Medicinsk genetik del 5: Huntingtons sjukdom, sicklecellanemi och cystisk fibros Niklas Dahrén
Huntingtons sjukdom, sicklecellanemi och cystisk fibros är genetiska sjukdomar Genetiska sjukdomar orsakas av mutationer (förändringar) i DNA:t. I vissa fall är mutationerna helt avgörande och i vissa fall krävs ett samspel med miljöfaktorer för att sjukdomen ska bryta ut. Genetiska sjukdomar kan gå i arv om mutationerna finns i könscellerna. Vissa genetiska sjukdomar kan uppstå p.g.a. mutationer som inträffar i fosterstadiet eller i den vuxna kroppen.
Sambandet mellan gener, proteiner och genetiska sjukdomar Gen En gen (alt. båda generna i samma genpar) är muterad Olika gener är muterade Protein Ett protein som ej fungerar korrekt/optimalt Olika proteiner som ej fungerar korrekt/optimalt Funktion Monogen genetisk sjukdom Polygen genetisk sjukdom
En gen kan drabbas av olika typer av mutationer Punktmutation (substitution): En mutation som innebär att en nukleotid i DNA:t har bytts ut mot en annan nukleotid. Exempel: Sicklecellsanemi och vissa former av cancer. Deletion: En mutation i genen som innebär att en eller flera nukleotider har försvunnit. Exempel: Cystisk fibros. Insertion: En mutation i genen som innebär att ett eller flera nukleotider har tillkommit. Exempel: Huntingtons sjukdom.
Vilken typ av genetiska sjukdomar är Huntingtons sjukdom, sicklecellanemi och cystisk fibros? Huntingtons sjukdom: Monogen autosomal dominant genetisk sjukdom. Sicklecellanemi: Monogen autosomal recessiv genetisk sjukdom. Cystisk fibros: Monogen autosomal recessiv genetisk sjukdom.
Vad menas med en monogen autosomal dominant resp. recessiv genetisk sjukdom? Monogen sjukdom: En sjukdom som beror på en mutation i enbart en gen (båda genvarianterna/allelerna av samma gen kan dock vara muterade). Ex: Huntingtons sjukdom, Sickelcellsanemi och Cystisk fibros. Polygena sjukdomar beror däremot på mutationer i flera olika gener. Ex: hjärt- och kärlsjukdomar och diabetes. Monogen dominant sjukdom: Innebär att sjukdomen orsakas av en enda gen (monogen) och att enbart en av genvarianterna/allelerna av genen måste vara muterad för att sjukdomen ska bryta ut (dominant). Det räcker alltså att ärva det sjuka anlaget från enbart den ena föräldern för att få sjukdomen. Monogen recessiv sjukdom: Innebär att sjukdomen orsakas av en enda gen (monogen) men båda genvarianterna/allelerna av genen måste vara muterade för att sjukdomen ska bryta ut (recessiv). Man måste alltså ärva det sjuka anlaget från båda föräldrarna för att få sjukdomen. Autosomal sjukdom: Sjukdomen orsaks av en eller flera gener som sitter på någon av autosomerna (ej på könskromosomerna). Könsbundna sjukdomar orsakas däremot av mutationer i en eller flera gener som sitter på könskromosomerna (nästan alltid på X-kromosomen).
Huntingtons sjukdom
Huntingtons sjukdom Vad innebär sjukdomen?: Huntingtons sjukdom har fått sitt namn efter den amerikanske läkaren George Huntington, som beskrev sjukdomen på 1800-talet. Huntingtons sjukdom är en sjukdom som ger skador på de nervceller i hjärnan som har betydelse för muskelrörelser. Även andra delar av hjärnan som har betydelse för intellektuell funktion och personlighet blir påverkade. Insjuknandet sker vanligen vid 35-40 års ålder men kan börja redan före 20 års ålder. Kallas ibland för danssjuka : Sjukdomen kallas ibland för danssjuka och det beror på att en del besvär består av ofrivilliga rörelser. Förekomst: Huntingtons sjukdom finns hos mellan 6 och 12 personer per 100 000. Uppskattningsvis finns det cirka 1 000 personer med sjukdomen i Sverige. Den är lika vanlig bland kvinnor som bland män. Symtom: Ofrivilliga rörelser, långsamma rörelser, muskelstelhet, svårighet att påbörja rörelser etc. Behandling: Det finns idag ingen botande behandling utan man försöker lindra de symtom som uppstår. Mycket forskning pågår för att få fram läkemedel som kan senarelägga sjukdomsdebuten och bromsa sjukdomsutvecklingen.
