Demenssjukdomar-Alzheimer En del nytt inom forskningen Lars-Olof Wahlund Professor NVS-institutionen Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge
Vad är demens (kognitiv svikt)? Sjukdomsprocesser som drabbar hjärnan Progredierande förlopp Påverkar högre kortikala funktioner Intellektet, personligheten Symptom beror på vilka delar av hjärnan som drabbas
Nuvarande diagnoskriterier DSM-IV och ICD-10 Betonar nedsättning av intellektuella funktioner från högre nivå samt tillräckligt uttalad
DSM-5 (uppdatering av DSM-IV) I de nya föreslagna diagnoskriterierna tas ordet demens bort i stället Neurokognitiv sjukdom (störning) (Neurocognitive disorder) Tre större grupper Lindrig neurokognitiv störning Uttalad neurokognitiv störning Konfusion
Relationen mellan ålder och förekomst av demens % 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 70 75 80 85 90 95 Ålder
Ökar antalet demenssjuka? Data från stora epidemiologiska studier tyder på att incidensen minskar! Cambridge, Odense H-70 studien i Göteborg och Kungsholmsstudien i Stockholm bl a Orsaken ej helt klar men bättre utbildning och kontroll av cerebrovaskulära riskfaktorer kan vara tänkbara orsaker.
1989-1994 2008-2011 Minskad prevalens av demenssjuka i den grupp som undersöktes 20 år efter den första Lancet 2013
Indelning av demenssjukdomar Primärdegenerativa 60% Alzheimers sjukdom Fronto-temporal demens Lewy-Body demens Parkinson demens Vaskulär demens 30% Sekundära demenser 10-20% Depression Hjärntumör Blödning Metabola rubbning
Primärdegenerativa demenssjdomar Alzheimer s Frontotemporal demens Pannlobsdemens Lewy-Body/Parkinsondemens
Primärdegenerativa sjukdomar; proteininlagringsjukdomar Alzheimer Frontallobsdegeneration Lewy-Body/ Parkinsondemens Creutzfeldt-Jacobs sjukdom Ab (beta-amyloid) Ubikvitin, tau TDP43, FUS a-synuklein prionprotein
Alzheimers sjukdom Alois Alzheimer Tysk psykiatriker och patolog som 1906 för första gången beskrev Alzheimers sjukdom En fallbeskrivning av en 57 år gammal kvinna, Auguste Deter. Han beskrev plack och tangles och relaterade dessa till symtomen. Namnet kom första gången 1910 i Emil Kraepelins psykiatrilärobok
Alzheimers Sjukdom (AD) Den vanligaste av flera demenssjukdomar (60%) Ökar med åldern (>40% av alla 80+ har AD) Det första som drabbas är episodiskt närminne Senare kommer: Försämring av språk, praktisk förmåga, orientering, abstrakt tänkande, visuo-spatial och exekutiv förmåga samt ytterliggare försämring av minnet
Forts Sjukdomen pågår i snitt 8-10 år Patienterna blir helt beroende av andras hjälp och omvårdnad under senare delen av sjukdomen Karaktäristiska hjärnförändringar
Histopatologiska (mikroskopiska) förändringar Extracellulära plack Anrikning av Ab Amyloid i kärl amyloidangiopati Intracellulära tangles Hyperfosforylerat tau-protein Neuronförlust, synapsförlust Acetylcholinbrist
Hjärnförändringar Sjukdomen börjar alltid i entorhinalcortex vid hippocampus i mediala temporalloberna Sprids sedan på ett anmärkningsvärt konstant sätt till resten av temporalloberna, parietalcortex och frontalcortex Motor-och sensorområden alltid sparade
MRT bild av en Alzheimerhjärna. Kraftig atrofi av de mediala temporalloberna Normal hjärna
Amyloidhypotesen Ett 42 aminosyror långt protein betaamyloid, Ab bildar sfäriska, giftiga protofibriller. Ab fälls ut i plack mellan nervceller i hjärnan. Orsaken i de flesta fall okänd utom vid vissa ärftliga former (mutationer)
