripiprazol som återfallsprofylax hos prepubertala barn och med en dygnsdos på cirka 0,2 mg/kg kroppsvikt och max 15 mg/dygn (29). En del patienter tycks kräva kombination av SGA med ST för profylax (23). En nyligen gjord studie på vuxna visade att patienter i post-manisk remissionsfas hade signifikant lägre risk att återfalla under ett år om tillägget av neuroleptika behölls under 24 veckor (14). Det finns godkända depottabletter av vissa SGA, vilket kan underlätta långtidsbehandling i vissa fall. För all långtidsbehandling gäller att särskild hänsyn ska tas till biverkningsprofilens risker, särskilt för barn och unga. 56 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

4 Avslutning/uttrappning av läkemedelsbehandling Vad gäller hur länge unga patienter ska fortsätta en farmakologisk underhållsbehandling finns inga data från studier till stöd. Man har kliniskt fått lita till erfarenheter från behandling av vuxna patienter. Amerikanska barnpsykiatriska föreningen har i sina riktlinjer fastslagit att man ska bibehålla underhållsbehandlingen i minst månader efter uppnådd remission efter en första episod av mani (10). Vid eventuella återfall (eller hos personer med ökad återfallsrisk, till exempel substansmissbruk eller psykosocial belastning) bör man i enlighet med praxis inom vuxenpsykiatrin överväga betydligt längre, eventuellt livslång, underhållsbehandling (28). Vid ställningstagande till långtidsbehandling bör effekten vägas mot biverkningsprofilen, vilken bör tas på allvar framför allt vid behandling med SGA med metabol påverkan. Det tycks vara möjligt att efter en tid övergå från kombinationsbehandling till monoterapi med bibehållen profylaktisk effekt (14). Efter beslut om utsättning, vilken bör ske under stabila förhållanden, ska SGA trappas ut gradvis under minst fyra veckor. Detta gäller även för alla ST utom litium, där man gärna ser en långsammare uttrappning. Denna rekommendation är tagen från riktlinjer för vuxna eftersom det inte finns data för unga (11). Förutsättningarna för en fortsatt stabilitet utan medicinering gynnas av om patienten och hens familj får psykopedagogiska och psykosociala insatser; se avsnitt Psykosocial behandling ovan % av förstagradssläktingar till patienter med bipolär sjukdom kan få sjukdomen Bedömning av symtomgrad och funktion För uppföljning av behandlingseffekt över tid är det viktigt att beakta återhämtningsgrad, såväl vad gäller den unges symtom som funktion i och utanför skolan. För bedömning av svårighetsgraden av en patients hela symtombild används vanligen Clinical Global Impressions Severity (CGI-S), som trots sin enkelhet har en acceptabel tillförlitlighet (30). Children s Global Assessment Scale (CGAS) är en skala för en sammanfattande klinisk bedömning avseende symtom och funktion (31). Resultatet av CGAS-skattningen redovisas som en heltalssiffra mellan 0 och 100. För bedömning av depressionsgrad används internationellt ett flertal skalor till exempel Montgomery Åsberg Depression Rating Scale (MADRS)(32) och Children s Depression Rating Scale Revised (CDRS-R) (33). MADRS är väletablerad inom svensk klinisk praktik och finns som intervju- och självskattningsversion. För bedömning av grad av mani finns, översatt till svenska, intervjuskalan Young Mania Rating Scale (YMRS)(34). Referenser 1. Baldessarini RJ, et al. Age at onset versus family history and clinical outcomes in 1,665 international bipolar-i disorder patients. World Psychiatry. 2012;11: SPF. Bipolär sjukdom. Kliniska riktlinjer för utredning och behandling. Svenska Psykiatriska Föreningen. Upplaga 11, Gothia Förlag, Hazell PL, Carr V, Lewin TJ. Manic symptoms in young males with ADHD predict functioning but not diagnosis after 6 years. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2003;42: Youngstrom EA, Birmaher B, Findling RL. Pediatric bipolar disorder: validity, phenomenology, and recommendations for diagnosis. Bipolar Disord. 2008; 10: Copeland WE, Shanahan L, Egger H, et al. Adult diagnostic and functional outcomes of DSM-5 disruptive mood dysregulation disorder. Am J Psychiatry Jun;171: Luckenbaugh DA, Findling RL, Leverich GS, et al. Earliest symptoms discriminating juvenile-onset bipolar illness from ADHD. Bipolar Disord. 2009;11: Fristad MA, and MacPherson HA. Evidence-based psychosocial treatments for child and adolescent bipolar spectrum disorders. J Clin Child Adolesc Psychol. 2014;43: Seida JC, Schouten JR, Boylan K, et al. N. Antipsychotics for children and young adults: a comparative effectiveness review. Pediatrics. 