Orsaken till Huntingtons sjukdom Orsaken till sjukdomen är att HTT-genen är muterad: Huntingtons sjukdom orsakas av en mutation i genen HTT på den korta armen av kromosom 4 (4p16.3). HTT kodar för proteinet Huntingtin (HTT). Funktionen av detta protein är dock ännu inte helt känd. För många CAG-repetitioner i HTT-genen p.g.a. en insertion : I HTT-genen finns en specifik DNA-sekvens (CAG) som normalt upprepar sig ca 6-34 gånger. CAG-sekvensen kodar för aminosyran glutamin. Vid huntingtons sjukdom har genen fått för många CAG-sekvenser (fler än 34). Denna typ av mutation kallas för insertion. Mängden CAG påverkar när insjuknandet sker: Är antalet CAG-repetitioner i genen 35 eller fler så får man ofta sjukdomen, men relativt sent i livet. Är antalet repetitioner 40 eller fler leder detta alltid till sjukdom. Ett mycket stort antal upprepade CAG-sekvenser (60 eller fler) innebär oftast att man insjuknar före 20 års ålder. Ju längre CAGkedjan är desto tidigare bryter sjukdomen ut. CAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAG 20 repetitioner av CAG är normalt och ger en frisk person CAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAG 35 eller fler repetitioner av CAG leder oftast till Huntingtons sjukdom
Ett barn kan bli sjukare än sin sjuka förälder Området med CAG-sekvenserna blir instabilt om antalet CAG-sekvenser är för många, och det ökar i sin tur risken att ytterligare CAG-sekvenser tillkommer vid bildningen av könscellerna (vid replikationen så infogas ännu fler sekvenser). Ju fler CAG-sekvenser som tillkommer, desto svårare blir sjukdomen. P.g.a. detta är det vanligt att barn som ärver mutationen får sjukdomen i en något svårare form än sin förälder. Fadern har i detta exempel 40 upprepningar av CAG, vilket gör att han blir sjuk, men att sjukdomen utvecklas relativt sent i livet. Sonen får 60 upprepningar av CAG vilket gör att sjukdomen utvecklas innan 20-årsåldern och att sonen får allvarligare symtom än hans far.
Varför ger för många CAG-sekvenser Huntingtons sjukdom? För mycket glutamin i huntingtinproteinet orsakar problemen: För många CAGsekvenser i HTT-genen leder till att proteinet huntingtin får för stor mängd av aminosyran glutamin. CAG kodar nämligen för aminosyran glutamin. För mycket glutamin gör att proteinets struktur förändras så att vattenlösligheten försämras. Olika huntingtinproteiner kommer då klumpa ihop sig med varandra. Det bildas således plack av huntingtinproteiner. Ansamling av huntingtinplack stör cellens funktion: Huntingtinplacken stör cellens funktion eller får cellen att helt sluta fungera. Det är framför allt nervceller som finns i viktiga omkopplingsstationer i hjärnan som påverkas, t.ex. hjärnbarken (cerebrala kortex), striatum (en del av storhjärnan) och hjärnans hormoncentral hypotalamus. Striatum är en av de delar i hjärnan som drabbas värst av sjukdomen. Muterad HTTgen (många CAGsekvenser) För mycket glutamin i huntingtinproteinet Proteinets vattenlöslighet försämras Huntingtinproteiner klumpar ihop sig och bildar plack Cellens funktion störs eller så slutar cellen helt att fungera
Nedärvning av Huntingtons sjukdom Huntingtons sjukdom nedärvs autosomalt dominant vilket innebär att sjukdomsgenen dels sitter på en s.k. autosom (ej könskromosom) och dels att det räcker med att en av genvarianterna/allelerna av genen är muterad för att sjukdomen ska bryta ut (dominant). Det räcker alltså att få den muterade sjukdomsgenen från en av föräldrarna. Om en av föräldrarna har sjukdomen och har genotypen Aa, så är sannolikheten 50 % för såväl söner som döttrar att få sjukdomen. De barn som inte har fått den muterade genen får inte sjukdomen och för den inte heller vidare. Eftersom sjukdomen är autosomal så drabbar den båda könen ungefär lika mycket och eftersom den är dominant så förekommer den hos många individer i en viss släkt, plus att den inte kan hoppa över en generation för att sedan dyka upp i nästa. Aa aa Det är vanligt att den förälder som för mutationen vidare till barnet ännu inte har insjuknat i sjukdomen, och inte heller känner till att den är bärare av anlaget, då barnet blir till. Aa I detta exempel ärver sonen den dominanta muterade sjukdomsgenen från sin far. När spermien bildas hos fadern så sker dock ytterligare en mutation vilket innebär att sonens CAG-sekvens blir längre än faderns sekvens. Sonen drabbas därför av sjukdomen tidigare i livet och får värre symtom.