Andra hypoteser Alzheimer är troligen mer multifaktoriell än vad man tidigare ansett Inflammation Oxidativ stress Kärlskador Infektion
The expanded age-dependent hypothesis of Alzheimer's disease. Det finns många vägar fram till nervskadan, inte bara Amyloid Herrup K J. Neurosci. 2010
Riskfaktorer 1 Ålder Ärftlighet Mutationer (<1% av alla fall) kromosom 1, 14, 21 Det finns nu också en gen som tycks skydda Sjuk förstagradssläkting ökar risken med 2-3 ggr Bärare av anlag för ApoE genotyp e4 ökar risken att insjukna (riskgen, sårbarhetsgen)
Riskfaktorer 2 Kön, kvinnor > män Skalltrauma Högt blodtryck och höga blodfetter (tidigare i livet) Diabetes Livsstil
Gen som skyddar Nyligen beskriven mutation i APP genen som skyddar mot AD (och kognitiv nedsättning i allmänhet) I position 673 en mutation som hindrar amyloid nedbrytning av APP molekylen och därmed bildning av Ab Jonsson et al Nature 2012
Livsstil och Alzheimer Kost fleromättade fettsyror, antioxidativa ämnen, (Skyddande) Fysisk motion (Skyddande) Mental aktivitet (Skyddande) Utbildning (Skyddande) Socialt umgänge (Skyddande) Rökning (Ökar risken) Alkohol (Ökar risken)
OR for dementia Interaktion mellan ApoE4 och alkoholkonsumtion risken för demens 4,0 3,5 3,59 3,0 2,5 2,34 2,0 0,58 1,5 1,0 0,5 1 0,0 0,47 0,81 never infrequent frequent Alcohol drinking frequency APOE E4+ APOE E4- Anttila et al., BMJ 2006 Ur CAIDE studien från Finland
Alkohol som riskfaktor för tidigt debuterande demenssjukdom <65 åå I en studie på män, studerades tidigt debuterande demens <65 år och olika riskfaktorer tidigt i livet. Inskrivningsdata samt diagnosregistret användes Samtliga 448.000 män födda 1950-1960 med inskrivningsdata tillgängligt samkördes med diagnosregistret Medeluppföljningstid 37 år, under den tiden fick 487 demensdiagnos, medianålder 54 år. Nio riskfaktorer identifierades JAMA 2013
De största riskfaktorerna för tidigt debuterad demenssjukdom var Alkoholintox HR=4,8 (CI 3,8-6,1) Stroke HR= 2,9 (CI 2,0-4,3) Neuroleptika HR=2,7 (CI 2,1-3,6) Alla nio riskfaktorer HR=20,3 (CI 13,6-30,4)
From: Risk Factors in Late Adolescence for Young-Onset Dementia in Men: A Nationwide Cohort Study Highest Lowest
DIAGNOSTIK, GAMMAL OCH NY
Diagnostiska markörer vid Alzheimer, en modell Amyloid inlagring Sockeromsättng Atrofi Funktion Mild cognitive impairment
Avbildning av beta-amyloid och glukosomsättnig vid Alzheimer Glucose metabolism Control Amyloid binding Frisk Alzheimer patient Alzheimer Adopted from A. Nordberg
Atrofi av mediala temporalloberna vid AD Alzheimerhjärna Normal hjärna
Förändringar i CSF Ökad mängd tau och fosforylerat tau samt minskad mängd betaamyloid: typiskt mönster vid Alzheimer Ab sänks, tau och p-tau höjs
Nya föreslagna kriterier för Alzheimers sjukdom (Dubois) Episodisk närminnesstörning samt Tecken på medial temporallobsatrofi Ålderskorrigerad minskning av hippocampus med omgivande strukturer identifierad med MRT eller Patologiska demensproteiner i likvorvätska eller Patologiskt PET mönster FDG (reducerad omsättning av socker temporo/parietalt) Beta-amyloid (PIB) annan ligand visar ökad aktivitet
Behandling vid Alzheimer Ännu inget genombrott, stora förhoppningar knöts till behandling med läkemedel som tog bort betaamyloiden Bakgrunden var data från mutationsfamiljerna Ett stort antal behandlingsstudier har genomförts utan att man helt kunnat verifiera amyloidhypotesen. Hypotesen troligen en alltför enkel, fler betydelsefulla faktorer finns!