2012;129:e Correll CU, Sheridan EM, DelBello MP. Antipsychotic and mood stabilizer efficacy and tolerability in pediatric and adult patients with bipolar I mania: a comparative analysis of acute, randomized, placebocontrolled trials. Bipolar Disord. 2010;12: Kowatch RA, Fristad M, Birmaher B, et al. Treatment guidelines for children and adolescents with bipolar disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2005;44: NICE. Bipolar disorder: assessment and management. NICE guidelines [CG185] Published date: September org.uk/guidance/cg BUP Stockholm, Riktlinjer till stöd för bedömning och behandling Accessed Dec Publicerat/Riktlinjer-till-stod-for-bedomning-och-behandling/ 13. Madaan V, and Chang KD. Pharmacotherapeutic strategies for pediatric bipolar disorder. Expert Opin Pharmacother. 2007;8: Yatham LN, Beaulieu S, Schaffer A, et al. Optimal duration of risperidone or olanzapine adjunctive therapy to mood stabilizer following remission of a manic episode: A CANMAT randomized double-blind trial. Mol Psychiatry Oct 13. doi: /mp [Epub ahead of print] 15. Findling RL, Kafantaris V, Pavuluri M, et al. Post-acute effectiveness of Lithium in pediatric bipolar I disorders. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2013;23: U.S. Food and Drug Administration (FDA). Drugs@FDA, Drug databases. Accessed Oct scripts/cder/drugsatfda/ 17. Findling RL, Robb A, McNamara NK, et al. Lithium in the acute treatment of bipolar I disorder: a double-blind, placebo-controlled study. Pediatrics 2015;136: Findling RL, Nyilas M, Forbes RA, et al. Acute treatment of pediatric bipolar I disorder, manic or mixed episode, with aripiprazole: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychiatry. 2009;70: Haas M, Delbello MP, Pandina G, et al. Risperidone for the treatment of acute mania in children and adolescents with bipolar disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Bipolar Disord. 2009;11: NCT A 3-week, multicenter, randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled study of the efficacy and safety of quetiapine fumarate immediate release tablets in daily doses of 400 mg and 600 mg compared with placebo in the treatment of children and adolescents with bipolar I mania. Clinical study report synopsis Accessed March 15, Delbello MP, Schwiers ML, Rosenberg HL, et al. A double-blind, randomized, placebocontrolled study of quetiapine as adjunctive treatment for adolescent mania. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2002;41: Pavuluri MN, Henry DB, Carbray JA, et al. Open-label prospective trial of risperidone in combination with lithium or divalproex sodium in pediatric mania. J Affect Disord. 2004;82: INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

5 23. Pavuluri MN, Henry DB, Carbray JA, et al. A one-year open-label trial of risperidone augmentation in lithium non-responder youth with preschool-onset bipolar disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2006;16: Patel NC, DelBello MP, Bryan HS, et al. Open-label lithium for the treatment of adolescents with bipolar depression. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2006;45: Biederman J, Joshi G, Mick E, et al. A prospective open-label trial of lamotrigine monotherapy in children and adolescents with bipolar disorder. CNS Neurosci Ther. 2010;16: DelBello MP, Chang K, Welge JA, et al. A double-blind, placebo-controlled pilot study of quetiapine for depressed adolescents with bipolar disorder. Bipolar Disord. 2009;11: Detke HC, DelBello MP, Landry J, et al. Olanzapine/Fluoxetine combination in children and adolescents with bipolar I depression: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2015;54: Diaz-Caneja CM, Moreno C, Llorente C, et al. Practitioner review: Long-term pharmacological treatment of pediatric bipolar disorder. J Child Psychol Psychiatry. 2014;55: Findling, RL, Youngstrom EA, McNamara NK, et al. Double-blind, randomized, placebo-controlled long-term maintenance study of aripiprazole in children with bipolar disorder. J Clin Psychiatry. 2012;73: Busner J, Targum SD. The clinical global impressions scale. Psychiatry 2007;4: Shaffer D, et al. Children s global assessment scale (CGAS). Archives of General Psychiatry. 1983; 40: Montgomery SA, Åsberg M. A new depression scale designed to be sensitive to change. British J Psychiatry. 1979;134: Poznanski EO. Children s depression rating scale-revised. Psychopharm Bull. 1985;21: Young RC, et al. A rating scale for mania: reliability, validity and sensitivity. British J Psychiatry. 1978;133: Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på 58 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016