Sicklecellanemi
Sicklecellsanemi Vad innebär sjukdomen? Sjukdomen innebär att de röda blodkropparna (erytrocyterna) ser ut som månskäror (sickle= skära) istället för att ha normal form. Anledningen till den ovanliga formen är att hemoglobinmolekylerna (som finns inuti erytrocyterna) har klibbat ihop med varandra och bildat långa trådar inuti erytrocyterna. Sjukdomen ger försämrad cirkulation och blodproppar: Erytrocyter med denna ovanliga form har svårt att passera genom vissa blodkärl, de klibbar ihop med varandra, fastnar lätt i kärlväggarna och det leder ofta till blodproppar. De skadar även kärlväggarna. Sjukdomen ger en försämrad cirkulation vilket ökar risken för vävnadshypoxi (syrebrist i vävnader) och cellnekros (celldöd). Detta kallas för kärlocklusiv sjukdom. Detta kan vara väldigt allvarligt för viktiga organ som kräver en hög syretillförsel. Blodkropparna har en förkortad livslängd och är också extra känsliga för att förstöras i mjälten. Detta leder till blodbrist (hemolytisk anemi).
Förekomst Sjukdomen är vanligast i Afrika: Knappt 2 procent av jordens befolkning bär på ett anlag för sjukdomen. I Afrika är siffran ca 10 procent medan den i Europa är ca 0,1 procent. Det föds minst 225 000 barn årligen med sicklecellsanemi varav drygt 200 000 föds i Afrika, drygt 20 000 i Asien och endast cirka 200 i Europa. I Sverige finns uppskattningsvis knappt 100 invånare med sjukdomen. Den muterade genen ger ett visst malariaskydd: Sjukdomen är vanligare i malariaområden som t.ex. Afrika eftersom den muterade genen ger ett visst malariaskydd. Det är aldrig positivt att ha sjukdomen eftersom det är en väldigt allvarlig sjukdom. Evolutionen borde därför ha gjort sig av med denna muterade genvariant eftersom den minskar överlevnadschansen. Men om man är heterozygot (anlagsbärare av sjukdomen) så har man ett visst skydd mot malaria samtidigt som man inte utvecklar sicklecellanemi. Den muterade genen har därför levt kvar i t.ex. Afrika där malaria är relativt vanligt. Bilden visar vart sjukdomen är vanligast. Bildkälla: By Muntuwandi at English Wikipedia, CC BY-SA 3.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=2932857
Diagnosticering och behandling av sicklecellanemi Diagnosticering av sjukdomen: Vid misstanke om sicklecellanemi kan man i ett blodprov analysera förekomst av olika hemoglobinmolekyler. Hemoglobinfraktionering är en metod som kan användas direkt efter födseln hos fullgångna barn. Diagnosen bekräftas sedan med DNA-analys. Behandling av sjukdomen: Behandlingen syftar till att förebygga komplikationer och att lindra symtom. Sicklecellanemi kan botas med hematopoetisk stamcellstransplantation om en lämplig donator finns. I takt med att behandlingsresultaten förbättrats erbjuds fler barn transplantation efter bedömning av den individuella risken för allvarliga komplikationer.