Farmakologiska kliniska prövningar relaterade till betaamyloid Company [Compound] J&J/ Pfizer [bapineuzumap] anti-aβ Eli Lilly [solanezumap] anti-aβ ACImmune [ACI-24] anti-aβ Genentech [RG7412] anti-aβ GSK (Biopharm) [GSK-933776] anti-aβ GSK / Affiris [AD-01, AD-02] act. vacc. Novartis (CytosBiotech.) [CAD-106] act. vacc. J&J / Pfizer [AAC-001] act. vacc. Merck/Acumen [V-950, ADDL] act. vacc. Pfizer [PF-04360365 / RN-1219] Pfizer [PF-04494700/TTP-488 RAGE] BMS [BMS-708163] Roche [gantenerumab/r1450] Eli Lilly [semagacestat] γ-secretase inh. Baxter [gammagard] iv IgG Pfizer/Medivation [latrepirdine] mixed mitoch.func. 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 Phase I Phase II Phase I Phase II Phase II Phase I Phase I Phase III Phase I/IIa Phase I/IIa Phase II Phase III Phase III Phase III Phase III Phase I/IIa potential launch From Frisoni 2010
De senaste årens läkemedelsforskning De senaste 10 åren har >170 studier genomförts utan att man kunnat visa effekt vid Alzheimer
Kost och Alzheimer Mycket talar för (främst epidemiologiska studier) att kosten har betydelse för utveckling av demens och Alzheimer Till exempel I en studie från i 2010 (New York) Undersöktes 2148 personer avseende kostvanor och senare demensutveckling
Personerna följdes under 4 år och kostvanorna registrerades i form av dietprofiler De som hade en diet mest bestående av Högt intag av salladsdressing, nötter, fisk, tomater, kyckling, kålgrönsaker och frukt samt lågt intag av fettrik kost, rött kött, inälvsmat och smör hade en halverad risk att insjukna i AD (OR 0,62)
Mer fokus på medical food Omega-3-fettsyror tycks ha en positiv effekt på minnesfunktioner Omega-3-fettsyror finns bl. a. i fet fisk och nötter Har god effekt vis hjärt-kärlsjukdom Är antiinflammatoriskt och antioxidativt
Souvenaid Blandning av omega-3-fettsyror, B, C och E- vitaminer och (uridin-mono-phosphat) UMP 125 ml gavs dagligen till AD patienter i upp till 6 månader (3 studier) De med minst utvecklad sjukdom (MMT >24) fick bättre minne Testas nu i stor EU-finansierad studie (LipiDiDiet) 300 patienter med prodromal Alzheimer, klar 2015
Sammanfattning om behandlingsforskning Varför lyckas vi inte? Det fanns stora förhoppningar om immunologiska metoder som inte har infriats, troligen beroende på en förenklad syn på hur Alzheimer uppstår Kanske behandling för sent i sjukdomsförloppet? Amyloidhypotesen alldeles för enkel Det är komplext..!! Kanske olika sjukdomar vid sen resp. tidig debut, i alla fall betydligt mer komplicerat vid sen debut
Positiva signaler Kunskapen om demenssjukdomar har ökat enormt Möjligheter till tidig diagnostik ökar Antalet demenssjuka tycks minska! De finns påverkbara riskfaktorer Hypertoni, alkohol, diabetes, utbildning Medical food (Souvenaid) Prevention kan ha betydelse
Tack för att ni lyssnade! Nikolaj äter pannkaka på Hågelby