Nedärvning av sicklecellanemi Sicklecellanemi nedärvs autosomalt recessivt vilket innebär att sjukdomsgenen dels sitter på en s.k. autosom (ej könskromosom) och dels att båda genvarianterna/allelerna av genen måste vara muterade för att sjukdomen ska bryta ut (recessiv). Om en av föräldrarna har sjukdomen medan den andra föräldern enbart bär på anlaget så är sannolikheten 25 % för såväl söner som döttrar att få sjukdomen. Eftersom sjukdomen är recessiv så förekommer den inte hos så många individer i en viss släkt, plus att den ofta hoppar över en generation för att sedan dyka upp i nästa. Eftersom sjukdomen är autosomal så drabbar den båda könen ungefär lika mycket. Ss Ss Vid recessiva sjukdomar är det vanligt att två friska föräldrar får ett sjukt barn. ss Sonen ärver den recessiva muterade sjukdomsgenen från båda sina friska föräldrar och blir därför sjuk.
Sjukdomen beror på en punktmutation Punktmutation: Sjukdomen beror på en punktmutation i genen för hemoglobin. Genen som kodar för hemoglobin finns på kromosom nummer 11. Genen sitter på den korta armen och på position 15.5. En aminosyra är utbytt: Punktmutationen har ändrat nukleotidsekvensen på ett ställe i genen vilket får följden att aminosyra nr. 6 i hemoglobinet är utbytt från glutaminsyra till valin. Vanligt hemoglobin: Glutaminsyra Hemoglobin vid sicklecellanemi: Valin OBS: Bilden är en kraftig förenkling. Bilden visar helt korrekt att aminosyra 6 är utbytt i hemoglobinet, men den visar inte en korrekt bild över hemoglobinets övriga struktur eller vilka övriga aminosyror som ingår. Kolla upp (har sett olika bud): Sjukdomen beror på en punktmutation i genen
Punktmutationen gör att hemoglobinet bildar trådliknande plack Punktmutationen innebär att hemoglobinets tredimensionella struktur påverkas. Hemoglobinet blir då mycket mindre lösligt i vatten vilket får följden att olika hemoglobinmolekyler klibbar ihop med varandra istället för att lösa sig i det omgivande vattnet (cellvätskan). Hemoglobinmolekylerna bildar då långa trådliknande plack inuti erytrocyterna. Erytrocyterna blir då mycket mindre formbara och får istället formen av en månskära. Detta ökar sedan risken för att olika erytrocyter ska klibba ihop med varandra och fastna i blodkärlsväggarna etc. Muterad hemoglobingen Hemoglobinproteinets vattenlöslighet försämras Hemoglobinproteiner klumpar ihop sig och bildar trådliknande plack Erytrocyternas form förändras Erytrocyter klibbar ihop med varandra och fastnar i kärlväggar
Cystisk fibros
Cystisk fibros Vad innebär sjukdomen?: Sjukdomen kännetecknas framför allt av onormalt hög slembildning i andningsvägarna. Detta leder till infektioner i luftvägarna, till andningssvårigheter och kraftig hosta. Kan även leda till försämrad matsmältning då kanalerna mellan bukspottkörteln och tunntarmen täpps igen så att matsmältningsenzymer inte kan ta sig till tunntarmen. Epitelcellerna producerar ett för tjockt slem: Det är epitelcellerna som bekläder kroppens ytor (inkl. luftvägarna och matsmältningssystemet) som producerar ett alldeles för tjockt och trögflytande slem som orsakar de olika besvären. Slemmet är väldigt tjockt och segt p.g.a. låg vattenhalt. Förekomst: Cystisk fibros är en ovanlig sjukdom. I Sverige finns det enbart ca 700 personer med cystisk fibros. Det föds runt 2025 barn med sjukdomen varje år. En person av cirka 35 beräknas vara anlagsbärare i Sverige.
Diagnosticering och behandling av cystisk fibros Diagnosticering av sjukdomen: Personer med cystisk fibros har ett saltare svett och därför är ett svettprov ett sätt att ställa diagnos för sjukdomen. Cystisk fibros kan även diagnostiseras genom DNA-analys för att påvisa mutationer i CFTR-genen. Behandling: Inget botemedel finns. De flesta med cystisk fibros behöver andas in luftrörsvidgande och slemlösande läkemedel varje dag. De behöver också göra särskilda andningsövningar för att få loss slemmet och kunna få upp det. En fysioterapeut kan hjälpa med olika typer av tekniker. Många behöver ta antibiotika vid olika infektioner som lätt uppstår.
Cystisk fibros orsakas av en mutation i CFTR-genen Cystisk fibros beror på en mutation i genen CFTR (kallas ibland enbart för CF-genen). CFTR-genen kodar för ett protein med samma namn. Över 1000 olika mutationer är kända men en specifik deletion är den vanligaste. CFTR-proteinet (cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) är ett protein som fungerar som en kloridkanal i cellmembranet på kroppens olika epitelceller. Proteinet pumpar ut kloridjoner. När CFTR-proteinet inte fungerar som det ska störs kloridjonstransporten genom epitelcellerna. Det påverkar i sin tur vattenhalten i slem och andra vätskor som kommer från cellerna i flera olika organ. Det leder till att slemmet och vätskorna blir segare än de ska vara och att svetten blir extra salt. CFTR-genen sitter på kromosom 7, på den långa armen och på position q31.2.
Cystisk fibros innebär att kloridkanalerna (CFTR) inte fungerar som de ska I epitelcellernas cellmembran sitter kloridkanaler som utgörs av ett protein som heter CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Kloridkanalen använder ATP-hydrolys för att pumpa ut kloridjoner. När detta sker följer även vatten med till utsidan av cellen genom osmos. Bild 2: Kloridkanalen fungerar ej som den ska p.g.a. CFTR-proteinets struktur har blivit förändrat och det innebär att både kloridjoner och vatten stannar kvar på insidan. Slemmet som bildas från cellerna blir då mycket segare p.g.a. lägre vattenhalt utanför cellerna. CFTR-proteinet fungerar som det ska vilket ger lagom vattenhalt utanför cellerna. CFTR-proteinet fungerar ej som det ska, vilket ger lägre vattenhalt utanför cellerna. Bildkälla: By Lbudd14 (Own work) [CC BY-SA 3.0 (http://creativecommons.org/licenses/bysa/3.0)], via Wikimedia Commons
Vid cystisk fibros har ofta CF-genen blivit kortare p.g.a. en deletion Vanlig CF-gen: Muterad CF-gen: Den vanligaste mutationen vid cystisk fibros är att en deletion har skett i CF-genen. En triplett kvävebaser som kodar för aminosyran fenylalanin har försvunnit och det gör att CFTR-proteinet som bildas från genen inte fungerar som det ska. Proteinets struktur förändras och det kan inte längre pumpa ut kloridjoner från epitelcellerna.
Nedärvning av cystisk fibros Cystisk fibros nedärvs autosomalt recessivt vilket innebär att sjukdomsgenen dels sitter på en s.k. autosom (ej könskromosom) och dels att båda genvarianterna/allelerna av genen måste vara muterade för att sjukdomen ska bryta ut (recessiv). Om en av föräldrarna har sjukdomen medan den andra föräldern enbart bär på anlaget så är sannolikheten 25 % för såväl söner som döttrar att få sjukdomen. Eftersom sjukdomen är recessiv så förekommer den inte hos så många individer i en viss släkt, plus att den ofta hoppar över en generation för att sedan dyka upp i nästa. Eftersom sjukdomen är autosomal så drabbar den båda könen ungefär lika mycket. Cc Cc Vid recessiva sjukdomar är det vanligt att två friska föräldrar får ett sjukt barn. cc Sonen ärver den recessiva muterade sjukdomsgenen från båda sina friska föräldrar och blir därför sjuk.
Mer läsning Huntingtons sjukdom: https://www.socialstyrelsen.se/ovanligadiagnoser/huntingtonssjukdom Sicklecellanemi: http://www.socialstyrelsen.se/ovanligadiagnoser/sicklecellsanemi Cystisk fibros:
Se gärna fler filmer av Niklas Dahrén: http://www.youtube.com/kemilektioner http://www.youtube.com/medicinlektioner